磺胺藥物的合成

1、牡丹江師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院綜合性實(shí)驗(yàn)報(bào)告實(shí)驗(yàn)課程 有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目 磺胺藥物的合成 專 業(yè) 應(yīng)化 班 級(jí) 1201 學(xué) 號(hào) 2012024044 姓 名 張偉楠 指導(dǎo)教師 贠濤 實(shí)驗(yàn)時(shí)間 2013年4月 實(shí)驗(yàn)序號(hào)01實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目磺胺藥物的合成實(shí)驗(yàn)時(shí)間2014年4月實(shí)驗(yàn)室理工樓成員張偉楠一目的和要求1學(xué)習(xí)芳香族化合物硝化、還原、酰胺化、氯磺化等一系列反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)通法。2掌握多步驟合成與分離、結(jié)構(gòu)測(cè)定、性能檢測(cè)等手段，應(yīng)用色譜、紅外光譜等現(xiàn)代測(cè)試儀器和技術(shù)，了解現(xiàn)代物理實(shí)驗(yàn)方法的應(yīng)用。3根據(jù)反應(yīng)原理及有關(guān)數(shù)據(jù)，查閱中英文文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)磺胺二實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目特點(diǎn) 百浪多息是一種紅色偶氮染料，1932年，在染羊毛

2、時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)它有抗菌活性。1933，德國(guó)的藥劑師Gerhard Domagk將百浪多息成功地治愈因葡萄球菌感染得敗血癥的男孩，這是世界上第一次用化學(xué)合成藥物治愈敗血癥的實(shí)例。進(jìn)一步的研究表明百浪多息是一種在動(dòng)物體內(nèi)有效的抗菌物質(zhì)，即注射到活的動(dòng)物體內(nèi)時(shí)才顯抗菌活性。在體外，即用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)生長(zhǎng)的細(xì)菌作試驗(yàn)時(shí)，百浪多息不顯藥物活性。后來發(fā)現(xiàn)百浪多息是在小腸內(nèi)經(jīng)代謝作用分解成磺胺，磺胺是百浪多息的活性組分，在體內(nèi)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。這些發(fā)現(xiàn)引起了研究磺胺衍生物的極大興趣，化學(xué)合成的磺胺衍生物多達(dá)1000種以上，但僅有幾種顯示出抗菌活性，它們統(tǒng)稱為磺胺藥物，例如磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺胍和

3、長(zhǎng)效磺胺等。這些磺胺藥具有更強(qiáng)的抗菌活性，并且副作用和毒性明顯低于磺胺。今天，盡管許多因細(xì)菌感染的疾病都可以用抗菌素治療（青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、氨基葡萄糖苷和大環(huán)內(nèi)脂等）。但磺胺在治療如瘧疾、肺結(jié)核、麻風(fēng)病、腦膜炎、猩紅熱、鼠疫、呼吸道感染、腸內(nèi)或尿路感染等疾病方面仍然有其廣泛的用途。三實(shí)驗(yàn)原理以簡(jiǎn)單的原料合成復(fù)雜的分子是有機(jī)合成的最重要的任務(wù)之一，也是有機(jī)合成最有活力的領(lǐng)域。在多步驟有機(jī)合成中，由于各步反應(yīng)的產(chǎn)率低于理論產(chǎn)率，反應(yīng)步驟一多，總產(chǎn)率必然受到累加的影響。鑒于多步驟反應(yīng)對(duì)總產(chǎn)率的累加影響，人們一直在研究可獲得高產(chǎn)率的反應(yīng)，并改進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)以減少每一步的損失，這也是多步驟合成必須重

