甲狀腺功能的免疫分析

1、甲狀腺功能的免疫分析第一節(jié)甲狀腺機能的常見評價指標及其臨床意義一甲狀腺機能的調(diào)節(jié) 在人體中，下丘腦、垂體和甲狀腺三個水平緊密聯(lián)系，組成下丘腦-垂體-甲狀腺軸。其活動主要受下丘腦與垂體的調(diào)節(jié)，此外甲狀腺還可進行一定程度的自身調(diào)節(jié)。 腺垂體嗜堿細胞中的S-細胞分泌的TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺功能的主要激素。血清中TSH濃度為2-11mU/L，半衰期約60分鐘。腺垂體TSH呈脈沖式釋放，每2-4小時出現(xiàn)一次波動，在脈沖式釋放的基礎上，還有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低。 TSH升高最早出現(xiàn)的效果是甲狀腺球蛋白水解，并在數(shù)分鐘內(nèi)使甲狀腺腺泡上皮細胞靠吞飲把膠質(zhì)小滴吞入細胞內(nèi)，從而加速T 3 、T 4

2、 的釋放；隨后增強碘的攝取和甲狀腺激素的合成。TSH還能促進腺泡上皮細胞的葡萄糖氧化，尤其通過已糖化旁路提供過氧化酶作用所需要的還能型輔酶。TSH的長期效應是刺激腺泡上皮細胞核酸與蛋白質(zhì)合成增強，從而使甲狀腺細胞增生，腺體增大。 甲狀腺腺泡上皮細胞存在TSH受體，它是含有750個氨基酸殘基的膜蛋白，分子量為85,000。TSH與其受體結(jié)合后，通過G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP生成增多，進而實現(xiàn)上述調(diào)節(jié)功能。此外，TSH還可通過磷脂酰肌醇系統(tǒng)刺激甲狀腺激素的釋放與合成。 有些甲狀腺功能亢進患者，血中可出現(xiàn)一些免疫球蛋白物質(zhì)，例如人類刺激甲狀腺免疫球蛋白。它可與TSH競爭甲狀腺細胞腺上的受體并

3、刺激甲狀腺，這可能是引起甲狀腺功能亢進的原因之一。 下丘腦TRH神經(jīng)元接受神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的信息，把環(huán)境因素與TRH神經(jīng)元活動聯(lián)系起來；然后TRH神經(jīng)元釋放TRH，作用于腺垂體的TSH分泌。例如，寒冷信息在傳入下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的同時，還與該中樞接近的TRH神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系，促進TRH釋放增多，進而使腺垂體TRH分泌增加。在這一過程中，去甲腎上腺素起了重要的遞質(zhì)作用，它能增強TRH神經(jīng)元釋放TRH的作用。另外，下丘腦還可通過生長抑素減少或停止TRH的合成與釋放。例如，外科手術與嚴重創(chuàng)傷等應激刺激通過單胺能神經(jīng)元影響生長抑素的釋放，從而使腺垂體分泌的TRH減少，進而使T 3 、T 4 的分泌水

4、平降低，從而減少機體的代謝消耗，有利于創(chuàng)傷修復過程。 血液中游離的T 3 、T 4 濃度增高時，TSH分泌則被抑制。這是由于甲狀腺激素刺激腺垂體促甲狀腺激素細胞產(chǎn)生一種抑制性蛋白，它使TSH的合成與釋放減少，并降低腺垂體對TRH的反應性。由于這種抑制作用需要通過新的蛋白質(zhì)合成，所以需要幾小時后方能出現(xiàn)效果，同時T 3 對腺垂體TSH分泌的抑制作用相對更強。血中T 3 、T 4 對腺垂體這種反饋作用與TRH的刺激作用，相互拮抗，相互影響，對腺垂體TSH的分泌起著決定性作用。 另外，有些激素也可影響腺垂體分泌TSH，如雌激素可增強腺垂體對TRH的反應，從而使TSH分泌增加，而生長激素與糖皮質(zhì)激素則

5、對TSH的分泌有抑制作用。 除上述機制外，甲狀腺本身也可適應碘的供應變化，調(diào)節(jié)自身對碘的攝取，以及合成與釋放甲狀腺激素的能力。在缺乏TSH或TSH濃度不變的情況下，這種調(diào)節(jié)仍能發(fā)生，因此稱為自身調(diào)節(jié)。但它是一個有限度的緩慢調(diào)節(jié)過程，即：血碘濃度增加時，最初T 3 、T 4 的合成有所增加，但碘量超過一定限度后，T 3 、T 4 的合成會在維持一高水平之后逐漸下降；過量的碘還可產(chǎn)生抗甲狀腺效應，即甲狀腺聚碘作用完全消失；持續(xù)加大碘量時T 3 、T 4 合成再次增加，出現(xiàn)對高碘含量的適應。相反，當血碘含量不足時，甲狀腺將出現(xiàn)碘轉(zhuǎn)運機制增強，并加強甲狀腺激素的合成。 另外，自主神經(jīng)對甲狀腺活動也有影

6、響，如交感神經(jīng)可使同側(cè)甲狀腺激素合成增加；相反，支配甲狀腺的膽堿能纖維對甲狀腺激素的分泌則是抑制性的。 二常見的甲狀腺機能相關激素 1促甲狀腺激素(TSH) TSH是由腺垂體嗜堿細胞中的S-細胞分泌的激素。它是一種糖原白，分子量為28,000，含有約15的糖基；其中包括巖藻糖、半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖和氨基半乳糖等，還有約1.5 涎酸，這些糖基以N-糖甙或O-糖甙與肽鏈相連。TSH由和兩個亞單位組成，亞單位有89個氨基酸殘基，兩條肽鏈中均含有多個二硫鍵；其結(jié)構(gòu)與FSH和LH的亞基完全相同，HCG的亞基與之稍有差異。TSH的亞基含有112個氨基酸，其結(jié)構(gòu)不同于其他糖蛋白激素，由此決定了TSH分

