甲狀腺功能的免疫分析VIP

1、甲狀腺功能的免疫分析第一節(jié)甲狀腺機(jī)能的常見評(píng)價(jià)指標(biāo)及其臨床意義一甲狀腺機(jī)能的調(diào)節(jié) 在人體中，下丘腦、垂體和甲狀腺三個(gè)水平緊密聯(lián)系，組成下丘腦-垂體-甲狀腺軸。其活動(dòng)主要受下丘腦與垂體的調(diào)節(jié)，此外甲狀腺還可進(jìn)行一定程度的自身調(diào)節(jié)。 腺垂體嗜堿細(xì)胞中的S-細(xì)胞分泌的TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺功能的主要激素。血清中TSH濃度為2-11mU/L，半衰期約60分鐘。腺垂體TSH呈脈沖式釋放，每2-4小時(shí)出現(xiàn)一次波動(dòng)，在脈沖式釋放的基礎(chǔ)上，還有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低。 TSH升高最早出現(xiàn)的效果是甲狀腺球蛋白水解，并在數(shù)分鐘內(nèi)使甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞靠吞飲把膠質(zhì)小滴吞入細(xì)胞內(nèi)，從而加速T 3 、T 4

2、 的釋放；隨后增強(qiáng)碘的攝取和甲狀腺激素的合成。TSH還能促進(jìn)腺泡上皮細(xì)胞的葡萄糖氧化，尤其通過已糖化旁路提供過氧化酶作用所需要的還能型輔酶。TSH的長(zhǎng)期效應(yīng)是刺激腺泡上皮細(xì)胞核酸與蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)，從而使甲狀腺細(xì)胞增生，腺體增大。 甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞存在TSH受體，它是含有750個(gè)氨基酸殘基的膜蛋白，分子量為85,000。TSH與其受體結(jié)合后，通過G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP生成增多，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)上述調(diào)節(jié)功能。此外，TSH還可通過磷脂酰肌醇系統(tǒng)刺激甲狀腺激素的釋放與合成。 有些甲狀腺功能亢進(jìn)患者，血中可出現(xiàn)一些免疫球蛋白物質(zhì)，例如人類刺激甲狀腺免疫球蛋白。它可與TSH競(jìng)爭(zhēng)甲狀腺細(xì)胞腺上的受體并

3、刺激甲狀腺，這可能是引起甲狀腺功能亢進(jìn)的原因之一。 下丘腦TRH神經(jīng)元接受神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的信息，把環(huán)境因素與TRH神經(jīng)元活動(dòng)聯(lián)系起來；然后TRH神經(jīng)元釋放TRH，作用于腺垂體的TSH分泌。例如，寒冷信息在傳入下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的同時(shí)，還與該中樞接近的TRH神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系，促進(jìn)TRH釋放增多，進(jìn)而使腺垂體TRH分泌增加。在這一過程中，去甲腎上腺素起了重要的遞質(zhì)作用，它能增強(qiáng)TRH神經(jīng)元釋放TRH的作用。另外，下丘腦還可通過生長(zhǎng)抑素減少或停止TRH的合成與釋放。例如，外科手術(shù)與嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激刺激通過單胺能神經(jīng)元影響生長(zhǎng)抑素的釋放，從而使腺垂體分泌的TRH減少，進(jìn)而使T 3 、T 4 的分泌水

4、平降低，從而減少機(jī)體的代謝消耗，有利于創(chuàng)傷修復(fù)過程。 血液中游離的T 3 、T 4 濃度增高時(shí)，TSH分泌則被抑制。這是由于甲狀腺激素刺激腺垂體促甲狀腺激素細(xì)胞產(chǎn)生一種抑制性蛋白，它使TSH的合成與釋放減少，并降低腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)性。由于這種抑制作用需要通過新的蛋白質(zhì)合成，所以需要幾小時(shí)后方能出現(xiàn)效果，同時(shí)T 3 對(duì)腺垂體TSH分泌的抑制作用相對(duì)更強(qiáng)。血中T 3 、T 4 對(duì)腺垂體這種反饋?zhàn)饔门cTRH的刺激作用，相互拮抗，相互影響，對(duì)腺垂體TSH的分泌起著決定性作用。 另外，有些激素也可影響腺垂體分泌TSH，如雌激素可增強(qiáng)腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)，從而使TSH分泌增加，而生長(zhǎng)激素與糖皮質(zhì)激素則

5、對(duì)TSH的分泌有抑制作用。 除上述機(jī)制外，甲狀腺本身也可適應(yīng)碘的供應(yīng)變化，調(diào)節(jié)自身對(duì)碘的攝取，以及合成與釋放甲狀腺激素的能力。在缺乏TSH或TSH濃度不變的情況下，這種調(diào)節(jié)仍能發(fā)生，因此稱為自身調(diào)節(jié)。但它是一個(gè)有限度的緩慢調(diào)節(jié)過程，即：血碘濃度增加時(shí)，最初T 3 、T 4 的合成有所增加，但碘量超過一定限度后，T 3 、T 4 的合成會(huì)在維持一高水平之后逐漸下降；過量的碘還可產(chǎn)生抗甲狀腺效應(yīng)，即甲狀腺聚碘作用完全消失；持續(xù)加大碘量時(shí)T 3 、T 4 合成再次增加，出現(xiàn)對(duì)高碘含量的適應(yīng)。相反，當(dāng)血碘含量不足時(shí)，甲狀腺將出現(xiàn)碘轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制增強(qiáng)，并加強(qiáng)甲狀腺激素的合成。 另外，自主神經(jīng)對(duì)甲狀腺活動(dòng)也有影

6、響，如交感神經(jīng)可使同側(cè)甲狀腺激素合成增加；相反，支配甲狀腺的膽堿能纖維對(duì)甲狀腺激素的分泌則是抑制性的。 二常見的甲狀腺機(jī)能相關(guān)激素 1促甲狀腺激素(TSH) TSH是由腺垂體嗜堿細(xì)胞中的S-細(xì)胞分泌的激素。它是一種糖原白，分子量為28,000，含有約15的糖基；其中包括巖藻糖、半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖和氨基半乳糖等，還有約1.5 涎酸，這些糖基以N-糖甙或O-糖甙與肽鏈相連。TSH由和兩個(gè)亞單位組成，亞單位有89個(gè)氨基酸殘基，兩條肽鏈中均含有多個(gè)二硫鍵；其結(jié)構(gòu)與FSH和LH的亞基完全相同，HCG的亞基與之稍有差異。TSH的亞基含有112個(gè)氨基酸，其結(jié)構(gòu)不同于其他糖蛋白激素，由此決定了TSH分

7、子的免疫特異性和生物特異性，即TSH的生物活性主要決定于亞單位。但水解下來的游離亞單位只有微弱的活性，因此只有亞單位與亞單位結(jié)合在一起共同作用，才能顯出全部活性；若經(jīng)過去糖基處理，則也使生物活性降低。不同種屬的TSH結(jié)構(gòu)有所不同，但牛、羊等哺乳動(dòng)物的TSH，對(duì)人體可有類似的生物活性。血清中TSH濃度為2-11mU/L，半衰期約60分鐘。腺垂體TSH呈脈沖式釋放，每2-4小時(shí)出現(xiàn)一次波動(dòng)，在脈沖式釋放的基礎(chǔ)上，還有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低。 TSH的兩個(gè)亞基分別由各自的基因編碼，TSH及其他各種糖蛋白激素的亞基均來自一個(gè)共同的基因；而不同的亞基有不同的基因編碼，各個(gè)亞基的基因之間