4、視的問題。磺胺藥物是含磺胺基團(tuán)的合成抗菌藥的總稱，能抑制多數(shù)細(xì)菌和少數(shù)病毒的生長(zhǎng)和繁殖，用于防治多種病菌感染?；前匪幬镌诒Ｕ先祟惿】捣矫姘l(fā)揮過重要作用，在抗生素問世后，雖然失去了先前作為普遍使用的抗菌劑的重要性，但在某些治療中仍然應(yīng)用?；前匪幬锏囊话憬Y(jié)構(gòu)為：磺胺醋酰的制備從苯和簡(jiǎn)單的脂肪族化合物開始，其中包括許多中間體，這些中間體有的需要分離提純出來，有的不需要精制就可以直接用于下一步的合成。合成路線：硝基苯是一種重要的有機(jī)合成中間體，本身也是良好的溶劑，既可以溶解有機(jī)物，也可以溶解許多無機(jī)鹽（AlCl3、FeCl3等），有時(shí)也可以作為反應(yīng)介質(zhì)或重結(jié)晶的溶劑。本實(shí)驗(yàn)通過硝化反應(yīng)制備芳香族

5、硝基化合物。芳香烴的硝化較容易進(jìn)行，在濃硫酸存在下與濃硝酸作用，烴的氫原子被硝基取代，生成相應(yīng)的硝化物。需要指出，根據(jù)不同的硝化對(duì)象，硝化試劑也不止一種?？梢允褂脻庀跛岷蜐饬蛩岬幕旌纤?，也可以單獨(dú)使用硝酸或硝酸溶于冰醋酸及醋酸酐的溶液。選擇合適的硝化試劑和反應(yīng)條件，主要根據(jù)硝化對(duì)象的反應(yīng)活性、它在硝化介質(zhì)中的溶解度及產(chǎn)物是否容易分離提純等因素。許多對(duì)氧化敏感的酚類化合物的硝化一般采用稀硝酸。硝化反應(yīng)通常在較低的溫度下進(jìn)行，在較高的溫度下，由于硝酸的氧化作用往往導(dǎo)致原料的損失。對(duì)于用混合酸難硝化的化合物，可以采用發(fā)煙硫酸（含60以上的三氧化硫）或發(fā)煙硝酸，如硝基苯可用發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混合物轉(zhuǎn)化

6、為間二硝基苯。實(shí)驗(yàn)室常用的芳香族硝基化合物還原的方法是在酸性溶液中用金屬進(jìn)行化學(xué)還原。實(shí)驗(yàn)室常用鐵鹽酸還原簡(jiǎn)單的硝基化合物。鐵的缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，但成本低廉，酸的用量?jī)H為理論量的140，如用醋酸代替鹽酸，還原時(shí)間能顯著縮短。芳胺的?；谟袡C(jī)合成中有著重要的作用。作為一種保護(hù)措施，一級(jí)和二級(jí)芳胺在合成中通常被轉(zhuǎn)化為它們的乙?；铮越档头及穼?duì)氧化反應(yīng)的敏感性，使其不被反應(yīng)試劑破壞；同時(shí)氨基經(jīng)?；?，降低了氨基在親電取代反應(yīng)（特別是鹵代反應(yīng)）中的活化能力，使其由很強(qiáng)的第類定位基變?yōu)橹械葟?qiáng)度的第類定位基，使反應(yīng)由多元取代變?yōu)橛杏玫囊辉〈?；由于乙?；目臻g效應(yīng)，往往選擇性地生成對(duì)位取代產(chǎn)物。在某些

7、情況下，?；梢员苊獍被c其它功能基或試劑（如RCOCl，SO2Cl，HNO2等）之間發(fā)生不必要的反應(yīng)。在合成的最后步驟，氨基很容易通過酰胺在酸堿催化下水解被重新產(chǎn)生。芳胺可以用酰氯、酸酐或冰醋酸加熱來進(jìn)行酰化，使用冰醋酸試劑易得，價(jià)格便宜，但需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，適合于規(guī)模較大的制備。酸酐一般說來是比酰氯更好的酰化劑，用游離胺與純乙酸酐進(jìn)行?；瘯r(shí)，常常伴有二乙酰胺副產(chǎn)物生成。但如果在醋酸醋酸鈉的緩沖溶液中進(jìn)行?；?，由于酸酐的水解速度比?；俣嚷芏?，可以得到高純度的單?；a(chǎn)物。但這一方法不適用于硝基苯胺和其它堿性很弱的芳胺的酰化。本實(shí)驗(yàn)中采用冰醋酸作為乙酰化試劑進(jìn)行反應(yīng)。制得的乙酰苯胺用氯磺酸