7、子的免疫特異性和生物特異性，即TSH的生物活性主要決定于亞單位。但水解下來的游離亞單位只有微弱的活性，因此只有亞單位與亞單位結(jié)合在一起共同作用，才能顯出全部活性；若經(jīng)過去糖基處理，則也使生物活性降低。不同種屬的TSH結(jié)構(gòu)有所不同，但牛、羊等哺乳動物的TSH，對人體可有類似的生物活性。血清中TSH濃度為2-11mU/L，半衰期約60分鐘。腺垂體TSH呈脈沖式釋放，每2-4小時出現(xiàn)一次波動，在脈沖式釋放的基礎上，還有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低。 TSH的兩個亞基分別由各自的基因編碼，TSH及其他各種糖蛋白激素的亞基均來自一個共同的基因；而不同的亞基有不同的基因編碼，各個亞基的基因之間

8、有40%60%的結(jié)構(gòu)相同，提示它們可能來自一個共同的祖先。TSH的亞基和亞基分別由各自的基因轉(zhuǎn)錄為相應的前體mRNA，后者轉(zhuǎn)運至核外，并分別翻譯成TSH-和TSH-前肽原。前肽原含有24個氨基酸的信號肽和9296個氨基酸的多肽原；前肽原含有20個氨基酸的信號肽和由117或118個氨基酸組成的多肽原。然后去除信號肽，再經(jīng)過裂解而成為和多肽鏈。在裂解過程中，富含甘露糖、葡萄糖等的寡聚糖基以N-或O-糖甙形式同時結(jié)合在兩條肽鏈上，形成亞基和亞基。二者再以非共價鍵結(jié)合而成完整的TSH分子。 在TSH合成細胞中，亞基是過量合成的，且可直接由細胞分泌入血。這些游離的亞基分子中含有約1/3的糖基，似乎過量的

9、糖基阻礙了亞基與亞基的連接。目前尚不清楚游離亞基的生物活性及其生理作用。但由此可知，對亞基合成的調(diào)節(jié)是完整分子TSH合成及分泌的限速步驟。 TSH的靶器官是甲狀腺，它能促進甲狀腺激素的合成和釋放，促使甲狀腺上皮細胞增長。在給動物靜脈注入TSH后出現(xiàn)的反應是： （1）甲狀腺激素的釋放即刻增加； （2）甲狀腺過氧化物酶的活性增強，從而促進酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的縮合； （3）甲狀腺上皮細胞代謝加快，加速細胞內(nèi)呼吸，促進葡萄糖的戊糖途徑氧化等中間代謝。 （4）靜脈注入TSH在幾小時以后，所見到的是TSH增加甲狀腺對碘的攝取和氧化，促進細胞內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)，包括甲狀腺球蛋白的合成等（5）TSH的長期

10、作用是可促使甲狀腺上皮細胞的增殖和生長。 TSH對甲狀腺的作用，是通過甲狀腺細胞膜上特異的TSH受體而發(fā)生的。當TSH與甲狀腺細胞上特異的受體結(jié)合后，一方面通過促進磷脂酰肌醇酯的代謝，增加胞漿內(nèi)Ca 2+ 的濃度，繼而激活與之相關的蛋白激酶。另一方面，通過活化環(huán)腺苷激酶系統(tǒng)，使cAMP的生成增多，后者作為第二信使而發(fā)揮TSH的生理效應。上述兩條途徑一方面保證了TSH生理作用的相互協(xié)同，如二者均可促進碘的攝取和氧化、酪氨酸的碘化及縮合等；而在另一方面則是相互拮抗的，如cAMP可促進甲狀腺激素的分泌，而同時Ca 2+ 濃度的升高和二磷酸肌醇酯的活性則被抑制。 人胚胎從第10周起即有TSH的分泌，直

11、至35周前其分泌功能基本完善。在出生后約3090分鐘，由于冷環(huán)境的刺激，新生兒血中的TSH有一個突發(fā)性的大量分泌，最高可達86mIUL，進而啟動甲狀腺的分泌。出生23天以后，血中的TSH降至一個較穩(wěn)定的水平，于1周時降至20mIUL以下；而在青春發(fā)育期又略有升高。成人在60歲以前，血中的TSH水平穩(wěn)定不變；而在60歲以后，呈遞增趨勢，這可能與甲狀腺激素的分泌減少有關。 正常成人的血清TSH水平約211mIU/L，但不同測定方法的結(jié)果有所不同。TSH的分泌率每日為80mIU，血漿半衰期約50-60分鐘。正常人的TSH分泌是有晝夜節(jié)律的，夜間的分泌多于白天。從入睡開始TSH 分泌逐漸增多，在23:

12、0002:00達頂峰；此后漸漸下降，至11：00時達低谷。TSH的晝夜節(jié)律可能與TRH 節(jié)律有關，而與甲狀腺激素無關。在甲狀腺功能亢進患者中，采用高度敏感的TSH測定方法，仍然顯示出其有正常的節(jié)律，只有重度的甲狀腺功能低減癥及垂體TSH分泌瘤患者TSH的節(jié)律消失。 腦垂體TSH分泌調(diào)節(jié)，主要受下丘腦產(chǎn)生和分泌的TRH，通過促進TSH的合成和釋放實現(xiàn)；同時，由于對TSH分子合成后的糖基化等修飾作用也可影響TSH的生物活性，因此也具有調(diào)節(jié)作用。 甲狀腺激素即T 3 和T 4 是維持TSH正常分泌的最重要的生理性抑制因子，它對TSH的抑制性調(diào)節(jié)是持續(xù)性的，而具有明顯的量效關系。甲狀腺激素既影響在基礎