8、有40%60%的結(jié)構(gòu)相同，提示它們可能來自一個(gè)共同的祖先。TSH的亞基和亞基分別由各自的基因轉(zhuǎn)錄為相應(yīng)的前體mRNA，后者轉(zhuǎn)運(yùn)至核外，并分別翻譯成TSH-和TSH-前肽原。前肽原含有24個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和9296個(gè)氨基酸的多肽原；前肽原含有20個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和由117或118個(gè)氨基酸組成的多肽原。然后去除信號(hào)肽，再經(jīng)過裂解而成為和多肽鏈。在裂解過程中，富含甘露糖、葡萄糖等的寡聚糖基以N-或O-糖甙形式同時(shí)結(jié)合在兩條肽鏈上，形成亞基和亞基。二者再以非共價(jià)鍵結(jié)合而成完整的TSH分子。 在TSH合成細(xì)胞中，亞基是過量合成的，且可直接由細(xì)胞分泌入血。這些游離的亞基分子中含有約1/3的糖基，似乎過量的

9、糖基阻礙了亞基與亞基的連接。目前尚不清楚游離亞基的生物活性及其生理作用。但由此可知，對(duì)亞基合成的調(diào)節(jié)是完整分子TSH合成及分泌的限速步驟。 TSH的靶器官是甲狀腺，它能促進(jìn)甲狀腺激素的合成和釋放，促使甲狀腺上皮細(xì)胞增長(zhǎng)。在給動(dòng)物靜脈注入TSH后出現(xiàn)的反應(yīng)是： （1）甲狀腺激素的釋放即刻增加； （2）甲狀腺過氧化物酶的活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的縮合； （3）甲狀腺上皮細(xì)胞代謝加快，加速細(xì)胞內(nèi)呼吸，促進(jìn)葡萄糖的戊糖途徑氧化等中間代謝。 （4）靜脈注入TSH在幾小時(shí)以后，所見到的是TSH增加甲狀腺對(duì)碘的攝取和氧化，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)，包括甲狀腺球蛋白的合成等（5）TSH的長(zhǎng)期

10、作用是可促使甲狀腺上皮細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。 TSH對(duì)甲狀腺的作用，是通過甲狀腺細(xì)胞膜上特異的TSH受體而發(fā)生的。當(dāng)TSH與甲狀腺細(xì)胞上特異的受體結(jié)合后，一方面通過促進(jìn)磷脂酰肌醇酯的代謝，增加胞漿內(nèi)Ca 2+ 的濃度，繼而激活與之相關(guān)的蛋白激酶。另一方面，通過活化環(huán)腺苷激酶系統(tǒng)，使cAMP的生成增多，后者作為第二信使而發(fā)揮TSH的生理效應(yīng)。上述兩條途徑一方面保證了TSH生理作用的相互協(xié)同，如二者均可促進(jìn)碘的攝取和氧化、酪氨酸的碘化及縮合等；而在另一方面則是相互拮抗的，如cAMP可促進(jìn)甲狀腺激素的分泌，而同時(shí)Ca 2+ 濃度的升高和二磷酸肌醇酯的活性則被抑制。 人胚胎從第10周起即有TSH的分泌，直

11、至35周前其分泌功能基本完善。在出生后約3090分鐘，由于冷環(huán)境的刺激，新生兒血中的TSH有一個(gè)突發(fā)性的大量分泌，最高可達(dá)86mIUL，進(jìn)而啟動(dòng)甲狀腺的分泌。出生23天以后，血中的TSH降至一個(gè)較穩(wěn)定的水平，于1周時(shí)降至20mIUL以下；而在青春發(fā)育期又略有升高。成人在60歲以前，血中的TSH水平穩(wěn)定不變；而在60歲以后，呈遞增趨勢(shì)，這可能與甲狀腺激素的分泌減少有關(guān)。 正常成人的血清TSH水平約211mIU/L，但不同測(cè)定方法的結(jié)果有所不同。TSH的分泌率每日為80mIU，血漿半衰期約50-60分鐘。正常人的TSH分泌是有晝夜節(jié)律的，夜間的分泌多于白天。從入睡開始TSH 分泌逐漸增多，在23:

12、0002:00達(dá)頂峰；此后漸漸下降，至11：00時(shí)達(dá)低谷。TSH的晝夜節(jié)律可能與TRH 節(jié)律有關(guān)，而與甲狀腺激素?zé)o關(guān)。在甲狀腺功能亢進(jìn)患者中，采用高度敏感的TSH測(cè)定方法，仍然顯示出其有正常的節(jié)律，只有重度的甲狀腺功能低減癥及垂體TSH分泌瘤患者TSH的節(jié)律消失。 腦垂體TSH分泌調(diào)節(jié)，主要受下丘腦產(chǎn)生和分泌的TRH，通過促進(jìn)TSH的合成和釋放實(shí)現(xiàn)；同時(shí)，由于對(duì)TSH分子合成后的糖基化等修飾作用也可影響TSH的生物活性，因此也具有調(diào)節(jié)作用。 甲狀腺激素即T 3 和T 4 是維持TSH正常分泌的最重要的生理性抑制因子，它對(duì)TSH的抑制性調(diào)節(jié)是持續(xù)性的，而具有明顯的量效關(guān)系。甲狀腺激素既影響在基礎(chǔ)

13、狀態(tài)下的TSH的分泌，也抑制其對(duì)TRH的興奮性反應(yīng)。垂體前葉TSH細(xì)胞的核中有特異的甲狀腺激素受體，T 3 對(duì)其受體的親合力比T 4 大20倍。在腺細(xì)胞中，將 T 4 轉(zhuǎn)化為T 3 的 5-脫碘酶活性遠(yuǎn)高于其他細(xì)胞，而TSH細(xì)胞核內(nèi)T 3 濃度與外周血中的TSH水平呈明顯的負(fù)相關(guān)。上述現(xiàn)象均說明對(duì)TSH的反饋性抑制，主要是T 3 ，而不是T 4 。如果抑制垂體中5-脫碘酶，則阻斷了T 4 對(duì)TSH的抑制作用。甲狀腺激素除抑制整分子的TSH釋放外，也影響其合成。體外研究表明，甲狀腺激素可降低TSH細(xì)胞內(nèi)和亞基的mRNA水平，且對(duì)亞基mRNA的抑制作用大于亞基。甲狀腺激素可分別對(duì)TSH分子的和亞基

14、的基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄和/或mRNA的代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。甲狀腺激素對(duì)TSH多肽鏈合成后的修飾也有影響。甲狀腺激素可減少TSH細(xì)胞表面TRH受體的數(shù)目，還可通過抑制TRH的釋放來抑制TSH的分泌。 由于過量的甲狀腺激素是TSH分泌最重要的生理性抑制因子，因此臨床上常常把TSH當(dāng)作甲亢最重要的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)之一。一般認(rèn)為血液中TSH濃度降低強(qiáng)烈提示甲狀腺功能發(fā)生亢進(jìn)。腦神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)TSH的分泌也有調(diào)節(jié)作用。目前有充分證據(jù)表明，下丘腦的生長(zhǎng)抑素和多巴胺也是調(diào)節(jié)TSH分泌的生理性因子，但這些不是主要的。它們對(duì)TSH的調(diào)節(jié)作用具有明顯的劑量依賴性，生理濃度的生長(zhǎng)抑素和多巴胺即有調(diào)節(jié)作用，二者均可抑制TSH的

15、分泌。在TSH細(xì)胞表面存在有生長(zhǎng)抑素和多巴胺的特異性受體。給大鼠注人生長(zhǎng)抑素抗體后，可見TSH的基礎(chǔ)值及其對(duì)TRH和寒冷刺激的反應(yīng)均明顯升高。若給動(dòng)物注人多巴胺受體阻滯劑，則TSH分泌增加，在人體也可見到同樣的反應(yīng)。內(nèi)啡肽和其它類嗎啡肽可通過多巴胺通路刺激TSH的分泌。下丘腦腎上腺通路也參與TSH分泌的調(diào)節(jié)，經(jīng)2受體表現(xiàn)為興奮，而經(jīng)1受體則為抑制。神經(jīng)緊張肽和膽囊收縮素（CCK）均可抑制TSH的釋放。但迄今為止，尚無足夠證據(jù)表明，上述的神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)是TSH分泌的生理性調(diào)節(jié)因子。其他大劑量的糖皮質(zhì)激素可抑制TSH的分泌，性激素對(duì)TSH的分泌也有影響。雌激素可增加 TSH細(xì)胞表面TRH受體的數(shù)

