毒理學(xué)重點筆記考點

1、毒理學(xué)重點筆記考點毒理學(xué)第一章 緒論 第一節(jié)、毒理學(xué)概念 傳統(tǒng)定義-是研究外源化學(xué)物對生物體損害作用的學(xué)科。外源化學(xué)物（外源生物活性物質(zhì) ）一一指在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進(jìn)入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué) 作用的化學(xué)物質(zhì).現(xiàn)代節(jié)理學(xué)閏義:是研究所有外源因素（化學(xué)、物理、生物因素）對生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機制、安全性評價與危險性分析的 科學(xué)。毒理學(xué)主要的研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)、機制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)1、描述毒理學(xué)：直接關(guān)注的是毒性鑒定（毒性試驗），為安全性評價和危險度管理提供信息。同時可為化學(xué)物的毒作用機制提供線索。2、機制毒理學(xué)：研究重點是外源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞

2、、生化、分子機制。研究資料的用途：1）、證實與人類直接相關(guān)的實驗動物中所觀察到的損害作用；（有機磷）；2）、驗證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實驗動物中的有害效應(yīng)；（糖精）；3）、設(shè)計和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾??；（反應(yīng)停）；4）、進(jìn)一步加深對基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解。3、管理毒理學(xué)：主要的職責(zé)和任務(wù)是根據(jù)描述和機制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并 付諸實施，以確保化學(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場時足夠安全，達(dá)到保護(hù)人體健康的目的。還需根據(jù)危險度評定的原理和方法，結(jié)合描述毒理學(xué)和機制毒理學(xué)研究提供的科學(xué)信息，制定相關(guān)的衛(wèi)生

3、標(biāo)準(zhǔn).4、毒理學(xué)其它特殊領(lǐng)域包括：法醫(yī)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)第二節(jié)、毒理學(xué)簡史1、古代與中世紀(jì)毒理學(xué)售物（poison） 是指較低劑量進(jìn)入機體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)。2、啟蒙時代毒理學(xué)：Paracelsus的格言：所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了一種 物質(zhì)是毒物還是藥物。3、現(xiàn)代毒理學(xué)第三節(jié)毒理學(xué)展望毒理學(xué)是借助多個學(xué)科成長并繁榮起來的科學(xué)。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)信息的快速擴增和現(xiàn)代分析技術(shù)與方法的超常發(fā)展，毒理學(xué)的研究領(lǐng)域、評價過程和相關(guān)管理信息系統(tǒng)正發(fā)生著革命性的變化?？梢灶A(yù)料，毒理學(xué)科學(xué)的未來發(fā)展趨勢將是：從高度綜合到高度分化；從體內(nèi)試驗到體外試驗；從構(gòu)效關(guān)系到

4、定量構(gòu)效關(guān)系；從定 性毒理學(xué)到定量毒理學(xué)；從微觀、宏觀到人體；從觀察現(xiàn)象、探明機制到科學(xué)規(guī)范管理。第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)、毒性和毒效應(yīng)一、外源化學(xué)物和毒性外源化學(xué)物外源生物活性物質(zhì) ）:指在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進(jìn)入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的化學(xué)內(nèi)源化學(xué)物是指機體內(nèi)原已存在的和代謝過程中形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。四是指較低劑量進(jìn)入機體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)。no是指化學(xué)物引起有害作用的固有的能力。化學(xué)物對機體健康引起的有害作用。I中毒:是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。1、外源性化學(xué)物的分類（按用途及分布范圍分類）：工業(yè)毒物（工業(yè)原料

5、、中間體、輔助劑、雜質(zhì)等） 、環(huán)境污染物（工業(yè) 三廢”）、食品中有毒物質(zhì)（天然毒素、食品變質(zhì)產(chǎn)生的毒素、食品中不合格的添加劑等）、農(nóng)用化學(xué)物（農(nóng)藥、化肥、生長激素等）、嗜好品（香煙、化妝品、日用品中的有害成分） 、生物性毒物（微生物、植物、動物產(chǎn)生的毒物） 、醫(yī)用藥物（包括 獸醫(yī)用藥）、軍事毒物、放射性核物（內(nèi)源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸）二、損害作用和非損害作用損害作用是指影響機體行為的生物化學(xué)改變,功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。非損害作用：I機體發(fā)生的生物學(xué)改變應(yīng)在機體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，對其它外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。第二節(jié)外源性化學(xué)

6、物作用于人體的毒效應(yīng)譜一、毒效應(yīng)譜：機體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量 ，可引起多種變化，稱為，可以表現(xiàn)為：機體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；意義不明的生理和生化改變；亞臨床改變；臨床中毒；甚至死亡。二、毒作用分類：（一）速發(fā)性或遲發(fā)性作用速發(fā)性毒作用：I外源性化學(xué)物在一次暴露后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒作用。遲發(fā)性毒作用：I在一次或多次暴露某種外源性化學(xué)物后,經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒作用。（二）局部或全身作用局部毒作用：|指外源化學(xué)物在機體暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用：I指外源化學(xué)物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。（三）可逆或不可逆作用逆作用指停止暴露后可

7、逐漸消失的毒作用。不可逆作用：I指在停止暴露后其毒性繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。（四）世敏反應(yīng)是機體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。敏原引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物。（五） 府異質(zhì)反應(yīng):I通常是指機體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)性（過強或過弱）,主要由于基因多態(tài)性，而與免疫性超敏反應(yīng)無關(guān)。三、選擇性毒性、靶器官和高危險人群選擇性毒性：I指一種化學(xué)毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用,而對其他種類生物無害；或只對機體的某一組織器官有毒性，而對其它組 織器官不具有毒性。外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。高險危人群：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群。構(gòu)成易感性的生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡、性別

8、、遺傳因素、營養(yǎng)及膳食情況、疾病狀況等。四、生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或生物學(xué)后果的檢測指標(biāo)。 1、院露生物學(xué)標(biāo)志口是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。（可用于評價暴露水平） 2、性應(yīng)生物學(xué)標(biāo)忐廠|指機體中可測出的生化、生理、行為或其它改變的指標(biāo)（包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和/或功能改變、疾?。┨崾九c不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。（可用來評價外源化學(xué)物對人體健康影響） 3、慨感性生物學(xué)標(biāo)室是關(guān)于個體對外源化學(xué)