13、狀態(tài)下的TSH的分泌，也抑制其對TRH的興奮性反應。垂體前葉TSH細胞的核中有特異的甲狀腺激素受體，T 3 對其受體的親合力比T 4 大20倍。在腺細胞中，將 T 4 轉(zhuǎn)化為T 3 的 5-脫碘酶活性遠高于其他細胞，而TSH細胞核內(nèi)T 3 濃度與外周血中的TSH水平呈明顯的負相關。上述現(xiàn)象均說明對TSH的反饋性抑制，主要是T 3 ，而不是T 4 。如果抑制垂體中5-脫碘酶，則阻斷了T 4 對TSH的抑制作用。甲狀腺激素除抑制整分子的TSH釋放外，也影響其合成。體外研究表明，甲狀腺激素可降低TSH細胞內(nèi)和亞基的mRNA水平，且對亞基mRNA的抑制作用大于亞基。甲狀腺激素可分別對TSH分子的和亞基

14、的基因表達、轉(zhuǎn)錄和/或mRNA的代謝進行調(diào)節(jié)。甲狀腺激素對TSH多肽鏈合成后的修飾也有影響。甲狀腺激素可減少TSH細胞表面TRH受體的數(shù)目，還可通過抑制TRH的釋放來抑制TSH的分泌。 由于過量的甲狀腺激素是TSH分泌最重要的生理性抑制因子，因此臨床上常常把TSH當作甲亢最重要的實驗室診斷指標之一。一般認為血液中TSH濃度降低強烈提示甲狀腺功能發(fā)生亢進。腦神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)對TSH的分泌也有調(diào)節(jié)作用。目前有充分證據(jù)表明，下丘腦的生長抑素和多巴胺也是調(diào)節(jié)TSH分泌的生理性因子，但這些不是主要的。它們對TSH的調(diào)節(jié)作用具有明顯的劑量依賴性，生理濃度的生長抑素和多巴胺即有調(diào)節(jié)作用，二者均可抑制TSH的

15、分泌。在TSH細胞表面存在有生長抑素和多巴胺的特異性受體。給大鼠注人生長抑素抗體后，可見TSH的基礎值及其對TRH和寒冷刺激的反應均明顯升高。若給動物注人多巴胺受體阻滯劑，則TSH分泌增加，在人體也可見到同樣的反應。內(nèi)啡肽和其它類嗎啡肽可通過多巴胺通路刺激TSH的分泌。下丘腦腎上腺通路也參與TSH分泌的調(diào)節(jié)，經(jīng)2受體表現(xiàn)為興奮，而經(jīng)1受體則為抑制。神經(jīng)緊張肽和膽囊收縮素（CCK）均可抑制TSH的釋放。但迄今為止，尚無足夠證據(jù)表明，上述的神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)是TSH分泌的生理性調(diào)節(jié)因子。其他大劑量的糖皮質(zhì)激素可抑制TSH的分泌，性激素對TSH的分泌也有影響。雌激素可增加 TSH細胞表面TRH受體的數(shù)

16、目，增強TSH對TRH的反應。在TRH興奮試驗中，女性的TSH反應大于男性，而且在排卵前期大于黃體期。但是，上述這些激素在生理情況下是否參與TSH分泌的調(diào)節(jié)，尚不清楚。 2甲狀腺激素的整體功能 甲狀腺激素主要指甲狀腺腺泡細胞分泌的甲狀腺素(Thyroxine，T 4 )及三碘甲狀腺原氨酸 甲狀腺激素的生理作用十分廣泛，它對機體的許多基本生命活動均有重要的調(diào)節(jié)作用，諸如機體的生長發(fā)育、能量和物質(zhì)代謝、產(chǎn)生熱量、調(diào)節(jié)體溫、酶的活化與降解等。其主要生理作用有: （1）甲狀腺激素增加耗氧和產(chǎn)熱； （2）甲狀腺激素是維持神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及正常功能所必需； （3）甲狀腺激素可促進脂肪合成與降解加速； （4）

17、甲狀腺激素對水，鹽代謝有影響，有利尿利用； （5）甲狀腺激素可以影響維生素的代謝，如組織中的硫胺，維生素B 2 ，維生素B 12 和維生素C的含量都會受其影響； （6）甲狀腺激素引起交感神經(jīng)的興奮增強，使心排血量增加，心率加快。 甲狀腺激素過多使肌肉消瘦無力，生長受到抑制；同時誘發(fā)或加重糖尿病。甲狀腺激素缺乏時，生長激素就不能很好地發(fā)揮作用，出現(xiàn)生長發(fā)育緩慢甚至停滯。若有甲狀腺功能紊亂，則會嚴重影響神經(jīng)、心血管、胃腸等系統(tǒng)的功能。 甲狀腺激素主要通過以下兩個途徑發(fā)揮其生理作用: （1）作用于細胞膜上Na + -K + -ATP酶，促使細胞內(nèi)ATP生成ADP增多，促進線粒體的吸收，增加氧耗和產(chǎn)熱

18、，進而調(diào)節(jié)細胞的能量代謝和物質(zhì)代謝。 （2）甲狀腺激素通過與其核受體，主要為T 3 受體的作用，影響細胞內(nèi)DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成與代謝。 上述兩方面的作用密切相關，相輔相成并相互制約。3三碘甲狀腺原氨酸（T 3 ）的生理及病理特性 T 3 分子量為651，大約65%由甲狀腺直接產(chǎn)生，35%由T 4 在外周組織，主要在肝、腎中經(jīng)5-脫碘酶的作用形成。其每日周轉(zhuǎn)率約為75%，甲狀腺外循環(huán)總量約40g。循環(huán)血中T3的生物半壽期，即T 1/2 僅1天。在外周血液中，99.6%與甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）及白蛋白結(jié)合，一般不和甲狀腺結(jié)合前白蛋白（TBPA）結(jié)合，但當TBG濃度低時可與TBPA結(jié)合