16、目，增強(qiáng)TSH對(duì)TRH的反應(yīng)。在TRH興奮試驗(yàn)中，女性的TSH反應(yīng)大于男性，而且在排卵前期大于黃體期。但是，上述這些激素在生理情況下是否參與TSH分泌的調(diào)節(jié)，尚不清楚。 2甲狀腺激素的整體功能 甲狀腺激素主要指甲狀腺腺泡細(xì)胞分泌的甲狀腺素(Thyroxine，T 4 )及三碘甲狀腺原氨酸 甲狀腺激素的生理作用十分廣泛，它對(duì)機(jī)體的許多基本生命活動(dòng)均有重要的調(diào)節(jié)作用，諸如機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、能量和物質(zhì)代謝、產(chǎn)生熱量、調(diào)節(jié)體溫、酶的活化與降解等。其主要生理作用有: （1）甲狀腺激素增加耗氧和產(chǎn)熱； （2）甲狀腺激素是維持神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及正常功能所必需； （3）甲狀腺激素可促進(jìn)脂肪合成與降解加速； （4）

17、甲狀腺激素對(duì)水，鹽代謝有影響，有利尿利用； （5）甲狀腺激素可以影響維生素的代謝，如組織中的硫胺，維生素B 2 ，維生素B 12 和維生素C的含量都會(huì)受其影響； （6）甲狀腺激素引起交感神經(jīng)的興奮增強(qiáng)，使心排血量增加，心率加快。 甲狀腺激素過多使肌肉消瘦無力，生長(zhǎng)受到抑制；同時(shí)誘發(fā)或加重糖尿病。甲狀腺激素缺乏時(shí)，生長(zhǎng)激素就不能很好地發(fā)揮作用，出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育緩慢甚至停滯。若有甲狀腺功能紊亂，則會(huì)嚴(yán)重影響神經(jīng)、心血管、胃腸等系統(tǒng)的功能。 甲狀腺激素主要通過以下兩個(gè)途徑發(fā)揮其生理作用: （1）作用于細(xì)胞膜上Na + -K + -ATP酶，促使細(xì)胞內(nèi)ATP生成ADP增多，促進(jìn)線粒體的吸收，增加氧耗和產(chǎn)熱

18、，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝和物質(zhì)代謝。 （2）甲狀腺激素通過與其核受體，主要為T 3 受體的作用，影響細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成與代謝。 上述兩方面的作用密切相關(guān)，相輔相成并相互制約。3三碘甲狀腺原氨酸（T 3 ）的生理及病理特性 T 3 分子量為651，大約65%由甲狀腺直接產(chǎn)生，35%由T 4 在外周組織，主要在肝、腎中經(jīng)5-脫碘酶的作用形成。其每日周轉(zhuǎn)率約為75%，甲狀腺外循環(huán)總量約40g。循環(huán)血中T3的生物半壽期，即T 1/2 僅1天。在外周血液中，99.6%與甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）及白蛋白結(jié)合，一般不和甲狀腺結(jié)合前白蛋白（TBPA）結(jié)合，但當(dāng)TBG濃度低時(shí)可與TBPA結(jié)合

19、。但血漿中的T3和蛋白質(zhì)的結(jié)合能力相對(duì)于T4較弱，與TBG的親和常數(shù)僅為T4的1/10。 T 3 是目前已知生物活性最強(qiáng)的甲狀腺激素，其生物活性為T 4 的35倍。外周組織中約有80%的T4經(jīng)脫碘酶的作用而生成T 3 。因此，有人提出T 3 是真正的甲狀腺激素，而T 4 可能是一種前激素。臨床上一般將未與TBG等傳輸?shù)鞍捉Y(jié)合的T 3 稱為游離T 3 ，即FT 3 ，只有游離的T 3 具有代謝活性，而結(jié)合的則沒有生理活性。 T 3 在體內(nèi)的代謝主要有兩個(gè)途徑：一種是在肝臟中與葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合，以酯的形式隨膽汁排泄；另一種是經(jīng)脫碘酶的作用，生成無活性的3,5-二碘甲腺原氨酸，即3,5-T2，以

20、及3,3-二碘甲腺原氨酸，即3,3-T 2 ，再進(jìn)一步脫碘生成3-碘甲腺原氨酸，即3-T 1 ，最后生成甲腺原氨酸，即T 0 .大量的實(shí)驗(yàn)資料表明，測(cè)定血清T 3 是判斷甲狀腺功能亢進(jìn)首選指標(biāo)之一，特別是T 3 毒血癥患者，血清T 4 濃度正常，而T 3 卻明顯升高。因此，測(cè)定血清T 3 是臨床診斷甲狀腺功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)。一般來講，甲亢病人血清T 3 值會(huì)明顯升高。在多數(shù)甲亢病例中，血清T 3 的升高和血清T 4 升高相平行；而T 3 毒癥，亦稱T 3 性甲亢中，血清T 4 值在正常范圍，而僅T 3 升高。臨床上常見到某些病人在發(fā)展成典型的甲狀腺毒癥前，先經(jīng)過一個(gè)血清T 3 水平升高階段，說

21、明測(cè)定血清T 3 對(duì)于診斷甲亢較測(cè)定血清T 4 更有意義。此外在甲亢病人進(jìn)行放射性碘或藥物治療過程中，血清T 4 降至正常，而血清T 3 仍高于正常，直至臨床甲狀腺功能恢復(fù)正常，血清T 3 方降至正常水平；故測(cè)定血清T 3 又可作為判斷療效的可靠指標(biāo)。 因?yàn)門 3 在血液中的濃度變化快于T 4 且更明顯，所以血液T 3 水平的測(cè)定也可用于應(yīng)答興奮和抑制試驗(yàn)中以評(píng)價(jià)甲狀腺機(jī)能。一般認(rèn)為，在甲狀腺?gòu)?qiáng)興奮條件下，T 3 平是代表甲狀腺功能的一項(xiàng)很好的指標(biāo)。 但某些疾病如肝硬變，蛋白質(zhì)及熱量營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，血清T 3 可能降低；但只要甲狀腺功能正常，血清T 4 則在正常范圍。所以，作為評(píng)定甲狀腺功能低下的

22、指標(biāo)，測(cè)定血清T 3 不如T 4 可靠。 近年來人們發(fā)現(xiàn)測(cè)定血清中游離甲狀腺激素具有更重要的意義。雖然游離T 3 即FT 3 在外周血中含量很低，僅占總T 3 的0.3%，但它可以通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞與受體結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)，因此它是甲狀腺激素發(fā)生生理效應(yīng)的真正活性部分，因此能比較確切地反映甲狀腺的功能狀態(tài)及其它對(duì)人體機(jī)能的影響。 因此，測(cè)定血清FT 3 是判斷甲狀腺功能亢進(jìn)最重要的指標(biāo)之一，特別是因妊娠、甾體藥物治療時(shí)血清中TBG發(fā)生變化，總T 3 檢測(cè)不能正確反映甲狀腺狀態(tài)時(shí)，血清FT 3 濃度卻不會(huì)因TBG的變化而改變。 一般甲亢病人血清FT 3 值明顯升高。在多數(shù)甲亢病例中，血清FT 3