9、物的生物易感性的指標(biāo),即反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。（可用于篩選易感人群）第三節(jié)劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、劑量和暴露特征（一）劑量：是決定外源性化學(xué)物對記憶損害作用的重要因素。1裕予劑量|（潛在劑量）:機體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。2 .應(yīng)用劑量指直接與機體的吸收屏障接觸可供吸收的量。3M劑量|（吸收劑量）:指已被吸收進(jìn)入體內(nèi)的量。4 .送達(dá)劑量指內(nèi)劑量中可到達(dá)所關(guān)注的器官組織的部分。5支性物有效劑亶飛靶劑量）:是指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分。（二）暴露劑量：以單位體重暴露外源化學(xué)的量。1、暴露劑量：以單位體重暴露外源化學(xué)物的量（mg/k

10、g）或環(huán)境中的濃度（mg/m3,mg/L）。2、暴露途徑：經(jīng)口、吸入、經(jīng)皮、注射。3、暴露特征：途徑、期限、頻率。二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（一）效應(yīng)和反應(yīng)國（量反應(yīng)）：表示暴露一定劑量的外源化學(xué)物后所引起的一個生物個體、器官或組織的生物學(xué)改變。（用計量單位表示）運（質(zhì)反應(yīng)）：指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比率。（以率或比值表示）（二）劑量一效應(yīng)關(guān)系、劑量一反應(yīng)關(guān)系劑量一一效應(yīng)天素|表示化學(xué)毒物的劑量與個體中發(fā)生的毒效應(yīng)強度之間的關(guān)系。劑量一一反應(yīng)關(guān)家|表示化學(xué)毒物的劑量與群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比例之間的關(guān)系。1、合理應(yīng)用劑量 一一反應(yīng)關(guān)系概念

11、，應(yīng)有三個前提：所研究的反應(yīng)是接觸化學(xué)物而引起的；反應(yīng)強度與劑量有關(guān)；要有定量測定毒性的方法和準(zhǔn)確表示毒性大小的手段。2、劑量-反應(yīng)關(guān)系的毒理學(xué)意義：O 1、有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)；O 2、所得到的有關(guān)參數(shù)可用于比較不同化學(xué)物的毒性；O 3、 有助于確定機體易感性分布；O 4、是判斷某種化學(xué)物與機體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關(guān)系的重要依據(jù)；O 5、是安全性評價和危險性評價的重要內(nèi)容。三、量反應(yīng)和劑量效應(yīng)曲線（整體動物）（p23）四、質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線（p24）五、毒物興奮效應(yīng)毒物興奮性劑量一反應(yīng)關(guān)系曲線的基本形式呈U型曲線，即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳ぃㄅd奮）反應(yīng)，而在高劑量條

12、件下表現(xiàn)為抑制作用。六、時間因素時間因素可涉及兩個方面：發(fā)生效應(yīng)前的時間； 效應(yīng)持續(xù)的時間。第四節(jié) 毒理學(xué)的研究方法毒理學(xué)的研究方法：1、體內(nèi)試驗（整體動物試驗）2、體外試驗：利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器、生物模擬系統(tǒng)進(jìn)行毒理學(xué)研究、3、人體觀察：通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，主要評價新藥的安全性。4、流行病學(xué)研究第五節(jié)毒性參數(shù)和安全限量一、毒性參數(shù)和安全限量（一）致死劑量/濃度（毒性上限參數(shù)）：是在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)。1、.絕對致死劑量/濃度| （ LD100或LC loo）:指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。2.指數(shù)致死

13、劑量或濃度|（LD 50, LC 50）：是指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。（mg/kg, mg/M 3） LD 50值越小，表示毒物的毒性越強；反之，LD50值越大，毒物的毒性越低。十?dāng)?shù)耐受限 TLm）:表示一群水生生物中 50%個體在一定時間內(nèi)可以耐受（不死亡）的某種外源化學(xué)物在水中的濃度。（mg/L）3. 最小致死劑量或濃度（MLD,LD 01/MLC,LC 01）：指一組受試實驗動物中，引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。4. 最大非致死劑量或濃度（LD0或LC。）：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。（二）覘察到有害作用的最低水干LOAEL ）:在規(guī)定的暴

14、露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N有 害作用的最低劑量或濃度。（三）便觀察到有害作用水平（| NOAEL）:在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┛?檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。（四）!叵為一種物質(zhì)使機體（人或?qū)嶒瀯游铮╅_始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。（NOAEL-LOAEL 之間）有閾值（一般毒性、致畸作用）無閾值（致癌、致突變）（五）安全限值1、對毒效應(yīng)有閾值的化學(xué)物：制定安全限值前提是獲取LOAEL或NOAEL安全限值：每日允許攝入量（ ADI ）、參考劑量（RfD）、參考濃

15、度（RfC ）、最容許容許濃度（MAC ）等。2、對毒效應(yīng)無閾值的化學(xué)物，不能利用安全限值的的概念，只能引入實際安全劑量（ VSD）的的概念。安全限值動物試驗外推到人通常有 3種基本方法：利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；（有閾值-安全系數(shù)/無閾值-人實際安全劑量）利用藥物動力學(xué)外推；利用數(shù)學(xué)模型。二、劑量反應(yīng)關(guān)系比較1、比較劑量-反應(yīng)關(guān)系3性毒作用禱T Zac）:為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值。（Zac=LD 50/Limac）江值小，表示化學(xué)物從產(chǎn)生輕微損害作用到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，說明引起急性死亡的危險性小。慢性毒作用用| Zch）:急性閾劑量與慢性閾劑量的比

16、值。 Zch=Lim ac/Lim chZh值大，表示Limac與Limch_之間的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間劑量范圍寬，易被忽略，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。3、藥物的治療指數(shù)和安全范圍治療指數(shù)（TI） = LD 50/ED 50TI越大安全越大安全性越高。安全范圍（MOS） = LD01/ED994、 安全范圍和暴露范圍暴露范圍（MOE）:作為衡量人群 暴露量”估計值與動物實驗中獲得的 NOAEL差異大小的指標(biāo)。MOE大，發(fā)生有害作用危險性小。表示方式：MOE=NOAEL/人群暴露量安全范圍（MOS）:是人群暴露值”估計值與安全