19、。但血漿中的T3和蛋白質(zhì)的結(jié)合能力相對于T4較弱，與TBG的親和常數(shù)僅為T4的1/10。 T 3 是目前已知生物活性最強的甲狀腺激素，其生物活性為T 4 的35倍。外周組織中約有80%的T4經(jīng)脫碘酶的作用而生成T 3 。因此，有人提出T 3 是真正的甲狀腺激素，而T 4 可能是一種前激素。臨床上一般將未與TBG等傳輸?shù)鞍捉Y(jié)合的T 3 稱為游離T 3 ，即FT 3 ，只有游離的T 3 具有代謝活性，而結(jié)合的則沒有生理活性。 T 3 在體內(nèi)的代謝主要有兩個途徑：一種是在肝臟中與葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合，以酯的形式隨膽汁排泄；另一種是經(jīng)脫碘酶的作用，生成無活性的3,5-二碘甲腺原氨酸，即3,5-T2，以

20、及3,3-二碘甲腺原氨酸，即3,3-T 2 ，再進一步脫碘生成3-碘甲腺原氨酸，即3-T 1 ，最后生成甲腺原氨酸，即T 0 .大量的實驗資料表明，測定血清T 3 是判斷甲狀腺功能亢進首選指標之一，特別是T 3 毒血癥患者，血清T 4 濃度正常，而T 3 卻明顯升高。因此，測定血清T 3 是臨床診斷甲狀腺功能的一項重要指標。一般來講，甲亢病人血清T 3 值會明顯升高。在多數(shù)甲亢病例中，血清T 3 的升高和血清T 4 升高相平行；而T 3 毒癥，亦稱T 3 性甲亢中，血清T 4 值在正常范圍，而僅T 3 升高。臨床上常見到某些病人在發(fā)展成典型的甲狀腺毒癥前，先經(jīng)過一個血清T 3 水平升高階段，說

21、明測定血清T 3 對于診斷甲亢較測定血清T 4 更有意義。此外在甲亢病人進行放射性碘或藥物治療過程中，血清T 4 降至正常，而血清T 3 仍高于正常，直至臨床甲狀腺功能恢復正常，血清T 3 方降至正常水平；故測定血清T 3 又可作為判斷療效的可靠指標。 因為T 3 在血液中的濃度變化快于T 4 且更明顯，所以血液T 3 水平的測定也可用于應答興奮和抑制試驗中以評價甲狀腺機能。一般認為，在甲狀腺強興奮條件下，T 3 平是代表甲狀腺功能的一項很好的指標。 但某些疾病如肝硬變，蛋白質(zhì)及熱量營養(yǎng)不良時，血清T 3 可能降低；但只要甲狀腺功能正常，血清T 4 則在正常范圍。所以，作為評定甲狀腺功能低下的

22、指標，測定血清T 3 不如T 4 可靠。 近年來人們發(fā)現(xiàn)測定血清中游離甲狀腺激素具有更重要的意義。雖然游離T 3 即FT 3 在外周血中含量很低，僅占總T 3 的0.3%，但它可以通過細胞膜進入細胞與受體結(jié)合發(fā)揮生理效應，因此它是甲狀腺激素發(fā)生生理效應的真正活性部分，因此能比較確切地反映甲狀腺的功能狀態(tài)及其它對人體機能的影響。 因此，測定血清FT 3 是判斷甲狀腺功能亢進最重要的指標之一，特別是因妊娠、甾體藥物治療時血清中TBG發(fā)生變化，總T 3 檢測不能正確反映甲狀腺狀態(tài)時，血清FT 3 濃度卻不會因TBG的變化而改變。 一般甲亢病人血清FT 3 值明顯升高。在多數(shù)甲亢病例中，血清FT 3

23、的升高和血清FT 4 升高相平行。而T 3 毒癥，亦稱T 3 性甲亢中，血清FT 4 值在正常范圍，而僅FT 3 升高。臨床上常見到某些病人在發(fā)展成典型的甲狀腺毒癥前，先經(jīng)過一個血清FT 3 水平升高階段，進而說明測定血清FT 3 對于診斷甲亢較測定血清FT 4 更有意義。此外，在甲亢病人進行放射性碘或藥物治療過程中，血清FT 4 降至正常，而血清FT 3 仍高于正常，直至臨床甲狀腺功能恢復正常，血清FT 3 方降至正常水平。故測定血清FT 3 又可以作為判斷療效的可靠指標。 因此，一般認為FT 3 是診斷甲亢的靈敏指標。甲亢時FT 3 、FT 4 和FT 3 /FT 4 比值均升高。由于FT

24、 3 、FT 4 是真正發(fā)揮生理效應的激素，更能反映甲狀腺的功能狀態(tài)，其對甲亢的診斷比總甲狀腺素，即TT 3 、TT 4 要靈敏。這是因為TT 3 、TT 4 在實際測定中常常明顯受到血液中結(jié)合蛋白特別是TBG濃度的干擾。 4甲狀腺素（T 4 ）的生理及病理特性 T 4 是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成和分泌的甲狀腺激素，其結(jié)構(gòu)由一個酪氨酸殘基和一個酚環(huán)組成，與T 3 的區(qū)別僅在于多一個碘原子。正常人平均每日的T 4 分泌量為90±9g，約為甲狀腺內(nèi)貯存量的1%。T 4 進入血液循環(huán)后約99.96%與結(jié)合蛋白結(jié)合，其中約60%與TBG結(jié)合，30%與TBPA結(jié)合，其余與白蛋白結(jié)合。結(jié)合T 4

25、 與游離T 4 之間呈可逆的平衡狀態(tài)。結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺素不能發(fā)揮其生理功能，而只有游離T 4 方能進入靶細胞與T 4 受體結(jié)合并發(fā)揮其生理功能。甲狀腺外T 4 的循環(huán)總量為900g，半衰期為7天。T 4 是具有生物活性的甲狀腺激素，能促進糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，產(chǎn)生能量和熱，并促進生長發(fā)育。近年來有人認為T 4 是T 3 的前激素，是其儲備形式。血清中總的T 4 稱為總T 4 （TT 4 ），游離部分的T 4 稱為游離T 4 （FT 4 ）。 甲狀腺疾病會引起血清TT 4 的變化。甲狀腺機能亢進時，包括原發(fā)性，二發(fā)性，三發(fā)性甲亢，以及高功能腺瘤、自主功能結(jié)節(jié)、T 4 型甲亢等，均有甲狀腺合成和分