23、的升高和血清FT 4 升高相平行。而T 3 毒癥，亦稱T 3 性甲亢中，血清FT 4 值在正常范圍，而僅FT 3 升高。臨床上常見到某些病人在發(fā)展成典型的甲狀腺毒癥前，先經(jīng)過一個(gè)血清FT 3 水平升高階段，進(jìn)而說明測(cè)定血清FT 3 對(duì)于診斷甲亢較測(cè)定血清FT 4 更有意義。此外，在甲亢病人進(jìn)行放射性碘或藥物治療過程中，血清FT 4 降至正常，而血清FT 3 仍高于正常，直至臨床甲狀腺功能恢復(fù)正常，血清FT 3 方降至正常水平。故測(cè)定血清FT 3 又可以作為判斷療效的可靠指標(biāo)。 因此，一般認(rèn)為FT 3 是診斷甲亢的靈敏指標(biāo)。甲亢時(shí)FT 3 、FT 4 和FT 3 /FT 4 比值均升高。由于FT

24、 3 、FT 4 是真正發(fā)揮生理效應(yīng)的激素，更能反映甲狀腺的功能狀態(tài)，其對(duì)甲亢的診斷比總甲狀腺素，即TT 3 、TT 4 要靈敏。這是因?yàn)門T 3 、TT 4 在實(shí)際測(cè)定中常常明顯受到血液中結(jié)合蛋白特別是TBG濃度的干擾。 4甲狀腺素（T 4 ）的生理及病理特性 T 4 是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成和分泌的甲狀腺激素，其結(jié)構(gòu)由一個(gè)酪氨酸殘基和一個(gè)酚環(huán)組成，與T 3 的區(qū)別僅在于多一個(gè)碘原子。正常人平均每日的T 4 分泌量為90±9g，約為甲狀腺內(nèi)貯存量的1%。T 4 進(jìn)入血液循環(huán)后約99.96%與結(jié)合蛋白結(jié)合，其中約60%與TBG結(jié)合，30%與TBPA結(jié)合，其余與白蛋白結(jié)合。結(jié)合T 4

25、 與游離T 4 之間呈可逆的平衡狀態(tài)。結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺素不能發(fā)揮其生理功能，而只有游離T 4 方能進(jìn)入靶細(xì)胞與T 4 受體結(jié)合并發(fā)揮其生理功能。甲狀腺外T 4 的循環(huán)總量為900g，半衰期為7天。T 4 是具有生物活性的甲狀腺激素，能促進(jìn)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，產(chǎn)生能量和熱，并促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。近年來有人認(rèn)為T 4 是T 3 的前激素，是其儲(chǔ)備形式。血清中總的T 4 稱為總T 4 （TT 4 ），游離部分的T 4 稱為游離T 4 （FT 4 ）。 甲狀腺疾病會(huì)引起血清TT 4 的變化。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)時(shí)，包括原發(fā)性，二發(fā)性，三發(fā)性甲亢，以及高功能腺瘤、自主功能結(jié)節(jié)、T 4 型甲亢等，均有甲狀腺合成和分

26、泌T 4 增多，導(dǎo)致血清TT 4 增高。而亞急性甲狀腺炎和慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的早期，因甲狀腺濾泡受破壞，T 4 溢出，使血中TT 4 一過性升高產(chǎn)生暫時(shí)性的輕度甲亢。大量服用甲狀腺素，或誤食動(dòng)物甲狀腺，致使血中TT 4 增高，可產(chǎn)生醫(yī)源性或中毒性甲亢，甚至甲亢危象。當(dāng)靶組織對(duì)甲狀腺激素不敏感時(shí)，雖然機(jī)體無甲亢癥狀，但外周血T 4 增高；若是下丘腦，垂體對(duì)甲狀腺激素不敏感，則外周血T 4 增高，并有甲亢癥狀，且TSH亦增高。 甲狀腺機(jī)能減退時(shí)，無論是原發(fā)，繼發(fā)或其它原因，TT 4 均減低。且T 4 的降低先于T 3 的降低，因此，測(cè)定T 4 配合TSH的測(cè)定能較好地及早發(fā)現(xiàn)甲低病人。甲狀腺缺

27、乏或先天性發(fā)育不良及甲狀腺全切除后，血清TT 4 降低。 其它非甲狀腺疾病也可能引起血清TT 4 的變化。如血TBG濃度的變化顯著影響TT 4 濃度的測(cè)定結(jié)果，TBG增高時(shí)，測(cè)定的TT 4 亦增高，反之亦然。引起TBG增高的因素有雌激素，口服避孕藥等；故孕婦血中TT 4 增高。此外，肝炎、葡萄胎、淋巴肉瘤也能使TBG增高；吸毒成癮者，應(yīng)用5-FU或安妥明者TBG增高；還有遺傳性TBG增多癥等。精神病及一些非甲狀腺疾病病人，極少數(shù)會(huì)出現(xiàn)高T 4 血癥，但并無甲亢癥狀；而原發(fā)疾病緩解后T 4 恢復(fù)正常。雄激素使TBG減少，TT 4 亦減低。各種非甲狀腺疾病，如各種肝病、肝硬化、肝昏迷、腎病、腎衰、

28、心肌梗塞、心臟病、呼吸及消化系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病，以及傳染病、創(chuàng)傷、燒傷、顱腦外傷、惡性腫瘤、饑餓、蛋白營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病等，均可導(dǎo)致低T 3 綜合征，病情嚴(yán)重者T 4 亦降低。若T 4 顯著降低，提示病情危重預(yù)后不良。病情緩解后T 3 、T 4 恢復(fù)正常。 由于FT 4 的測(cè)定不受血清結(jié)合蛋白含量的影響，因此是反映甲狀腺功能的靈敏指標(biāo)。尿中T 4 主要是由腎小球?yàn)V出的FT 4 ，故亦不受TBG的影響。所以，一般認(rèn)為FT 4 是甲狀腺激素的生物活性組分之一。檢測(cè)血清中呈游離狀態(tài)的甲狀腺素，最能直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，并且不受血中甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度和結(jié)合力改變及其它含碘雜質(zhì)的影響，其敏感性和特異性均

29、明顯超過TT 4 。 各種原因所致的甲低病例中，F(xiàn)T 4 均顯著低于正常范圍。但妊娠36周以后FT 4 呈正常生理性降低；而亞急性甲狀腺炎和慢性淋巴性甲狀腺炎早期、甲狀腺素不敏感綜合癥以及大量服用甲狀腺激素后FT 4 亦增高。非甲狀腺疾病在病情嚴(yán)重時(shí)TT 4 降低，但FT 4 不降低。對(duì)孕婦等常合并有TBG變化的甲亢病人，F(xiàn)T 4 的測(cè)定尤為重要。臍帶血FT 4 的測(cè)定，是早期診斷新生兒甲低的一個(gè)可靠性指標(biāo)。三常見的甲狀腺機(jī)能障礙評(píng)價(jià)方法 1甲狀腺機(jī)能亢進(jìn) 1972年提出T 3 型甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)為； （1）甲亢的癥狀和體征，常無突眼征，但心血管癥狀較明顯； （2）血清TT 4 、FT 4 值正

30、常； （3）TT 3 、FT 3 值升高； （4）甲狀腺 131 I吸收率正?；蛏撸槐煌庠葱约谞钕偌に厮种?，即T 3 或T 4 抑制試驗(yàn)呈無抑制。 T 3 型甲亢在臨床上并非罕見，特別是缺碘地區(qū)患功能自主性腺瘤的部分患者，或用T 3 治療后出現(xiàn)的碘甲亢。目前認(rèn)為T 3 甲亢不能算作一種獨(dú)立疾病，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)T 3 型甲亢病人中有一部分雖然TT 3 升高但FT 3 正常或低于正常，因此改稱高T 3 綜合征為妥。 由于妊娠期間肝臟中TBG的分泌受雌激素刺激而增加，使妊娠期TBG可增加兩倍，從而使TT 3 、TT 4 亦增高，但FT 3 、FT 4 及TSH正常。妊娠甲亢則表現(xiàn)為FT 3 、FT