17、值差異大小的指標(biāo)。MOS大，發(fā)生有害作用危險性大。表示方式：MOS=人群暴露量/安全限量5、強度和效能強度：指相等效能時劑 量的差別。效能：是指效應(yīng)的差 別。（以最大效應(yīng)代表效能）第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化機體對外源化學(xué)物的處置包括：吸收、分布、代謝、排泄，又稱 ADME過程1、隹物轉(zhuǎn)運吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化學(xué)物穿越生物膜的過程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)補發(fā)生變化。2、生物轉(zhuǎn)化（代謝轉(zhuǎn)化）：代謝則不同，是外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。代謝、排泄過程合稱消性二外來化合物對機體的毒性，一般取決于：化學(xué)物自身固有的毒性和機體接觸的劑量

18、；外來化合物或其活性代謝產(chǎn)物在靶器官中的濃度及持續(xù)時間。研究化學(xué)毒物在體內(nèi)的 ADEM的意義：有助于闡明外源化學(xué)物單獨作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機理及物種差異存在的原因，為機體化學(xué)毒物中毒的預(yù)防和治療提供科學(xué)依據(jù)。第一節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運一.生物膜與生物轉(zhuǎn)運1、忙物膜:|是將細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境分開的半透膜。是細(xì)胞膜（質(zhì)膜）和細(xì)胞器膜的總稱。2、生物膜的結(jié)構(gòu)特點：是一種可朔的、具有流動性的脂質(zhì)與蛋白質(zhì)鑲嵌而成的雙層結(jié)構(gòu)，厚度約為79nm。（流動鑲嵌模型）生物膜上充滿水份的孔道一一膜孔3、生物膜的功能：隔離功能，將細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境分隔開以保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障；是

19、進(jìn)行許多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn) 象的場所。二、外源化學(xué)物通過生物膜的方式1、被動轉(zhuǎn)運一一簡單擴散（脂溶擴散）、濾過被動轉(zhuǎn)運是外源化學(xué)物順濃度梯度通過生物膜的過程，不消耗能量。（1）簡單擴散（脂溶擴散）特點：不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速和競爭抑制的影響。具備條件：外源化學(xué)物有脂溶性，膜兩側(cè)存在濃度梯度，化學(xué)物以非解離狀態(tài)存在。（2） 脂/水分配系均指當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時,其在脂相和水相中溶解度的比值。（3）退土是一些水溶性小分子化合物通過生物膜上親水孔道的過程。2、特殊轉(zhuǎn)運一一主動轉(zhuǎn)運、易化擴散、膜動轉(zhuǎn)運（吞噬、胞飲和胞吐 作用）（1）也動轉(zhuǎn)運:|指外源化學(xué)物在載體參

20、與下,逆濃度梯度通過生物膜轉(zhuǎn)運過程。特點：轉(zhuǎn)運的量受限；需消耗能量；對化學(xué)物有特異選擇性；使用同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的外源化學(xué)物之間可發(fā)生競爭性抑制。主動轉(zhuǎn)運對于外源化學(xué)物在體內(nèi)分布不均勻及排泄具有重要意義。（2）易化擴散（載體擴散）：需載體參加，故對底物有特異選擇性、飽和性和競爭性。順濃度梯度轉(zhuǎn)運，不需消耗能量（3） 膜動轉(zhuǎn)運：有吞噬作用和胞飲作用對固體顆粒物的胞吞稱吞噬；對液滴的胞吞稱胞飲。（細(xì)胞外-細(xì)胞內(nèi)）胞吐作用（細(xì)胞內(nèi)f細(xì)胞外）2 .咽是指外源化學(xué)物從接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程。吸收途徑：消化道、呼吸道、皮膚、注射（肌肉、靜脈、腹腔、皮下等）3 .透 外源化學(xué)物通過吸收進(jìn)入血液或體液

21、后，隨血流和淋巴液分散到全身組織的過程。影響分布的主要因素：1）器官組織的血流量；2）化學(xué)物與器官的親和力； 3）化學(xué)物在血液中的存在狀態(tài)及穿透生物膜的能力；4）化學(xué)物進(jìn)入器官和組織時是否有屏障。1、巨外源化學(xué)物以相對較高濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。2、1:存庫:|毒物蓄積的部位。（外源化學(xué)物的蓄積部位可能是其靶器官）化學(xué)毒物在體內(nèi)貯存作用的意義：1）可減少靶器官中毒物的量，對急性中毒有保護(hù)作用。2）貯存庫中的蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。體內(nèi)主要貯存庫有：1）血漿蛋白，2）肝、腎，3）脂肪，4）骨骼。3、特殊的屏障：血-腦屏障、胎盤屏障四、啊叼外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出

22、機體的過程。排泄途徑：腎（尿液）、糞便、肺（呼吸）、腦積液、汗液、乳汁、唾液等。第二節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化隹物轉(zhuǎn)化代謝轉(zhuǎn)化）:是指外源性化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。一、生物轉(zhuǎn)化的意義：代謝解毒外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，成為低毒或無毒代謝物的過程。代謝活化|（生物活化）:外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用的現(xiàn)象。代謝活化產(chǎn)物（活性中間產(chǎn)物）包括：1.親電子劑、2.自由劑、3.親核劑、4.氧化還原反應(yīng)物三、生物轉(zhuǎn)化的類型I相反應(yīng)：包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)1、氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素P-450酶系：又稱混合功能氧化

23、酶（ MFO ） /單加氧酶） P-450 催化氧化的總反應(yīng)：底物（RH）+O 2+NADPH+H +產(chǎn)物（ROH）+H 2O+NADP +四、影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素：遺傳因素、環(huán)境因素1、毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性是指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。2、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏酶的誘導(dǎo)外源化學(xué)物引起某些代謝酶的合成增加并伴活力增強的現(xiàn)象。（凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物稱為誘導(dǎo)劑）酶的阻遏指對某些代謝酶誘導(dǎo)的同時可阻遏另一些代謝酶的合成。3、毒物代謝酶的抑制與激活指外源化學(xué)物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。酶抑制包兩類：1.競爭性抑制2.非競爭性抑