26、泌T 4 增多，導致血清TT 4 增高。而亞急性甲狀腺炎和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的早期，因甲狀腺濾泡受破壞，T 4 溢出，使血中TT 4 一過性升高產(chǎn)生暫時性的輕度甲亢。大量服用甲狀腺素，或誤食動物甲狀腺，致使血中TT 4 增高，可產(chǎn)生醫(yī)源性或中毒性甲亢，甚至甲亢危象。當靶組織對甲狀腺激素不敏感時，雖然機體無甲亢癥狀，但外周血T 4 增高；若是下丘腦，垂體對甲狀腺激素不敏感，則外周血T 4 增高，并有甲亢癥狀，且TSH亦增高。 甲狀腺機能減退時，無論是原發(fā)，繼發(fā)或其它原因，TT 4 均減低。且T 4 的降低先于T 3 的降低，因此，測定T 4 配合TSH的測定能較好地及早發(fā)現(xiàn)甲低病人。甲狀腺缺

27、乏或先天性發(fā)育不良及甲狀腺全切除后，血清TT 4 降低。 其它非甲狀腺疾病也可能引起血清TT 4 的變化。如血TBG濃度的變化顯著影響TT 4 濃度的測定結(jié)果，TBG增高時，測定的TT 4 亦增高，反之亦然。引起TBG增高的因素有雌激素，口服避孕藥等；故孕婦血中TT 4 增高。此外，肝炎、葡萄胎、淋巴肉瘤也能使TBG增高；吸毒成癮者，應用5-FU或安妥明者TBG增高；還有遺傳性TBG增多癥等。精神病及一些非甲狀腺疾病病人，極少數(shù)會出現(xiàn)高T 4 血癥，但并無甲亢癥狀；而原發(fā)疾病緩解后T 4 恢復正常。雄激素使TBG減少，TT 4 亦減低。各種非甲狀腺疾病，如各種肝病、肝硬化、肝昏迷、腎病、腎衰、

28、心肌梗塞、心臟病、呼吸及消化系統(tǒng)的嚴重疾病，以及傳染病、創(chuàng)傷、燒傷、顱腦外傷、惡性腫瘤、饑餓、蛋白營養(yǎng)不良、糖尿病等，均可導致低T 3 綜合征，病情嚴重者T 4 亦降低。若T 4 顯著降低，提示病情危重預后不良。病情緩解后T 3 、T 4 恢復正常。 由于FT 4 的測定不受血清結(jié)合蛋白含量的影響，因此是反映甲狀腺功能的靈敏指標。尿中T 4 主要是由腎小球濾出的FT 4 ，故亦不受TBG的影響。所以，一般認為FT 4 是甲狀腺激素的生物活性組分之一。檢測血清中呈游離狀態(tài)的甲狀腺素，最能直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，并且不受血中甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度和結(jié)合力改變及其它含碘雜質(zhì)的影響，其敏感性和特異性均

29、明顯超過TT 4 。 各種原因所致的甲低病例中，F(xiàn)T 4 均顯著低于正常范圍。但妊娠36周以后FT 4 呈正常生理性降低；而亞急性甲狀腺炎和慢性淋巴性甲狀腺炎早期、甲狀腺素不敏感綜合癥以及大量服用甲狀腺激素后FT 4 亦增高。非甲狀腺疾病在病情嚴重時TT 4 降低，但FT 4 不降低。對孕婦等常合并有TBG變化的甲亢病人，F(xiàn)T 4 的測定尤為重要。臍帶血FT 4 的測定，是早期診斷新生兒甲低的一個可靠性指標。三常見的甲狀腺機能障礙評價方法 1甲狀腺機能亢進 1972年提出T 3 型甲亢的診斷標準為； （1）甲亢的癥狀和體征，常無突眼征，但心血管癥狀較明顯； （2）血清TT 4 、FT 4 值正

30、常； （3）TT 3 、FT 3 值升高； （4）甲狀腺 131 I吸收率正?；蛏?，但不被外源性甲狀腺激素所抑制，即T 3 或T 4 抑制試驗呈無抑制。 T 3 型甲亢在臨床上并非罕見，特別是缺碘地區(qū)患功能自主性腺瘤的部分患者，或用T 3 治療后出現(xiàn)的碘甲亢。目前認為T 3 甲亢不能算作一種獨立疾病，因為發(fā)現(xiàn)T 3 型甲亢病人中有一部分雖然TT 3 升高但FT 3 正?；虻陀谡＃虼烁姆Q高T 3 綜合征為妥。 由于妊娠期間肝臟中TBG的分泌受雌激素刺激而增加，使妊娠期TBG可增加兩倍，從而使TT 3 、TT 4 亦增高，但FT 3 、FT 4 及TSH正常。妊娠甲亢則表現(xiàn)為FT 3 、FT

31、 4 增高，TSH降低。因此FT 3 、FT 4 、TSH對妊娠期甲亢判斷更為重要。 T 4 型甲亢，即T 4 毒癥患者血清T 3 、FT 3 濃度正常；而T 4 、FT 4 濃度升高。TSH值為正常低值或低于正常, 并伴甲亢臨床癥狀。 甲亢治療后血清激素的變化往往反映甲亢治療后的療效，因此對指導臨床用藥及評價預后具有重要意義，所以是臨床工作者和病人共同關心的課題。以下是一些相關建議： （1）甲亢治療后早期隨訪時，宜用TSH、FT 3 、FT 4 取代TT 3 、TT 4 測定。 （2）甲亢治療后隨著癥狀減輕，血清相關激素開始逐步恢復正常，其順序一般為T 4 以及FT 4 、T 3 以及FT