31、 4 增高，TSH降低。因此FT 3 、FT 4 、TSH對(duì)妊娠期甲亢判斷更為重要。 T 4 型甲亢，即T 4 毒癥患者血清T 3 、FT 3 濃度正常；而T 4 、FT 4 濃度升高。TSH值為正常低值或低于正常, 并伴甲亢臨床癥狀。 甲亢治療后血清激素的變化往往反映甲亢治療后的療效，因此對(duì)指導(dǎo)臨床用藥及評(píng)價(jià)預(yù)后具有重要意義，所以是臨床工作者和病人共同關(guān)心的課題。以下是一些相關(guān)建議： （1）甲亢治療后早期隨訪時(shí)，宜用TSH、FT 3 、FT 4 取代TT 3 、TT 4 測(cè)定。 （2）甲亢治療后隨著癥狀減輕，血清相關(guān)激素開始逐步恢復(fù)正常，其順序一般為T 4 以及FT 4 、T 3 以及FT

32、3 、反T 3 （rT 3 ）、TSH。 值得注意的是，某些抗甲狀腺藥物的主要作用機(jī)制為抑制碘化物的氧化，從而阻止酪氨酸的碘化，以便使甲狀腺激素合成受到障礙，但不影響甲狀腺激素的分泌；另外，除丙基硫氧嘧啶外，其它藥物也 不抑制T 4 轉(zhuǎn)化為T 3 ，因此服用抗甲狀腺藥物時(shí)，循環(huán)血中T 4 濃度先下降。但是甲亢是否得到控制的主要指標(biāo)應(yīng)是T 3 而不是T 4 。如T 3 以及FT 3 仍高，即便T 4 以及FT 4 己降至正常，仍應(yīng)判斷為甲亢未得到完全控制。如FT 3 正常，即便TT 4 低于正常也應(yīng)認(rèn)為是甲亢被控制而并非甲減。只有當(dāng)T 3 、T 4 都低于正常時(shí)才能判定為藥物性甲減。而甲亢復(fù)發(fā)時(shí)

33、，T 3 以及FT 3 值首先上升；因而可將T 3 以及FT 3 升高作為甲亢復(fù)發(fā)的先兆指標(biāo)。 2甲狀腺功能減退 甲減為甲狀腺激素分泌不足引起的代謝性疾病。臨床上分為原發(fā)性甲減，又稱為甲狀腺性甲減；以及繼發(fā)性甲減，又稱垂體-下丘腦性甲減兩類。血循環(huán)中甲狀腺激素濃度的測(cè)定在診斷甲減方面，TSH和FT 3 、FT 4 是靈敏的診斷指標(biāo)，明顯優(yōu)于總甲狀腺激素，如TT 3 、TT 4 等。其價(jià)值依次為TSH=FT 4 TT 4 FT 3 TT 3.TT 3 以及FT 3 、TT 4 以及FT 4 值在甲減病人均降低，T 4 以及FT 4 更明顯。其中FT 4 價(jià)值更大，同時(shí)T 4 /T 3 比值下降。

34、但是輕型甚或部分中型甲減患者可以僅僅表現(xiàn)為TT 4 以及FT 4 值下降，而TT 3 以及FT 3 值在正常范圍；少數(shù)患者還可出現(xiàn)略為升高的現(xiàn)象。但是繼發(fā)性甲減患者，T 3 濃度不會(huì)維持在正常水平。 131 I治療后的甲減，TT 4 和FT 4 變化的靈敏度較TSH為高。 3低T 3 和低T 3 、T 4 綜合征 低T 3 綜合征是一種由于非甲狀腺疾病造成的甲狀腺激素異常，其發(fā)生與機(jī)體的代謝狀態(tài)，基礎(chǔ)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及外來因素，如用藥等有關(guān)。代謝狀況差、基礎(chǔ)病情加重時(shí)其發(fā)生率隨之增高；當(dāng) 病情好轉(zhuǎn)、機(jī)體健康狀況趨于正常時(shí)，低T 3 狀態(tài)可自行消失。造成低T 3 綜合征的原因諸多，主要包括

35、：腎病特別是慢性腎衰、心肌梗塞、糖尿病特別是合并酮癥酸中毒、肝病特別是肝硬化，以及惡性腫瘤、燒傷、嚴(yán)重感染等等。其循環(huán)血中激素濃度變化特點(diǎn)為T 3 、FT 3 降低，T 4 、FT 4 正常，rT 3 和rT 3 /T 3 比值升高，TSH正常。而其中以T 3 、FT 3 降低及TSH值正常最為常見，也最為重要。造成這種激素濃度變化的原因比較復(fù)雜，至今尚未真正闡明；但現(xiàn)有共識(shí)是：通常下丘腦-垂體-甲狀腺軸對(duì)甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)主要是量的調(diào)節(jié)，而外周酶的調(diào)節(jié)則是活性的調(diào)節(jié)，兩者共同作用就維持了甲狀腺激素的動(dòng)態(tài)平衡；而在疾病等情況下，5-脫碘酶的活性受到抑制，而5-脫碘酶的活性不受影響，因此外周T

36、 3 產(chǎn)生減少，而rT3的轉(zhuǎn)化沒有改變，故血清T 3 濃度降低，rT 3 以及rT 3 /T 3 比值升高。 總之，在非甲狀腺疾病時(shí)，甲狀腺激素水平的變化是對(duì)疾病的一種應(yīng)答，其目的是使機(jī)體代謝適應(yīng)于疾病的演變，穩(wěn)定體內(nèi)環(huán)境。而對(duì)機(jī)體代謝起關(guān)鍵作用的是FT 3 、FT 4 ，尤其是FT 3 。這可能是非甲狀腺疾病中FT 3 變化最明顯、最常見且始終和病情保持一致的原因。因此T 3 、FT 3 降低，rT 3 增高實(shí)質(zhì)是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)。當(dāng)病情極為嚴(yán)重時(shí)，患者可出現(xiàn)低T 3 、T 4 綜合征。此時(shí)循環(huán)血中激素的變化為T 3 、FT 3 、T 4 均下降，rT 3 、FT 4 正常甚或偏高，TS

37、H正常，TRH反應(yīng)不增強(qiáng)。這類患者多半是臨終前表現(xiàn)，死亡率很高。但無論是低T 3 或低T 3 、T 4 綜合征患者均無甲減的癥狀。 綜上所述，若對(duì)甲狀腺功能指標(biāo)進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，則上述各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)甲亢的診斷價(jià)值依次為FT 3 FT 4 TT 3 TT 4 ；各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)甲低的診斷價(jià)值依次為FT 4 =TSHTT 4 FT 3 TT 3 。 以下附圖是對(duì)上述指標(biāo)臨床意義所做的一個(gè)綜合、直觀的全景式展開。第二節(jié)其它與甲狀腺疾病有關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)一抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb） 多見于橋本氏甲狀腺炎、自家免疫性甲狀腺疾病、原發(fā)性甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)患者等。其中，橋本氏甲狀腺炎患者陽性檢出率高達(dá)80-

38、90%；而某些肝臟病、各種膠原性疾病和重癥肌無力也可見到陽性。正常婦女隨年齡的增長(zhǎng)，陽性檢出率增加，40歲以上婦女陽性率達(dá)18。 二抗甲狀腺微粒體抗體（TMAb） 也多見于橋本氏甲狀腺炎、自家免疫性甲狀腺疾病、原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性甲狀腺功能減退。有些患者TGAb陰性，但TMAb陽性，因此兩種抗體同時(shí)檢測(cè)可提高抗甲狀腺自身抗體的陽性檢出率。 近年來，發(fā)現(xiàn)TMAb就是抗甲狀腺過氧化酶抗體，即抗TPO抗體，因此有逐步以測(cè)定抗TPO抗體替代TMAb的趨勢(shì)。 慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎又稱為橋本氏病或橋本氏甲狀腺炎，是由于免疫功能紊亂而產(chǎn)生針對(duì)自身組織的免疫性炎癥。慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的發(fā)病率僅次