24、制第三節(jié)毒物動力學(xué)1、毒物動力學(xué)：研究外源化學(xué)物的數(shù)量在ADME過程中的動態(tài)變化規(guī)律。2、毒物動力學(xué)研究的目的：通過建立數(shù)學(xué)模型，計算求出各項動力學(xué)參數(shù)，以定量描述機體對外源化學(xué)物處置的特征。毒物動力學(xué)研究對于明確靶器官、揭示外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物的水平與毒效應(yīng)強度和性質(zhì)之間的關(guān)系、探究中毒機理具有重要 意義。一、經(jīng)典毒物動力學(xué)基本概念速率型一級速率過程：指毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時含量的一次方呈正比。特點：毒物的生物半衰期恒定；單位時間內(nèi)消除毒物的量與體存量呈正比；其半對數(shù)時一量曲線為一條直線。零級速率過程：指毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時含量的另次方呈正比。特點：單位時間內(nèi)

25、消除毒物的量恒定，相當(dāng)于機體的最大消除能力，而與機體存量無關(guān)；其半對數(shù)時-量曲線為一條直線。第四章毒作用機制終毒物|是指與生物靶分子（如受體、酶、 DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動結(jié)構(gòu)（或）功能改變（其結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為毒性）的化學(xué)物。mo外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過程。解朝消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過程。第五章毒作用影響因素河指外源化學(xué)物造成機體損害的能力。棒作用（毒效應(yīng)）：指機體接觸化學(xué)物后所致的各種生物學(xué)變化。主要影響因素：化學(xué)物因素、機體因素、外源化學(xué)物與機體所處的環(huán)境條件、化學(xué)物的聯(lián)合作用第一節(jié)化學(xué)物因素一、化學(xué)結(jié)構(gòu)：直接影響其毒作用的

26、性質(zhì)和毒性的大小化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系：取代基的影響、異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響二.理化性質(zhì)（一）溶解度旨/水分配系藪7指達(dá)到動態(tài)平衡時化學(xué)物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系數(shù)。（二）分子量和微粒的大小分散度越大粒子越小，其比表面越大，表面活性越大。（三）揮發(fā)性相對毒性=絕對毒性（LC50）比值X揮發(fā)度比值（四）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)典/氣分配系為 當(dāng)呼吸膜兩側(cè)氣體的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比。（五）比重（六）電離度和荷電性三、不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性1、化學(xué)物的純度：評價外源化學(xué)物的毒性應(yīng)盡可能采用其純品。除草劑2,4,5

27、-三氯苯氧乙酸（2,4,5-T）,四氯二苯-對位-二嗯英（TCDD ）2、化學(xué)物的穩(wěn)定性：毒物在使用情況下補穩(wěn)定可能影響其毒性。第二節(jié)機體因素一、物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異（一）解剖、生理學(xué)的差異：其根本原因是基因組的不同，表現(xiàn)在解剖、生理學(xué)和代謝過程的不同。（二）代謝的差異：包括量的差異和質(zhì)的差異，是音像外源化學(xué)物的主要因素。（三）修復(fù)能力的個體差異：不同組織對化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)能力又差異，如腦組織的再生能力差，而肝、腎等器官再生能力強 二、宿主其它因素對于毒性作用敏感性的影響：健康狀況、年齡、性別、營養(yǎng)條件、生活方式代謝后毒性減弱代謝后毒性增強酶活性幼年成年老年第三節(jié)環(huán)境因素、氣象條件

28、：氣溫、濕度、氣壓、季節(jié)或晝夜節(jié)律 三、動物籠養(yǎng)形式四、外源化學(xué)物的接觸特征和賦型劑（一）接觸途徑：靜脈注射吸入 腹腔注射）肌肉注射皮下注射皮內(nèi)注射口服經(jīng)皮（二）接觸持續(xù)時間：急性大劑量與較長時間低劑量染毒的毒性表現(xiàn)不同，慢性重復(fù)染毒在每次給要之后除了長期的、低水平的或慢 性的效應(yīng)之外也可能引起一些急性效應(yīng)。（三）接觸頻率：一定劑量的外源化學(xué)物，一次全部給予動物時可引起嚴(yán)重中毒，若分多次給予可能只引起輕微的毒作應(yīng)，甚至不引 起毒作用。（四）溶劑或助溶劑：要求是無毒的、不與受試物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、不影響受試物的毒性、受試物在溶劑或助溶劑中穩(wěn)定。第四節(jié) 化學(xué)物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用同時或先后接觸兩種或兩種

29、以上外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性作用。一、非交互作用（ non-interaction）（一）相加作用：多個化學(xué)物對機體產(chǎn)生聯(lián)合作用的毒性效應(yīng)等于各個化學(xué)物單獨對機體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。（1+1=2） 如：刺激性氣體、同分異構(gòu)體物、PCB-TCDD（二）眇立作用外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生聯(lián)合作用所表現(xiàn)的毒效應(yīng)為各自的毒效應(yīng)。（1+1=1+1）二、交互作用交互作用兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強（協(xié)同、增強）或更弱（拮抗）的聯(lián)合作用。協(xié)同作用：|外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生的聯(lián)合作用總毒性效應(yīng)，大于各個化學(xué)物單獨對機體作用時產(chǎn)生的毒性效應(yīng)總和。（1+1 2）如：馬拉硫磷-苯硫磷加強作用指一種化學(xué)

30、物對某器官或系統(tǒng)并無毒性,但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，稱為加強作用。（0+11）如：促癌劑、助癌劑拮抗作用|（抑制作用）:化學(xué)物對機體產(chǎn)生的聯(lián)合作用毒效應(yīng)低于各個化學(xué)物單獨對機體的毒效應(yīng)總和。（1+12）如：功能拮抗（去甲腎上腺宿治療巴比妥中毒）、化學(xué)拮抗（二部基丙醇一重金屬中毒）、滅活、處置拮抗、受體拮抗。一些物理因素與化學(xué)毒物共同作用于機體時，可影響化學(xué)物的毒性：1、溫度在30c以上時，酚和甲醛的聯(lián)合毒性作用增強。2、紫外線照射不足和高溫都可使機體對六氯苯的抵抗力降低，而最適劑量的紫外線照射，可提高機體對六氯苯的耐受性。3、噪聲能增加耳毒性藥物如卡那霉素對耳蝸的損害作