32、3 、反T 3 （rT 3 ）、TSH。 值得注意的是，某些抗甲狀腺藥物的主要作用機制為抑制碘化物的氧化，從而阻止酪氨酸的碘化，以便使甲狀腺激素合成受到障礙，但不影響甲狀腺激素的分泌；另外，除丙基硫氧嘧啶外，其它藥物也 不抑制T 4 轉(zhuǎn)化為T 3 ，因此服用抗甲狀腺藥物時，循環(huán)血中T 4 濃度先下降。但是甲亢是否得到控制的主要指標應是T 3 而不是T 4 。如T 3 以及FT 3 仍高，即便T 4 以及FT 4 己降至正常，仍應判斷為甲亢未得到完全控制。如FT 3 正常，即便TT 4 低于正常也應認為是甲亢被控制而并非甲減。只有當T 3 、T 4 都低于正常時才能判定為藥物性甲減。而甲亢復發(fā)時

33、，T 3 以及FT 3 值首先上升；因而可將T 3 以及FT 3 升高作為甲亢復發(fā)的先兆指標。 2甲狀腺功能減退 甲減為甲狀腺激素分泌不足引起的代謝性疾病。臨床上分為原發(fā)性甲減，又稱為甲狀腺性甲減；以及繼發(fā)性甲減，又稱垂體-下丘腦性甲減兩類。血循環(huán)中甲狀腺激素濃度的測定在診斷甲減方面，TSH和FT 3 、FT 4 是靈敏的診斷指標，明顯優(yōu)于總甲狀腺激素，如TT 3 、TT 4 等。其價值依次為TSH=FT 4 TT 4 FT 3 TT 3.TT 3 以及FT 3 、TT 4 以及FT 4 值在甲減病人均降低，T 4 以及FT 4 更明顯。其中FT 4 價值更大，同時T 4 /T 3 比值下降。

34、但是輕型甚或部分中型甲減患者可以僅僅表現(xiàn)為TT 4 以及FT 4 值下降，而TT 3 以及FT 3 值在正常范圍；少數(shù)患者還可出現(xiàn)略為升高的現(xiàn)象。但是繼發(fā)性甲減患者，T 3 濃度不會維持在正常水平。 131 I治療后的甲減，TT 4 和FT 4 變化的靈敏度較TSH為高。 3低T 3 和低T 3 、T 4 綜合征 低T 3 綜合征是一種由于非甲狀腺疾病造成的甲狀腺激素異常，其發(fā)生與機體的代謝狀態(tài)，基礎疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及外來因素，如用藥等有關。代謝狀況差、基礎病情加重時其發(fā)生率隨之增高；當 病情好轉(zhuǎn)、機體健康狀況趨于正常時，低T 3 狀態(tài)可自行消失。造成低T 3 綜合征的原因諸多，主要包括

35、：腎病特別是慢性腎衰、心肌梗塞、糖尿病特別是合并酮癥酸中毒、肝病特別是肝硬化，以及惡性腫瘤、燒傷、嚴重感染等等。其循環(huán)血中激素濃度變化特點為T 3 、FT 3 降低，T 4 、FT 4 正常，rT 3 和rT 3 /T 3 比值升高，TSH正常。而其中以T 3 、FT 3 降低及TSH值正常最為常見，也最為重要。造成這種激素濃度變化的原因比較復雜，至今尚未真正闡明；但現(xiàn)有共識是：通常下丘腦-垂體-甲狀腺軸對甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)主要是量的調(diào)節(jié)，而外周酶的調(diào)節(jié)則是活性的調(diào)節(jié)，兩者共同作用就維持了甲狀腺激素的動態(tài)平衡；而在疾病等情況下，5-脫碘酶的活性受到抑制，而5-脫碘酶的活性不受影響，因此外周T

36、 3 產(chǎn)生減少，而rT3的轉(zhuǎn)化沒有改變，故血清T 3 濃度降低，rT 3 以及rT 3 /T 3 比值升高。 總之，在非甲狀腺疾病時，甲狀腺激素水平的變化是對疾病的一種應答，其目的是使機體代謝適應于疾病的演變，穩(wěn)定體內(nèi)環(huán)境。而對機體代謝起關鍵作用的是FT 3 、FT 4 ，尤其是FT 3 。這可能是非甲狀腺疾病中FT 3 變化最明顯、最常見且始終和病情保持一致的原因。因此T 3 、FT 3 降低，rT 3 增高實質(zhì)是機體的一種保護性反應。當病情極為嚴重時，患者可出現(xiàn)低T 3 、T 4 綜合征。此時循環(huán)血中激素的變化為T 3 、FT 3 、T 4 均下降，rT 3 、FT 4 正常甚或偏高，TS

37、H正常，TRH反應不增強。這類患者多半是臨終前表現(xiàn)，死亡率很高。但無論是低T 3 或低T 3 、T 4 綜合征患者均無甲減的癥狀。 綜上所述，若對甲狀腺功能指標進行全面評價，則上述各項指標對甲亢的診斷價值依次為FT 3 FT 4 TT 3 TT 4 ；各項指標對甲低的診斷價值依次為FT 4 =TSHTT 4 FT 3 TT 3 。 以下附圖是對上述指標臨床意義所做的一個綜合、直觀的全景式展開。第二節(jié)其它與甲狀腺疾病有關的免疫學指標一抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb） 多見于橋本氏甲狀腺炎、自家免疫性甲狀腺疾病、原發(fā)性甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進患者等。其中，橋本氏甲狀腺炎患者陽性檢出率高達80-