39、于毒性彌漫性甲狀腺腫。該病多見于35-55歲之間的女性，女性與男性之比為20:1?；颊咂鸩‰[匿，病情發(fā)展緩慢，常因偶然發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大而進(jìn)一步檢查被診斷，或出現(xiàn)甲低時(shí)方被發(fā)現(xiàn)?；颊呒谞钕?gòu)浡阅[大者較多，峽部腫大常較明顯，并可有錐葉腫大，這是本病的特征之一。甲狀腺兩葉大小可不均一，可有結(jié)節(jié)，質(zhì)地硬而韌如橡皮樣。甲狀腺一般無疼痛，與周圍組織無粘連；個(gè)別患者可有類似亞急性甲狀腺炎的表現(xiàn)，如甲狀腺腫快，疼痛，壓疼等。 在橋本氏病發(fā)展過程中可有甲亢癥狀出現(xiàn)，稱為橋本氏甲亢，其發(fā)生率約占橋本氏病的20-25%。其原因多數(shù)是甲狀腺受炎性破壞，甲狀腺激素釋放入血增多所致，故甲亢往往表現(xiàn)為一過性。在攝碘量和甲狀

40、腺炎癥與修復(fù)的作用下，患者可反復(fù)出現(xiàn)甲亢，或者甲亢與甲低交替出現(xiàn)。少數(shù)橋本氏甲亢是因橋本氏病合并毒性彌漫性甲狀腺腫所致，約占橋本氏病的0.3%-7.6%。此時(shí)，患者甲亢可較長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)存在，可伴有典型毒性彌漫性甲狀腺腫的表現(xiàn)，如突眼和脛前粘液性水腫。但多數(shù)橋本氏病患者以甲低起病，而那些以甲亢表現(xiàn)為主者，即使甲亢癥狀可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，但由于甲狀腺組織的不斷被破壞，最終仍然發(fā)展成為甲狀腺功能低下。第三節(jié)高靈敏度TSH測(cè)定技術(shù)在甲狀腺功能評(píng)價(jià)中的新作用由于過去以放免為代表的第一代TSH測(cè)定試劑盒，其最低檢測(cè)限接近正常值下限，因此它在診斷原發(fā)性甲亢等可造成TSH下降的疾病時(shí)，其臨床價(jià)值受到很大的限制。而

41、由于化學(xué)發(fā)光等新技術(shù)的應(yīng)用，目前TSH測(cè)定試劑盒已經(jīng)達(dá)到第四代，其靈敏度提高了幾個(gè)數(shù)量級(jí)，因此最低檢測(cè)限遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常值下限；從而導(dǎo)致TSH測(cè)定的臨床意義發(fā)生了根本性的變化。以下分幾個(gè)方面加以介紹。 一TSH與FT 4 的關(guān)系 血清TSH水平可調(diào)控甲狀腺功能的所有方面，即從碘的獲取到甲狀腺球蛋白的生物合成和碘化作用，以及控制甲狀腺激素，主要是T 4 的分泌。同時(shí)，血清TSH水平主要取決于下丘腦TRH的刺激作用，以及血液甲狀腺激素水平的反饋抑制作用，并由二者之間的平衡所控制。外周血FT 4 對(duì)垂體TSH的分泌有顯著的負(fù)反饋抑制；因此在生理FT 4 水平下，血循環(huán)中的FT3對(duì)TSH分泌的抑制小于FT

42、 4 。因此，TSH/FT 4 的關(guān)系是對(duì)數(shù)/直線的關(guān)系，即FT 4 少量的變化導(dǎo)致血清中TSH的大量變化。 另外還發(fā)現(xiàn)，每個(gè)人的血清中，TSH/FT 4 水平都有自己的原始起點(diǎn)；而研究單卵雙生胎的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個(gè)起點(diǎn)可能是由遺傳決定的。換句話講，一些人天生具有正常高限的FT 4 和正常TSH；同時(shí)，另一些人天生具有正常低限的FT 4 和正常TSH。 二亞臨床甲狀腺功能異常 由上述TSH/FT 4 關(guān)系可以看出，如果下丘腦-垂體功能未受損傷，且甲狀腺狀態(tài)是穩(wěn)定的，則血清TSH水平應(yīng)是比外周血FT 4 水平更靈敏的檢測(cè)指標(biāo)。 由于甲狀腺功能衰退或亢進(jìn)是逐步發(fā)展的，通常需要經(jīng)過一個(gè)很長(zhǎng)的周期，而且早

43、期甲狀腺功能正常、衰退或亢進(jìn)之間顯然缺乏明顯的區(qū)別。以往認(rèn)為不正常的FT 4 是最早階段甲狀腺功能障礙的標(biāo)志，預(yù)示著亞臨床水平的甲狀腺功能衰退或亢進(jìn)；而血清TSH不正常則更代表輕微的FT 4 過剩或缺乏，并且不受病人原始起點(diǎn)的影響。 其中，亞臨床甲狀腺功能衰退時(shí)，血清TSH增加，而FT 4 可能正常，抗-TPO抗體通常弱陽性。通常，具有家庭性甲狀腺功能障礙史，女性，年齡大于60，或者存在非甲腺自身免疫疾病的患者，往往表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能衰退，并有上述TSH分泌特點(diǎn)。 而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)可能是一個(gè)過渡階段，例如：早期的產(chǎn)后甲狀腺炎，或者突眼性甲狀腺腫的放射性碘治療后，以及對(duì)原發(fā)性的甲狀腺功

44、能衰退病人給予過量甲狀腺素的醫(yī)源性結(jié)果。此時(shí)，血清TSH可能不正常，而FT 4 可能正常。 三TSH與TRH的關(guān)系 以前，TRH刺激下的TSH應(yīng)答實(shí)驗(yàn)被廣泛使用于甲狀腺功能的測(cè)試。其主要目的是彌補(bǔ)第一代TSH測(cè)定試劑靈敏度的不足，并認(rèn)為由TRH刺激的TSH應(yīng)答與基礎(chǔ)TSH水平強(qiáng)烈相關(guān)。但隨著更靈敏的第二代及第三代TSH測(cè)定試劑的發(fā)展，目前已經(jīng)逐步淘汰TRH實(shí)驗(yàn)。而且認(rèn)為：原先對(duì)于TRH應(yīng)答的遲鈍及過強(qiáng)的概念是不正確的，是基于TSH測(cè)定方法不靈敏，以及對(duì)TSH/TRH相互關(guān)系中的復(fù)雜性缺乏認(rèn)識(shí)的結(jié)果。目前發(fā)現(xiàn)只有在明顯的Graves病人身上才沒有TRH應(yīng)答；而具有輕度甲狀腺功能亢進(jìn)的病人，在不正

45、常的TSH基礎(chǔ)水平下仍可檢測(cè)到病人TRH應(yīng)答是正常的。 四高危人群篩查 血清TSH測(cè)定不僅是對(duì)門診病人進(jìn)行甲狀腺功能測(cè)試的首選項(xiàng)目之一，也是甲狀腺功能篩查采用的指標(biāo)。通常，這種篩查一般采用血清TSH及TPO抗體兩種指標(biāo)。 在一般人群中甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)病率相當(dāng)?shù)停欢R床與亞臨床的甲狀腺功能衰退發(fā)病率較高，對(duì)年齡超過60歲的婦女，其發(fā)病率更高。由于其臨床癥狀往往與正常的老化過程相混淆，因此加劇了對(duì)老年病人甲狀腺功能失調(diào)的診斷困難。所以，有理由對(duì)老年人等甲狀腺功能障礙危險(xiǎn)人群進(jìn)行普查。 除了新生兒，甲狀腺功能不正常通常是由甲狀腺自身問題造成的。一般來講，自身免疫性甲狀腺疾病，婦女發(fā)病率比男性高5倍；