31、用。一些能引起代謝低下、體溫下降的毒物，在低溫條件下毒性作用增加。第六章外源化學(xué)物的一般毒性作用十般毒性作用|（基礎(chǔ)毒性）外源性化學(xué)物在一定的劑量、一定的接觸時間和一定接觸方式下對實驗動物產(chǎn)生的綜合毒性能力。第一節(jié)急性毒性作用一、概述（一）急性毒性概念急性毒性是指機體（人或?qū)嶒瀯游铮┮淮位?4小時內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所發(fā)生的毒作用及死亡。（二）急性毒性試驗?zāi)康模?.求出LD50 （或LC50）及其它急性毒性參數(shù)，根據(jù) LD50值進(jìn)行急性毒性分級；2.通過觀察動物中毒表現(xiàn)、毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。3.為

32、進(jìn)一步毒理學(xué)試驗的劑量設(shè)計及觀察指標(biāo)提供參考依據(jù)；4.為毒性機制研究提供初步線索。二、急性毒性試驗方法的要點：1、經(jīng)典的急性毒性試驗：以死亡為試驗觀察終點，常采用的方法有概率單位法、改進(jìn)寇氏法、霍恩氏法等。2、急性毒性替代試驗： OECD推薦固定劑量法、急性毒性分級法、上下移動法等。 （一）經(jīng)典的急性毒性試驗1、實驗動物的選擇和要求：大鼠為首選動物。品系、年齡（體重）、性別等。2、受試物配制及染毒容量：等容量、等體積3、染毒途徑：應(yīng)選擇人實際接觸的途徑為實驗染毒途徑。4、實驗觀察期限：一般為 14天。 （二）急性毒性替代試驗1、固定劑量法：試驗不以動物死亡作為觀察終點；利用預(yù)先選定的或固定的一

33、系列劑量染毒；節(jié)省動物。2、急性毒性分級法：以動物死亡為終點的分階段試驗法；每階段動物 3只；平均24個階段；節(jié)省動物。3、上一下移動法：以動物死亡為終點；每個劑量一只動物；節(jié)省動物。（三）毒性作用觀察：中毒癥狀出現(xiàn)及消失的時間、癥狀發(fā)展過程、體重變化、死亡出現(xiàn)時間、病理學(xué)檢查、實驗觀察時間（14天）三、LD50應(yīng)用中的有關(guān)問題半數(shù)致死劑量（ LD50）或件數(shù)致死濃歷| LC 50）：是指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需的劑量（或濃度） 。1、LD50的毒理學(xué)意義（藥物）：0、可用來比較不同藥物毒性的大??；O 2、可計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；O 3、 為后續(xù)毒理學(xué)試驗提

34、供劑量設(shè)計的依據(jù)；O 4、比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息；O 5、可用于推測人類中毒劑量和中毒 體征。2、LD50的局限性：O、無法反映毒作用特征；O 2、LD50波動性大，影響因素多，重現(xiàn)性差；O 3、動物種屬差異對 LD50的影響大；O、 動物消耗大。四、急性毒性分級和評價：急性毒性試驗主要目的之一就是對化學(xué)物的急性毒性進(jìn)行分級，評價化學(xué)物的急性毒性強弱，用于比較其 急性毒性大小。第二節(jié)局部刺激試驗局部刺激試驗包括：眼刺激試驗、皮膚原法性刺激試驗、皮膚致敏試驗、眼刺激試驗觀察終點為：眼刺檄性指眼睛前表面接觸受試物后產(chǎn)生的眼睛可逆性炎癥變化。眼腐蝕性指眼睛前表面接觸受試物后產(chǎn)

35、生的眼睛不可逆性組織損傷。1、眼刺激試驗?zāi)壳巴扑]的方法：Draize試驗1）實驗動物：兔2）實驗觀察內(nèi)容：結(jié)膜（紅腫、分泌物）、角 膜（混濁程度及范圍）、虹膜 （充血、腫脹等）3）實驗觀察日期：721天。二、皮膚原發(fā)性激試驗試驗包括：單次和多次皮膚刺激試驗；完整皮膚和破損皮膚刺激試驗；皮膚原發(fā)性激試驗1、試驗觀察終點：皮膚刺激指皮膚接觸化學(xué)物后產(chǎn)生的局部可逆性的炎癥變化。皮膚腐蝕指皮膚接觸化學(xué)物后產(chǎn)生的局部不可逆性組織損傷。評價方法：Draize試驗1）、實驗動物：家兔 豚鼠2）、觀察內(nèi)容：涂抹部位皮膚反應(yīng)（紅斑、水腫）3）、觀察期限：14天三、皮膚致敏試驗：目的通過動物試驗預(yù)測化學(xué)物經(jīng)皮膚接

36、觸對人類引起皮膚致敏反應(yīng)的危害。1）實驗動物：豚鼠2）試驗分誘導(dǎo)接觸和激發(fā)接觸3）實驗觀察：皮膚紅斑和水腫第三節(jié) 短期、亞慢性和慢性毒性試驗一、概述在許多情況下，人類對生活中和生產(chǎn)環(huán)境中的化學(xué)物接觸的方式是長期的、重復(fù)的、低水平的，不會發(fā)生急性毒性作用。根據(jù)機體對外源性化學(xué)物重復(fù)接觸時間的長短，可分為：重復(fù)劑量毒性作用（短期毒性作用）、亞慢性毒性作用、慢性毒性作用。（一）蓄積作用1尢蓄積作用外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機體，而且吸收的速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物的蓄積作用。2 .類型：欠質(zhì)蓄積:當(dāng)實驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物

37、后就可以用分析方法在體內(nèi)測出物質(zhì)的原形或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。機傷蓄積|功能蓄積）:如果在體內(nèi)不能測出其原形或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用，稱之為損傷蓄積。3 .研究化學(xué)物蓄積作用的意義：因外源化學(xué)物的蓄積作用是發(fā)生慢性毒性作用的基礎(chǔ)，研究外源化學(xué)物在機體內(nèi)的蓄積作用是評價化學(xué)物是否有慢性毒性的依據(jù)之一，也是制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)時選擇安全系數(shù)的主要依據(jù)。*蓄積作用的研究方法：蓄積系數(shù)法一一是指多次染毒與一次染毒后產(chǎn)生相同中毒效應(yīng)（死亡）的劑量之比。K=LD 5o（n）/LD5o（1）蓄積系數(shù)分級標(biāo)準(zhǔn)蓄積系數(shù)（K）蓄積毒性分級1高度蓄積1明顯蓄積3中等蓄積5輕度蓄積實驗方法固定劑量法；劑量遞增法