8、進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于胺解反應(yīng)生成對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺，最后在酸性條件下水解脫去乙酰基，得到對(duì)氨基苯磺酰胺（磺胺）。所得磺胺在堿性條件下，用乙酸酐進(jìn)行酰基化反應(yīng)，得到磺胺醋酰鈉。再利用化合物在酸堿溶液中的溶解度差異，分離提純得到磺胺醋酰，最后在乙醇溶液中用NaOH成鹽。四儀器與試劑1主要試劑及產(chǎn)物的物理常數(shù)名稱性狀相對(duì)分子質(zhì)量(M)相對(duì)密度熔點(diǎn)(mp/)沸點(diǎn)(bp/)溶解度冰醋酸無色的吸濕性液體，有刺激性氣味。60.051.049216.6117.9與水混溶，完全可溶于丙酮，甲苯，己烷；幾乎不溶于二硫化碳硝基苯無色或微黃色具苦杏仁味的油狀液體。123.111.2055.7210.9

9、難溶于水，易溶于乙醇、乙醚、苯和油。遇明火、高熱會(huì)燃燒、爆炸。與硝酸反應(yīng)劇烈。苯胺無色或微黃色油狀液體，有強(qiáng)烈氣味。93.121.02-6.2184.4微溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯。醋酐無色透明液體。有強(qiáng)烈的乙酸氣味。味酸。有吸濕性。102.091.080-73139溶于乙醇、乙醚、苯。乙酰苯胺白色有光澤片狀結(jié)晶或白色結(jié)晶粉末。135.16521.2190114.3304微溶于冷水，溶于熱水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、甘油和苯等，不溶于石油醚。氯磺酸無色或淡黃色的液體，具有辛辣氣味，在空氣中發(fā)煙，116.521.77-80151不溶于二硫化碳、四氯化碳，溶于氯仿、乙酸。對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯白

10、色至灰色晶體。233.68-149-不溶于水，溶于苯、乙醚、丙酮、氯仿、二氯化乙烯。對(duì)氨基苯磺酰胺白色顆粒或粉末狀晶體。無臭。味微苦。172.22-165166-微溶于冷水、乙醇、甲醇、丙酮，易溶于沸水、甘油、鹽酸、氫氧化鉀及氫氧化鈉溶液，不溶于苯、氯仿、乙醚和石油醚。五實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象實(shí)驗(yàn)步驟現(xiàn) 象注意事項(xiàng)苯胺的制備：在250mL的三口燒瓶中加入還原鐵粉20g，30mL水及2mL冰醋酸，裝上回流冷凝管、滴液漏斗。小心加熱至沸5分鐘。稍冷后慢慢滴加10.5mL硝基苯。邊滴加邊搖動(dòng)反應(yīng)瓶。滴完后，加熱回流半小時(shí)，并間歇搖動(dòng)反應(yīng)瓶，使反應(yīng)完全。此時(shí)冷凝管回流液不再呈現(xiàn)硝基苯的黃色而呈乳白色油珠狀。冷

11、卻，將反應(yīng)瓶改為水蒸氣蒸餾裝置，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，蒸至餾出液澄清為止。用食鹽飽和餾出液，分出有機(jī)層，水層用20mL乙醚分三次萃取，合并有機(jī)層和醚層，用粒狀氫氧化鈉干燥。粗產(chǎn)物濾入蒸餾瓶，收集180-185餾分。乙酰苯胺的制備：在250mL燒杯中，放入5ml濃鹽酸，5.6g（5.5ml，0.06mol）新鮮蒸餾過的苯胺，120ml水，搖勻。小火加熱至50，立即加入7.3mL冰醋酸20ml水溶液。再加入9g結(jié)晶醋酸鈉的20ml水溶液。在攪拌下，將反應(yīng)液放入盛有50mL冷水的燒杯中，冷卻后析出晶體，抽濾并壓碎晶體，用冷水洗去酸液，粗產(chǎn)物用水重結(jié)晶。對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯的制備：置4g乙酰苯胺于干燥的150