46、而具有各型自身免疫史的病人，其發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的幾率更要比其他人群高十倍。同時(shí)，因?yàn)榧谞钕僖约捌渌陨砻庖呒膊〈嬖趶?qiáng)烈的遺傳傾向性，所以分析家族史對(duì)判斷患病危險(xiǎn)性是非常有幫助的。 自身免疫甲狀腺疾病最靈敏的血清標(biāo)志是抗甲狀腺過氧化酶抗體水平，即抗TPO抗體；該指標(biāo)以往被認(rèn)為是抗甲狀腺微粒體抗體，即TMAb。近年來發(fā)現(xiàn)的抗甲狀腺球蛋白抗體，即TGAb，更進(jìn)一步提高了檢測(cè)的靈敏度和特異性。特別是由于采用了新的更靈敏的免疫分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)毒性彌漫性甲狀腺腫和慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎病人中，這些抗體水平通常也是升高的。亞臨床甲狀腺功能衰退，即持久的高血清TSH加正常的FT 4 ，通常是由于自身免疫

47、性甲狀腺炎造成，而且其抗TPO抗體陽性。在懷孕第二、三月時(shí)，TPO抗體升高可能預(yù)示產(chǎn)后甲狀腺炎。 如上所述的對(duì)數(shù)TSH/線性FT 4 關(guān)系已經(jīng)證明，對(duì)于輕微的甲狀腺功能衰退或亢進(jìn)，最靈敏的診斷手段是檢測(cè)血清TSH；同時(shí)從方法學(xué)上來講，其干擾因素也較FT 4 少，因此血清TSH檢測(cè)對(duì)甲狀腺功能的檢查比用FT 4 檢查也更實(shí)用。另外，由于亞臨床的甲狀腺功能衰退及亢進(jìn)只能用檢測(cè)TSH的異常來確定，因此亞臨床病人的甲狀腺功能障礙糾正，也要以血清TSH作為療效觀察指標(biāo)。 五甲狀腺功能衰退的甲狀腺素治療 大部分甲狀腺功能衰退病人具有原發(fā)性的甲狀腺衰竭，或者是由于手術(shù)摘除治療所致；只有少數(shù)病人是由于垂體或者

48、下丘腦疾病所引起的中樞性甲狀腺功能衰退。對(duì)原發(fā)性甲狀腺功能衰退及沒有心血管疾病的患者進(jìn)行甲狀腺素治療時(shí)，一般推薦用高靈敏度的TSH測(cè)定技術(shù)，以考核其治療效果并指導(dǎo)用藥。如果下丘腦-垂體功能是完整的，血清TSH水平就提供了一個(gè)合適的指標(biāo)，以觀測(cè)甲狀腺激素的體內(nèi)活性。 臨床上，對(duì)于許多接受長(zhǎng)期甲狀腺素治療的病人，其治療往往是過度的；從而導(dǎo)致醫(yī)源性臨床及亞臨床的甲狀腺功能亢進(jìn)。為鑒別出這些病人，并且降低他們的甲狀腺素劑量，從而避免長(zhǎng)期的甲狀腺激素過量對(duì)骨骼及心臟產(chǎn)生潛在的有害作用，最好用高靈敏度分析方法測(cè)定其TSH水平，并以TSH分泌的程度調(diào)整甲狀腺素劑量，最終以TSH正常為治療終點(diǎn)。 但在處理急性

49、期甲狀腺功能衰退時(shí)，血清TSH水平可能會(huì)出現(xiàn)誤導(dǎo)。因?yàn)橄鄬?duì)于甲狀腺功能狀態(tài)的劇烈變化，垂體分泌TSH的變化是緩慢的。在甲狀腺素治療開始的4-8周內(nèi)，血清TSH水平將不能精確地 反映甲狀腺狀態(tài)。而且其變化越劇烈，血清TSH成為可靠指標(biāo)的過渡期也越長(zhǎng)。 原發(fā)性甲狀腺功能衰退的病人進(jìn)行甲狀腺素治療時(shí)，通常伴隨有較高的FT 4 。這是由于外源性的甲狀腺素不能和正常甲狀腺一樣提供相當(dāng)數(shù)量的T 3 ，并參與對(duì)垂體的負(fù)反饋；因此，為產(chǎn)生相同程度的負(fù)反饋以抑制垂體分泌TSH，就需要較高的血清T 4 水平。 具有垂體性甲狀腺功能衰退的病人，其血清TSH水平不能用作甲狀腺素治療的觀測(cè)指標(biāo)。在這些病人中，可以用血清

50、FT 4 水平作為觀測(cè)手段。正常范圍上限的血清FT 4 水平可以作為相應(yīng)治療的終點(diǎn)。 六甲狀腺癌的T 4 抑制治療 近年來，血清TSH測(cè)定也被用于甲狀腺癌病人長(zhǎng)期甲狀腺激素抑制療法的監(jiān)控指標(biāo)。施行這種抑制治療的原理是，TSH對(duì)不同的甲狀腺細(xì)胞是一個(gè)主要的生長(zhǎng)因子，并且它可以與其它生長(zhǎng)因子，例如IGF及EGF一起協(xié)同去促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，臨床追蹤研究也表明，高劑量的甲狀腺激素可減少腫瘤的復(fù)發(fā)并改進(jìn)生存狀況。 以往使用低靈敏度TSH測(cè)定技術(shù)時(shí)，TRH刺激實(shí)驗(yàn)中TSH應(yīng)答缺失往往被定為甲狀腺抑制劑量的治療終點(diǎn)；而高靈敏度TSH測(cè)定技術(shù)的應(yīng)用改變了這一概念。目前認(rèn)為，導(dǎo)致TSH分泌全部被抑制，是甲狀腺

51、素治療劑量過高的表現(xiàn)。因此TSH抑制應(yīng)當(dāng)是相對(duì)的，TSH的完全抑制不再是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的治療目標(biāo)。但是，現(xiàn)在還不知道怎么樣的TSH抑制水平對(duì)抑制腫瘤的復(fù)發(fā)是必須的；也不知道對(duì)不同的腫瘤需要什么樣的TSH抑制水平。因此，臨床判斷抑制治療的基本邏輯應(yīng)當(dāng)是：在病人的腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，以及慢性高劑量甲狀腺激素對(duì)心臟及骨骼等組織潛在有害作用兩者之間尋求平衡，并做出慎重的選擇。 一般來講，對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性低的病人，可檢出0.02-0.1mIU/L的TSH應(yīng)當(dāng)是比較合理的；相反，對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高的病人，由于甲狀腺激素所導(dǎo)致的副作用已經(jīng)居于次要位置，甲狀腺素劑量可適當(dāng)增加。 七TSH與FT 4 變化不一致的原因 甲狀腺

52、狀態(tài)較為穩(wěn)定的病人，其血清TSH及FT 4 水平表現(xiàn)出典型的對(duì)數(shù)/直線關(guān)系。具體表現(xiàn)如下：甲狀腺功能衰退的病人，當(dāng)FT 4 降低時(shí)，血清TSH可呈現(xiàn)高水平；相反，甲狀腺功能亢進(jìn)病人，當(dāng)血清FT 4 高時(shí)，血清TSH水平降低。而當(dāng)血清TSH和FT 4 與所期望的關(guān)系不一致時(shí)就會(huì)在診斷上出現(xiàn)問題。以下分幾種情況分別闡述。1亞臨床甲狀腺疾?。ó惓SH和正常FT 4 ） TSH/FT 4 的相互關(guān)系表明，在FT4過剩和缺乏的最輕微階段，當(dāng)FT 4 水平移出人群正常范圍之前TSH將變?yōu)楫惓?。這是因?yàn)榇贵w在調(diào)節(jié)TSH分泌，以達(dá)到該個(gè)體特定的TSH/FT 4 平衡點(diǎn)。這種情況下，F(xiàn)T 4 雖然在人群正常范