38、；劑量固定的20天蓄積法土物半減期法（ t1/2）:生物半減期一一進(jìn)入機體的外來化學(xué)物由體內(nèi)消除一半所需的時間。（二）短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性作用和慢性毒性作用的基本概念1 .基本概念短期重復(fù)劑量毒，!T|指實驗動物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物1430天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性指實驗動物或人連續(xù)較長期（相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。慢性毒性作用：I指實驗動物或人連續(xù)長期（甚至終身）接觸外源化學(xué)物所引起的中毒效應(yīng)。2 .試驗?zāi)康模?）觀察長期接觸受試物的毒作用譜、毒作用特點及毒作用的靶器官，以了解其毒作用機制。2）觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。3）研究重復(fù)

39、接觸受試物毒性作用的劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從而初步確定 NOAEL和LOAEL ,為制定人類接觸 的安全限量提供參考值。4）確定不同動物對受試物的毒效應(yīng)差異，為將結(jié)果外推到人提供依據(jù)。二、研究方法（一）試驗設(shè)計1 .實驗動物的選擇：物種和品系；動物性別、年齡、數(shù)量；微生物學(xué)寄生蟲學(xué)等級；飼養(yǎng)條件2 .染毒方式：應(yīng)盡量選擇和人類接觸途徑相一致。消化道、呼吸道、皮膚、注射3 .染毒期限：應(yīng)根據(jù)受試物的類別而定。以大鼠慢性毒性試驗為例：工業(yè)毒物至少6個月；環(huán)境毒物和食品污染物 1.52年，甚至終生。4 .劑量選擇和分組：實驗一般要求設(shè)高、中、低3個劑量組和1個陰性（溶劑）對照組1）高劑量組：要求動物

40、出現(xiàn)明顯的中毒癥狀或少量動物死亡（10% ）。2）低劑量組：動物不出現(xiàn)明顯的中毒癥狀 （NOAEL）。高、低劑量組之間設(shè)1個中劑量組（LOAEL ）。5 .亞慢性及慢性毒性試驗劑量設(shè)計一般有幾種考慮：6 ）以相同物種的短期毒性資料為依據(jù)。急性毒性試驗一-亞急性毒性試驗（28天）一-亞慢性毒性試驗（90天）一-慢性毒性試驗。對于食品、藥品可采用人可能擬用的最高劑量為依據(jù)。（二）長期毒性試驗的注意事項應(yīng)嚴(yán)格遵循GLP原則進(jìn)行試驗：1 .重視試驗項目管理：專業(yè)人員、設(shè)施儀器2 .合理的試驗設(shè)計劑量設(shè)計是長期毒性試驗成敗的關(guān)鍵。合理的試驗設(shè)計能得到明確的劑量反應(yīng)關(guān)系，獲得理想的LOAEL和NOAEL。

41、3 .試驗動物環(huán)境要求、：試驗動物飼養(yǎng)和試驗環(huán)境應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。4 .測試條件的控制：嚴(yán)格的測試儀器質(zhì)量控制三、結(jié)果評價：長期重復(fù)試驗主要目的是明確受試物的毒性效應(yīng)和劑量反應(yīng)關(guān)系，獲得NOAEL及LOAEL。因此，對長期毒性試驗的結(jié)果評價需要全面分析所采集的數(shù)據(jù)和資料，借助統(tǒng)計學(xué)方法，結(jié)合毒理學(xué)知識綜合分析，得出準(zhǔn)確的結(jié)論。首先明確觀察指標(biāo)是否有差異（與對照組）；可選用合適的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析如何判別處理組與對照組之間的差別有無生物學(xué)意義：1 .劑量相關(guān)趨勢：劑量-反應(yīng)關(guān)系是反映效應(yīng)與受試物相關(guān)最重要的指標(biāo)之一。（因果關(guān)系）2 .反應(yīng)重現(xiàn)性：如果試驗結(jié)果可以重復(fù)，基本可以確定與受試物有關(guān)。3 .相關(guān)

42、指標(biāo)變化：與對照組相比，實驗組某項指標(biāo)變化，伴隨相應(yīng)的指標(biāo)改變，這種效應(yīng)可能與實驗有關(guān)。4 .差異大小與性別差異5.歷史性對照的作用總之，在重復(fù)劑量染毒、亞慢性、慢性毒性評價過程中，必須對整個試驗期間的全部觀察和檢測結(jié)果，進(jìn)行全面的綜合分析， 結(jié)合化學(xué)物的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)用生物和醫(yī)學(xué)的基本理論進(jìn)行科學(xué)的評價，得出準(zhǔn)確的結(jié)論，為外源化學(xué)物的管理決策提供實 驗室依據(jù)。第七章外源化學(xué)物的致突變作用第一節(jié)概述 1.gg 一種物種在親子之間或子代個體之間出現(xiàn)不同程度的差異（問：突變的定義？） 2.不因遺傳結(jié)構(gòu)本身的改變及其引起的變異（可遺傳的變異）。（問：突變對人類與自然都是有害嗎？）（答、不是，

43、突變實際上是遺傳去職的一種可遺傳的變異，它可分為：自發(fā)突變和誘發(fā)突變。自發(fā)突變的發(fā)生率極低，物種的進(jìn)化與 自發(fā)突變有密切的關(guān)系。誘發(fā)突變是指人為地造成突變，它已被農(nóng)、林、牧、漁業(yè)和園藝學(xué)家利用來培養(yǎng)和選擇新種和良種。當(dāng)然， 另一方面，突變也會引起人類健康的危害。） 3槽傳毒理學(xué)7 主要研究環(huán)境致突變物的作用機制，應(yīng)用檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物，提出評價致突變勿健康危害的方法。 4致突變作用7外來因素（化學(xué)，物理，生物因素）引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且這種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。 耳致突變物|（遺傳毒物，誘變物）：能夠引起突變的物質(zhì)。 6.情傳毒性指外來因素對基因組的損害能力