12、mL錐形瓶中，在火焰上游動(dòng)加熱熔化乙酰苯胺，回蕩燒瓶的內(nèi)容物，使之冷卻成鋪于瓶底上的一層乙酰苯胺固體。將錐形瓶置于冰浴中冷卻，立刻一次加入10mL氯磺酸，迅速裝上氣體吸收裝置。移去冰水浴，輕輕地回蕩錐形瓶中的反應(yīng)物至乙酰苯胺溶解為止。待固體溶解后，將燒瓶置于溫水浴中加熱10min，使反應(yīng)完全。反應(yīng)瓶用冰水充分冷卻后，在通風(fēng)廚中，在強(qiáng)烈的攪拌下，慢慢倒入盛有6.5g碎冰的燒杯中，用少量冷水洗滌錐形瓶，洗滌液倒入燒杯中，攪拌片刻，并將大塊固體壓碎。直到得一均勻的懸浮液。抽濾產(chǎn)品以少量冷水洗滌、壓干。立即進(jìn)行下一步反應(yīng)。對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺的制備：將3g粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到100 mL燒杯中，邊攪拌邊慢慢加入

13、15mL濃氨水，生成白色糊狀物，加完后，繼續(xù)攪拌10min，使反應(yīng)完全。加入10mL水，緩慢加熱10min以除去過量的氨，進(jìn)行下一步反應(yīng)。將上述糊狀物轉(zhuǎn)入25mL三口燒瓶中，加入3mL濃鹽酸，用加熱回流半小時(shí)，冷卻后得澄清溶液。在攪拌下，小心地加入粉末狀碳酸氫鈉(4g)剛好呈堿性ph=3-4。在冰水浴中冷卻，抽濾，用少量冰水洗滌，壓干。粗產(chǎn)物用水重結(jié)晶（溶于10mL沸水中）。反應(yīng)物加入后，不斷有氣泡冒出，鐵粉不斷消融。逐漸加入硝基苯后，溶液顏色變化為：灰色-土黃色-褐色-黑色，反應(yīng)物由液體變?yōu)楣腆w黏在瓶壁上。進(jìn)行水蒸汽蒸餾，圓底燒瓶不要加熱，緩慢蒸餾，有餾出物，微黃色，分液時(shí)，細(xì)心進(jìn)行，分液要

14、慢。反應(yīng)物混溶，無色透明，白色渾濁液（白色絮狀物）白色晶體溶解冷卻后鋪在錐形瓶底部，白色固體。加入氯磺酸后，大量氣體冒出，反應(yīng)劇烈，放出大量熱。一段時(shí)間后，反應(yīng)平緩，等到乙酰苯胺完全反應(yīng)后，為微黃色粘稠狀液體，倒到冷水中，反應(yīng)物變?yōu)榘咨z狀固體，有氣體放出，生成白色糊狀物。逐漸加熱后，反應(yīng)物由渾濁液變?yōu)槌吻逡海亟Y(jié)晶后，得到白色針狀結(jié)晶，（1）硝基化合物對(duì)人體有較大毒性，處理時(shí)要小心，避免觸及皮膚。如觸及，應(yīng)立即用乙醇擦洗，再用肥皂及溫水洗滌。（2）硝化反應(yīng)為放熱反應(yīng)，若溫度高于60時(shí)，有較多二硝基苯生成，并且使苯逸出造成損失，必要時(shí)可用冷水冷卻燒瓶。（3）可以取一滴反應(yīng)物，滴入飽和食鹽水中，