38、90%；而某些肝臟病、各種膠原性疾病和重癥肌無力也可見到陽性。正常婦女隨年齡的增長，陽性檢出率增加，40歲以上婦女陽性率達18。 二抗甲狀腺微粒體抗體（TMAb） 也多見于橋本氏甲狀腺炎、自家免疫性甲狀腺疾病、原發(fā)性甲狀腺功能亢進、原發(fā)性甲狀腺功能減退。有些患者TGAb陰性，但TMAb陽性，因此兩種抗體同時檢測可提高抗甲狀腺自身抗體的陽性檢出率。 近年來，發(fā)現(xiàn)TMAb就是抗甲狀腺過氧化酶抗體，即抗TPO抗體，因此有逐步以測定抗TPO抗體替代TMAb的趨勢。 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎又稱為橋本氏病或橋本氏甲狀腺炎，是由于免疫功能紊亂而產(chǎn)生針對自身組織的免疫性炎癥。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的發(fā)病率僅次

39、于毒性彌漫性甲狀腺腫。該病多見于35-55歲之間的女性，女性與男性之比為20:1?；颊咂鸩‰[匿，病情發(fā)展緩慢，常因偶然發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大而進一步檢查被診斷，或出現(xiàn)甲低時方被發(fā)現(xiàn)?；颊呒谞钕購浡阅[大者較多，峽部腫大常較明顯，并可有錐葉腫大，這是本病的特征之一。甲狀腺兩葉大小可不均一，可有結(jié)節(jié)，質(zhì)地硬而韌如橡皮樣。甲狀腺一般無疼痛，與周圍組織無粘連；個別患者可有類似亞急性甲狀腺炎的表現(xiàn)，如甲狀腺腫快，疼痛，壓疼等。 在橋本氏病發(fā)展過程中可有甲亢癥狀出現(xiàn)，稱為橋本氏甲亢，其發(fā)生率約占橋本氏病的20-25%。其原因多數(shù)是甲狀腺受炎性破壞，甲狀腺激素釋放入血增多所致，故甲亢往往表現(xiàn)為一過性。在攝碘量和甲狀

40、腺炎癥與修復的作用下，患者可反復出現(xiàn)甲亢，或者甲亢與甲低交替出現(xiàn)。少數(shù)橋本氏甲亢是因橋本氏病合并毒性彌漫性甲狀腺腫所致，約占橋本氏病的0.3%-7.6%。此時，患者甲亢可較長時間持續(xù)存在，可伴有典型毒性彌漫性甲狀腺腫的表現(xiàn)，如突眼和脛前粘液性水腫。但多數(shù)橋本氏病患者以甲低起病，而那些以甲亢表現(xiàn)為主者，即使甲亢癥狀可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，但由于甲狀腺組織的不斷被破壞，最終仍然發(fā)展成為甲狀腺功能低下。第三節(jié)高靈敏度TSH測定技術在甲狀腺功能評價中的新作用由于過去以放免為代表的第一代TSH測定試劑盒，其最低檢測限接近正常值下限，因此它在診斷原發(fā)性甲亢等可造成TSH下降的疾病時，其臨床價值受到很大的限制。而

41、由于化學發(fā)光等新技術的應用，目前TSH測定試劑盒已經(jīng)達到第四代，其靈敏度提高了幾個數(shù)量級，因此最低檢測限遠遠低于正常值下限；從而導致TSH測定的臨床意義發(fā)生了根本性的變化。以下分幾個方面加以介紹。 一TSH與FT 4 的關系 血清TSH水平可調(diào)控甲狀腺功能的所有方面，即從碘的獲取到甲狀腺球蛋白的生物合成和碘化作用，以及控制甲狀腺激素，主要是T 4 的分泌。同時，血清TSH水平主要取決于下丘腦TRH的刺激作用，以及血液甲狀腺激素水平的反饋抑制作用，并由二者之間的平衡所控制。外周血FT 4 對垂體TSH的分泌有顯著的負反饋抑制；因此在生理FT 4 水平下，血循環(huán)中的FT3對TSH分泌的抑制小于FT

42、 4 。因此，TSH/FT 4 的關系是對數(shù)/直線的關系，即FT 4 少量的變化導致血清中TSH的大量變化。 另外還發(fā)現(xiàn)，每個人的血清中，TSH/FT 4 水平都有自己的原始起點；而研究單卵雙生胎的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個起點可能是由遺傳決定的。換句話講，一些人天生具有正常高限的FT 4 和正常TSH；同時，另一些人天生具有正常低限的FT 4 和正常TSH。 二亞臨床甲狀腺功能異常 由上述TSH/FT 4 關系可以看出，如果下丘腦-垂體功能未受損傷，且甲狀腺狀態(tài)是穩(wěn)定的，則血清TSH水平應是比外周血FT 4 水平更靈敏的檢測指標。 由于甲狀腺功能衰退或亢進是逐步發(fā)展的，通常需要經(jīng)過一個很長的周期，而且早

43、期甲狀腺功能正常、衰退或亢進之間顯然缺乏明顯的區(qū)別。以往認為不正常的FT 4 是最早階段甲狀腺功能障礙的標志，預示著亞臨床水平的甲狀腺功能衰退或亢進；而血清TSH不正常則更代表輕微的FT 4 過?；蛉狈?，并且不受病人原始起點的影響。 其中，亞臨床甲狀腺功能衰退時，血清TSH增加，而FT 4 可能正常，抗-TPO抗體通常弱陽性。通常，具有家庭性甲狀腺功能障礙史，女性，年齡大于60，或者存在非甲腺自身免疫疾病的患者，往往表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能衰退，并有上述TSH分泌特點。 而亞臨床甲狀腺功能亢進可能是一個過渡階段，例如：早期的產(chǎn)后甲狀腺炎，或者突眼性甲狀腺腫的放射性碘治療后，以及對原發(fā)性的甲狀腺功