44、，包括對基因組的毒作用引起的致突變性及其它各種不同效應(yīng)。 7.軟突變性指外來因素引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力。第二節(jié) 化學(xué)毒物致突變的類型（問：化學(xué)致突變作用如何分類？）基因突變、染色體畸變及染色體數(shù)目變化的本質(zhì)是相同的，其區(qū)別在于受損程度。通常以光學(xué)顯微鏡的分辨率0.2Pm來區(qū)分基因突變和染色體畸變?；蛲蛔冇霉鈱W(xué)顯微鏡觀察不到，須通過生長發(fā)育、生化、形態(tài)等表型改變來判斷，而染色體畸變可用光學(xué) 顯微鏡進(jìn)行觀察。一.基因突變|（點突變）:指基因中DNA序列的變化。 1瞿基置換一是指DNA序列上的某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。當(dāng)DNA鏈上某一堿基由于致突變物作用而脫落或其配對性能發(fā)生改變，

45、在 DNA復(fù)制過程中該 DNA互補鏈上的相應(yīng)位點配上一個錯誤的堿基，這一錯誤配對的堿基在下一次DNA復(fù)制時，任按正常規(guī)律配對，于是原來的堿基對被錯誤堿基對所置換，稱為堿基置換。堿基置換可以分為：1）在堿基置換終，DNA的一對堿基被另一對堿基所取代，如果是嗯吟置換另一嗯吟，或者是嗑咤置換另一嗑咤，稱 為轉(zhuǎn)換。2）如果是嗑咤置換喋吟，或者喋吟置換嗑咤，則為顛換。 2. |移碼突變指發(fā)生一對或幾對（3對除外）的堿基減少或增加，以致從受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成 為不正常的氨基酸。2 .染色體畸變:指染色體結(jié)構(gòu)改變。是遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢查適當(dāng)細(xì)胞有絲分裂中期

46、的染色體來發(fā)現(xiàn)。1、染色單體型畸變：畸變涉及在染色復(fù)制體中兩條染色體單體中的一條，稱為2、染色體型畸變：畸變涉及在染色復(fù)制體中兩條染色體單體，稱為3、染色體結(jié)構(gòu)異常是染色體或染色單體斷裂所致。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：（1）缺失、（2）重復(fù)、（3）倒位、4）易位、斷片、環(huán)狀染色體等3 .染色體數(shù)目異常：1排整倍體增加或減少一條或幾條染色體。2.。多倍體細(xì)胞染色體數(shù)目成倍增加。第三節(jié)外源化學(xué)物致突變作用的機制及后果一、機制（一）引起突變的 DNA變化1 .堿基損傷：1）堿基錯配（烷化劑）2）堿基類似物的取代（5-漠脫氧尿嗑咤）3）堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞（亞硝酸鹽） 4）平面大分子嵌入DNA鏈（9氨

47、基口丫咤）2. DNA鏈?zhǔn)軗p：1）二聚體的形成（紫外線）；2） DNA加合物形成；3） DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成（甲醛、碎化合物）（二）引起突變細(xì)胞分裂過程的改變1 .與微管蛋白二聚體結(jié)合；2.與微管上的疏基結(jié)合；3.已組裝好的微管的破壞；4.中心粒移動受阻；5.其它作用（三）其它的改變1 .DNA的高保真復(fù)制參與的酶受損2.修復(fù)二、突變的后果（p144）（問：請談?wù)勚峦蛔兣c致癌、致畸的關(guān)系，說明致突變有哪些后果。）突變的后果主要取決于化學(xué)物作用的靶細(xì)胞不同而不同。1、體細(xì)胞突變：腫瘤，衰老，動脈粥本抑I化，畸形等，最受關(guān)注的是腫瘤。2、 生殖細(xì)胞突變：致死性突變，非致死性突變I叵指某一物種在

48、特定時期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。博傳負(fù)荷：|指一種物種的群體中每一個攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。第四節(jié)機體對致突變作用的影響機體自身對外來因素的致突變作用的防御功能：1） DNA執(zhí)行高保真的復(fù)制；2）機體自身有多種機制修復(fù) DNA損傷：a.耐受修復(fù)b. DNA修復(fù)（直接修復(fù)、切除修復(fù)）個體對致突變物敏感性差異的原因：1.代謝酶的遺傳多態(tài)性；2. DNA修復(fù)能力的差異；3.其它宿主因素等。一、DNA損傷的修復(fù)1.直接修復(fù)（光修復(fù)、適應(yīng)性”反應(yīng)）2.切除修復(fù)（核昔酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)）3.錯配修復(fù)4.雙鏈斷裂修復(fù)5.交聯(lián)修復(fù)修復(fù)與突變的關(guān)系：

49、1 .致突變作用是一種涉及多元因素相互作用的復(fù)雜細(xì)胞過程，它包括突變、修復(fù)和代謝；2 .化學(xué)致突變作用的模式為：損傷-修復(fù)-突變模式。二、遺傳因素對致突變作用的影響：1.代謝酶遺傳多態(tài)性2.修復(fù)功能的個體差異第五節(jié)觀察外源化學(xué)物致突變作用的基本方法一.觀察項目的選擇1.觀察效應(yīng)終點的類型：恒傳學(xué)終點：|有許多致突變試驗所觀察到的現(xiàn)象并不反映基因突變,染色體畸變和染色體分離異常，而僅僅反映致突變過程中發(fā)生 的其它事件。因此，將致突變試驗的觀察終點稱為遺傳學(xué)終點。目前的致突變試驗，能反映的遺傳學(xué)終點有4種：1）基因突變；2）染色體畸變；3）染色體組畸變；4） DNA原始損傷。主要致突變試驗所反映的