15、若油珠下沉則反應(yīng)已經(jīng)完全；反之，需延長(zhǎng)加熱時(shí)間。（4）酸液的比重大于硝基苯，故酸液在下層；水洗滌時(shí)硝基苯在下層。（5）不可過分用力振蕩，否則產(chǎn)品乳化難以分層。硝基苯中夾雜的硝酸若不洗凈，最后蒸餾時(shí)硝酸將分解，產(chǎn)生二氧化氮，同時(shí)也增加了產(chǎn)生二硝基苯的可能性。（6）硝基化合物極易爆炸，最后蒸餾溫度不要超過210，千萬不可蒸干，以免殘留的二硝基苯在高溫下驟然分解而爆炸。（7）硝基苯和苯胺極毒，謹(jǐn)防與皮膚接觸或吸入蒸氣。若不慎觸及皮膚，應(yīng)立即先用大量水沖洗，再用肥皂、溫水洗滌。（8）硝基還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，滴加過快會(huì)導(dǎo)致沖料。注意時(shí)時(shí)搖動(dòng)反應(yīng)瓶。（9）氣體吸收裝置的導(dǎo)氣管末端與接受器水面接近，但絕不能

16、插入水中，否則水倒吸后會(huì)與氯磺酸發(fā)生猛烈反應(yīng)，造成爆炸事故?。?0）若要得到純產(chǎn)品，可在冰浴中冷卻，抽濾，干燥，將粗產(chǎn)物用水重結(jié)晶。純對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺熔點(diǎn)為219220。（11）本實(shí)驗(yàn)中，溶液PH值的調(diào)節(jié)是反應(yīng)能否成功的關(guān)鍵，應(yīng)小心注意，否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗或收率降低。六、粗產(chǎn)物純化流程 七、結(jié)果分析與討論1產(chǎn)品分析及產(chǎn)率計(jì)算（1）C6H5-NO2C6H5-NH2 理論產(chǎn)量：9.45g 1 : 1 實(shí)際產(chǎn)量：2.5g 產(chǎn)率：26.5%（2）C6H5-NH2C6H5-NHCOCH3 理論產(chǎn)量：7.98g 1 : 1 實(shí)際產(chǎn)量：4.4g 產(chǎn)率：55.1%（3）C6H5-NHCOCH3ClO3S-C6H

17、4-NHCOCH3 理論產(chǎn)量：8.31g 1 : 1 實(shí)際產(chǎn)量：6.5g 產(chǎn)率：78.2%（4）ClO3S-C6H5-NHCOCH3H2N-C6H4-SO2NH2 理論產(chǎn)量：2.07g 1 : 1 實(shí)際產(chǎn)量：0.25g 產(chǎn)率：12.7%2本實(shí)驗(yàn)的成敗、關(guān)鍵環(huán)節(jié)及改進(jìn)措施（1）在制備苯胺時(shí)，加入硝基苯的速度應(yīng)該盡量慢，等待反應(yīng)充分進(jìn)行。（2）水蒸氣蒸餾時(shí)，不應(yīng)該加熱反應(yīng)的瓶，而且不要那么猛烈加熱，防止沖料。（3）在制備乙酰苯胺時(shí)，應(yīng)該充分?jǐn)嚢柙?，混合均勻，不要加熱到太高溫。?）如果顏色加深，不需要用活性炭吸收，只需要重結(jié)晶就行。（5）在制備對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯時(shí)，加熱使其溶解，不需要鋪的太高，只要均勻分布，方便反應(yīng)。（6）加入氯磺酸后，立即接通吸收裝置，防止產(chǎn)生的氯化氫氣體腐蝕。（7）在制備對(duì)氨基苯磺酰胺時(shí)，濃氨水的量要足夠，不過也不要加入太多。（8）加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH時(shí)，大約為3-4。八思考題（1）有機(jī)化合物必須具有什么性質(zhì)，才能采用水蒸汽蒸餾提純？本實(shí)驗(yàn)為何選擇水蒸汽蒸餾法把苯胺從反應(yīng)混合物中分離出來？ 答：不容于水或難溶于水，在100之間有一定的蒸氣壓，易揮發(fā)，沸騰下不會(huì)與水發(fā)生反應(yīng)。（2）如果最后制得的苯胺中含有硝基苯，應(yīng)如何