53、圍內(nèi)，但其實(shí)已經(jīng)偏離了該個(gè)體的正常值。因此，亞臨床甲狀腺功能衰退或亢進(jìn)是產(chǎn)生TSH/FT 4 不一致的最普通的原因之一。 2結(jié)合蛋白不正常（正常TSH以及異常FT 4 ，通常是FT 4 升高） 血清FT 4 水平有時(shí)依賴于血清T 4 結(jié)合蛋白，主要是TBG的變化。雖然從理論上講，F(xiàn)T 4 測(cè)定結(jié)果應(yīng)當(dāng)與結(jié)合蛋白無關(guān)，但由于蛋白與甲狀腺激素的結(jié)合為動(dòng)態(tài)平衡；因此，除非用平衡透析法等復(fù)雜技術(shù)事先分離結(jié)合蛋白，否則，一般用直接法得到的FT 4 結(jié)果都會(huì)在一定程度上受到結(jié)合蛋白的干擾。特別是當(dāng)結(jié)合蛋白出現(xiàn)非常劇烈的變化時(shí)，其FT 4 結(jié)果將變得更不精確；例如，具有甲狀腺激素自身抗體的病人，遺傳性家族性

54、白蛋白異常，以及嚴(yán)重的非甲狀腺疾病導(dǎo)致血漿蛋白異常的病例等。因此，對(duì)具有明顯臨床癥狀的甲狀腺疾病患者，TSH正常和FT 4 不正常可能提示結(jié)合蛋白異常。 3甲狀腺激素耐受（正常或高TSH與高FT 4 并存）血清TSH/FT 4 值不相符合的病人，處于完全性甲狀腺激素耐受狀態(tài)的僅是少數(shù)，大部分病人往往表現(xiàn)為部分耐受。其原因可能與C-erb受體的T 3 結(jié)合區(qū)域改變有關(guān)；通常在垂體與非垂體組織中耐受的程度相似。如果垂體與非垂體組織中耐受程度相似，血清TSH水平對(duì)甲狀腺功能狀態(tài)是一種合理的代償現(xiàn)象；因?yàn)闄C(jī)體需要較高的甲狀腺素水平，以補(bǔ)償這種耐受，從而使甲狀腺素發(fā)揮正常功能。而對(duì)少部份病人，如果垂體及

55、非垂體組織具有不同程度的耐受，這些病人的甲狀腺功能可能處于衰退和亢進(jìn)之間的變化狀態(tài)，這取決于垂體與外周組織之間的耐受程度差異。 甲狀腺激素耐受的診斷通常是比較困難的，必須首先排除干擾因素對(duì)TSH測(cè)定的影響，包括異嗜性抗體、TSH分泌垂體瘤或結(jié)合蛋白質(zhì)異常等。由于具有甲狀腺激素耐受的病人，需要較高水平的甲狀腺激素以維持功能正常；因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受現(xiàn)象，以避免不恰當(dāng)?shù)募谞钕僬呛苤匾摹?4甲狀腺功能的急性改變 當(dāng)甲狀腺功能急性改變時(shí)，垂體TSH分泌的重建是緩慢。治療甲狀腺功能衰退或亢進(jìn)后，一般有1-3個(gè)月的過渡期，在這段時(shí)間內(nèi)血清TSH水平可能不會(huì)準(zhǔn)確反映治療效果；而此時(shí)FT 4 測(cè)定是較為敏感

56、的指標(biāo)。 前述TSH與FT 4 之間的對(duì)數(shù)/直線相互關(guān)系，只有在甲狀腺功能穩(wěn)定時(shí)才成立。當(dāng)甲狀腺狀態(tài)急性變化后，垂體TSH分泌緩慢地重建在一新水平上。而在開始治療甲狀腺功能衰退及亢進(jìn)后存在一個(gè)過渡期，此時(shí)血清TSH水平與FT 4 水平變化不一致。特別是甲狀腺功能亢進(jìn)病人，經(jīng)過治療可以很快使血清FT 4 及FT 3 水平正常，但是血清TSH一般在1-3個(gè)月內(nèi)維持亞正常狀態(tài)。與此相似，原發(fā)性甲狀腺功能衰退病人開始甲狀腺素治療之后，盡管血清FT 4 已經(jīng)恢復(fù)正常，但血清TSH水平可以持續(xù)升高68周。 5垂體或下丘腦疾病 中樞性甲狀腺功能衰退或亢進(jìn)的標(biāo)志之一，就是血清TSH與甲狀腺激素的變化不吻合，即

57、TSH與甲狀腺激素水平變化呈現(xiàn)同升同降的現(xiàn)象，而不是此消彼長(zhǎng)的變化。另外，還有少數(shù)中樞性甲狀腺功能衰退或亢進(jìn)病人，血清TSH水平與甲狀腺素異常的程度不相符。這可能是因?yàn)闄C(jī)體分泌了變異的非正常糖基化的TSH分子，而其生物活性與常規(guī)TSH不一致；但是用免疫方法測(cè)定TSH時(shí)，又不能區(qū)分其免疫活性和生物活性。因此，雖然TSH測(cè)定結(jié)果可能正常，或者僅表現(xiàn)為輕微異常；但如果其生物活性較低，仍可以導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能衰退；而具有增強(qiáng)生物活性的變異TSH也可以造成中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)。 因此，一般來講，中樞性甲狀腺功能衰退癥表現(xiàn)為FT 4 降低，以及降低或接近正常的TSH。如果中樞性甲狀腺功能衰退癥來自垂體疾

58、病或下丘腦TRH的缺乏，TRH興奮實(shí)驗(yàn)對(duì)于其診斷具有較大意義。 而中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)癥表現(xiàn)為FT 4 以及升高或接近正常的TSH。由于臨床上TSH分泌型垂體腫瘤導(dǎo)致的甲狀腺功能亢進(jìn)較少見，因此如果出現(xiàn)上述結(jié)果，應(yīng)當(dāng)首先排除諸如異嗜性抗體等TSH測(cè)定中的干擾因素；然后，再進(jìn)行有關(guān)TSH分泌型垂體腫瘤的相關(guān)檢查。在TSH分泌型垂體腫瘤的病例中，瘤體除分泌TSH外，往往還分泌過量的亞單位，因此對(duì)亞單位的測(cè)量也可用于診斷。由于目前新型免疫測(cè)定技術(shù)的靈敏度很高，其對(duì)于TSH及其亞單位進(jìn)行精確測(cè)定的技術(shù)也已經(jīng)成熟，從而對(duì)這些腫瘤的診斷提供了方法。 6異嗜性抗體（TSH異常升高） 異嗜性抗體存在于某些病人的血清里，它可特異性地與其它種屬，特別是嚙齒類動(dòng)物的免疫球蛋白結(jié)合。由于所有的免疫測(cè)定方法均采用鼠或兔源性抗體，因此它可造成固相免疫反應(yīng)的非特異結(jié)合大大增強(qiáng)，從而導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果異常偏高。為降低這種因素造成的干擾，有些高質(zhì)量的試劑盒采用抗體的Fab片段以減少這種結(jié)合；或者在反應(yīng)體系中加入大量的同種屬免疫球蛋白，以中和這種結(jié)合活性。這些方法雖能使其干擾降低到最小程度，但是仍然