50、遺傳學(xué)終點試驗名稱基因突變?nèi)旧w畸變?nèi)旧w組畸變DNA原始損傷Ames （細(xì)菌回復(fù)突變試驗）V微核試驗VV染色體畸變分析VV姐妹染色單體互換試驗VV果蠅伴性隱性致死試驗V顯性致死試驗VV程序外DNA合成試驗V彗星試驗V（問：進(jìn)行致突變試驗時為什么需要一組配套試驗？在選擇一組試驗時應(yīng)注意哪些事項）由于一種致突變試驗方法只能反映一種或兩種遺傳學(xué)終點.實際工作中，沒有一種致突變試驗?zāi)芎w所有的遺傳學(xué)終點，為了避免出現(xiàn)假陰性，故需要用一組試驗配套進(jìn)行檢測。2. 一組試驗配套原則（注意事項）：1） 一組試驗應(yīng)包括每一種類型遺傳學(xué)終點；2）配套試驗應(yīng)包括多種進(jìn)化程度不同的生物物種實驗材料；3）體內(nèi)試驗與體

51、外試驗相配合。二、致突變試驗中的一些問題1、陰性和陽性對照的設(shè)立陰性對照：它是未處理對照，即不加任何處理?；蛘呤侨軇φ?。陽性對照：是用某種已知能產(chǎn)生陽性反應(yīng)的物質(zhì)做對照。陽性對照無必需是世界公認(rèn)的 2.體外試驗的活化系統(tǒng)直接致突變物：本身或其代謝產(chǎn)物無需代謝活化而具有生物活性，能直接與DNA反應(yīng)的化學(xué)致突變物。眄接致突變物（前致突變物）:許多化合物不具有致突變性，除非它們經(jīng)哺乳動物代謝變成致突變物。代謝活化系統(tǒng)：在遺傳毒理學(xué)試驗中，必需加入代謝活化系統(tǒng)以檢出前致突變物。1）、哺乳動物細(xì)胞介導(dǎo)2）、S2：指經(jīng)酶誘導(dǎo)劑處理制備的肝勻漿，再經(jīng)9000g離心分離所得上清液，加上適當(dāng)?shù)木彌_液和輔助因子

52、。它主要含有混合功能氧化酶（MFO ）.3）純化酶和基因工程 3.致突變試驗與致癌試驗的關(guān)系：（為什么可以用致突變試驗對化學(xué)致癌物進(jìn)行篩檢？用致突變試驗對化學(xué)致癌物進(jìn)行篩檢有什么不足之處？）致突變作用是致癌機制之一1）用致突變試驗對化學(xué)致癌物進(jìn)行篩檢的依據(jù)：a.已知大多數(shù)化學(xué)致癌物具有致突變作用；b.發(fā)現(xiàn)人類接觸的致癌物與 DNA加合物、腫瘤中癌基因和抑癌基因的特異堿基對之間具有相關(guān)性；c.傳統(tǒng)的長期致癌試驗不能適應(yīng)化學(xué)物質(zhì)快速增長的需要。 2）用致突變試驗篩檢化學(xué)致癌物的不足之處：化學(xué)物質(zhì)按遺傳毒性和致癌性分為：遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致癌物、遺傳毒性非致癌物、非遺傳毒性非致癌物4.試驗結(jié)

53、果在毒理學(xué)安全性評價中的作用1）實驗的質(zhì)量控制：a.陰性對照組和陽性對照組的設(shè)立；b.盲法觀察；c.資料統(tǒng)計分析；d.試驗結(jié)果的重現(xiàn)性。2）陰性結(jié)果判定條件 3）陽性結(jié)果判定條件三、常用的致突變試驗方法1、鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗（Ames）、2、微核試驗、3、染色體畸變分析（細(xì)胞遺傳學(xué)試驗）、4、姐妹染色單體交換試驗（SCE）、5、果蠅伴性陰性試驗（SLRL）、6、顯性致死試驗（DLT）、7、程序外DNA合成試驗（UDS）、8、單細(xì)胞凝膠電泳試驗（SCGE）慧星試驗（comet assay）第八章外源化學(xué)物致癌作用研究的意義：死因順位的改變；研究的歷史；人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素化學(xué)致癌作用丁

54、|指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物：|具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物。第一節(jié)化學(xué)致癌過程一.細(xì)胞癌變的多階段學(xué)說（闡述化學(xué)致癌3個階段的特點及它們在腫瘤化學(xué)預(yù)防中的意義是什么？）目前認(rèn)為致癌的過程大致分為引發(fā)階段、促長階段和進(jìn)展階段1、電發(fā)階段啟動階段）:是化學(xué)物或其活化代謝物（親電子劑）與 DNA作用，導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞的階段。在引發(fā)過程中，至少有三個細(xì)胞功能是重要的，即致癌物的代謝，DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。特點：歷時很短，引發(fā)過程是一個突變過程，引發(fā)細(xì)胞不是腫瘤細(xì)胞。意義：引發(fā)劑本身有致癌性，大多是致突變物，引發(fā)作用是不可逆的并且是積累性的。引發(fā)劑作用的

55、靶主要是原癌基因和腫瘤抑 制基因。2、侔長階段:|是引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前細(xì)胞或良性腫瘤的過程,特點：歷時較長，早期可逆性的，晚期為不可逆的。意義：促長劑單獨使用無致癌性，必須在引發(fā)劑后使用才發(fā)揮促長作用，促長劑通常是非致突變物，通常影響引發(fā)細(xì)胞的增殖， 導(dǎo)致局部增殖并引起良性局灶性病理性損害，如乳頭狀瘤、結(jié)節(jié)或息肉。促長劑可能干擾細(xì)胞信號傳遞、改變基因表達(dá)，可能改變細(xì) 胞周期調(diào)控，選擇性促進(jìn)引發(fā)細(xì)胞增殖，可能抑制細(xì)胞凋亡。3、世展階段是引發(fā)細(xì)胞群（癌前病變、良性腫瘤）轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過程。特點：在該階段可觀察到惡性腫瘤的許多特征，如生長率增加、侵襲、轉(zhuǎn)移等；核型不穩(wěn)定性，導(dǎo)致對環(huán)境因素的反應(yīng)可能喪失。意義：進(jìn)展劑可引起染色體畸變，但不一定具有引發(fā)活性。意義：綜上所述，化學(xué)致癌物誘發(fā)腫瘤的發(fā)生是一個長期的、復(fù)雜的過程，至少涉及引發(fā)、促長和進(jìn)展三個階段。引發(fā)和進(jìn)展階 段涉及遺傳機制，促長階段主要是表觀遺傳機制。