44、能衰退病人給予過量甲狀腺素的醫(yī)源性結(jié)果。此時，血清TSH可能不正常，而FT 4 可能正常。 三TSH與TRH的關系 以前，TRH刺激下的TSH應答實驗被廣泛使用于甲狀腺功能的測試。其主要目的是彌補第一代TSH測定試劑靈敏度的不足，并認為由TRH刺激的TSH應答與基礎TSH水平強烈相關。但隨著更靈敏的第二代及第三代TSH測定試劑的發(fā)展，目前已經(jīng)逐步淘汰TRH實驗。而且認為：原先對于TRH應答的遲鈍及過強的概念是不正確的，是基于TSH測定方法不靈敏，以及對TSH/TRH相互關系中的復雜性缺乏認識的結(jié)果。目前發(fā)現(xiàn)只有在明顯的Graves病人身上才沒有TRH應答；而具有輕度甲狀腺功能亢進的病人，在不正

45、常的TSH基礎水平下仍可檢測到病人TRH應答是正常的。 四高危人群篩查 血清TSH測定不僅是對門診病人進行甲狀腺功能測試的首選項目之一，也是甲狀腺功能篩查采用的指標。通常，這種篩查一般采用血清TSH及TPO抗體兩種指標。 在一般人群中甲狀腺功能亢進發(fā)病率相當?shù)?；而臨床與亞臨床的甲狀腺功能衰退發(fā)病率較高，對年齡超過60歲的婦女，其發(fā)病率更高。由于其臨床癥狀往往與正常的老化過程相混淆，因此加劇了對老年病人甲狀腺功能失調(diào)的診斷困難。所以，有理由對老年人等甲狀腺功能障礙危險人群進行普查。 除了新生兒，甲狀腺功能不正常通常是由甲狀腺自身問題造成的。一般來講，自身免疫性甲狀腺疾病，婦女發(fā)病率比男性高5倍；

46、而具有各型自身免疫史的病人，其發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病的幾率更要比其他人群高十倍。同時，因為甲狀腺以及其它自身免疫疾病存在強烈的遺傳傾向性，所以分析家族史對判斷患病危險性是非常有幫助的。 自身免疫甲狀腺疾病最靈敏的血清標志是抗甲狀腺過氧化酶抗體水平，即抗TPO抗體；該指標以往被認為是抗甲狀腺微粒體抗體，即TMAb。近年來發(fā)現(xiàn)的抗甲狀腺球蛋白抗體，即TGAb，更進一步提高了檢測的靈敏度和特異性。特別是由于采用了新的更靈敏的免疫分析技術，發(fā)現(xiàn)毒性彌漫性甲狀腺腫和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎病人中，這些抗體水平通常也是升高的。亞臨床甲狀腺功能衰退，即持久的高血清TSH加正常的FT 4 ，通常是由于自身免疫

47、性甲狀腺炎造成，而且其抗TPO抗體陽性。在懷孕第二、三月時，TPO抗體升高可能預示產(chǎn)后甲狀腺炎。 如上所述的對數(shù)TSH/線性FT 4 關系已經(jīng)證明，對于輕微的甲狀腺功能衰退或亢進，最靈敏的診斷手段是檢測血清TSH；同時從方法學上來講，其干擾因素也較FT 4 少，因此血清TSH檢測對甲狀腺功能的檢查比用FT 4 檢查也更實用。另外，由于亞臨床的甲狀腺功能衰退及亢進只能用檢測TSH的異常來確定，因此亞臨床病人的甲狀腺功能障礙糾正，也要以血清TSH作為療效觀察指標。 五甲狀腺功能衰退的甲狀腺素治療 大部分甲狀腺功能衰退病人具有原發(fā)性的甲狀腺衰竭，或者是由于手術摘除治療所致；只有少數(shù)病人是由于垂體或者

48、下丘腦疾病所引起的中樞性甲狀腺功能衰退。對原發(fā)性甲狀腺功能衰退及沒有心血管疾病的患者進行甲狀腺素治療時，一般推薦用高靈敏度的TSH測定技術，以考核其治療效果并指導用藥。如果下丘腦-垂體功能是完整的，血清TSH水平就提供了一個合適的指標，以觀測甲狀腺激素的體內(nèi)活性。 臨床上，對于許多接受長期甲狀腺素治療的病人，其治療往往是過度的；從而導致醫(yī)源性臨床及亞臨床的甲狀腺功能亢進。為鑒別出這些病人，并且降低他們的甲狀腺素劑量，從而避免長期的甲狀腺激素過量對骨骼及心臟產(chǎn)生潛在的有害作用，最好用高靈敏度分析方法測定其TSH水平，并以TSH分泌的程度調(diào)整甲狀腺素劑量，最終以TSH正常為治療終點。 但在處理急性

49、期甲狀腺功能衰退時，血清TSH水平可能會出現(xiàn)誤導。因為相對于甲狀腺功能狀態(tài)的劇烈變化，垂體分泌TSH的變化是緩慢的。在甲狀腺素治療開始的4-8周內(nèi)，血清TSH水平將不能精確地 反映甲狀腺狀態(tài)。而且其變化越劇烈，血清TSH成為可靠指標的過渡期也越長。 原發(fā)性甲狀腺功能衰退的病人進行甲狀腺素治療時，通常伴隨有較高的FT 4 。這是由于外源性的甲狀腺素不能和正常甲狀腺一樣提供相當數(shù)量的T 3 ，并參與對垂體的負反饋；因此，為產(chǎn)生相同程度的負反饋以抑制垂體分泌TSH，就需要較高的血清T 4 水平。 具有垂體性甲狀腺功能衰退的病人，其血清TSH水平不能用作甲狀腺素治療的觀測指標。在這些病人中，可以用血清

50、FT 4 水平作為觀測手段。正常范圍上限的血清FT 4 水平可以作為相應治療的終點。 六甲狀腺癌的T 4 抑制治療 近年來，血清TSH測定也被用于甲狀腺癌病人長期甲狀腺激素抑制療法的監(jiān)控指標。施行這種抑制治療的原理是，TSH對不同的甲狀腺細胞是一個主要的生長因子，并且它可以與其它生長因子，例如IGF及EGF一起協(xié)同去促進細胞生長。此外，臨床追蹤研究也表明，高劑量的甲狀腺激素可減少腫瘤的復發(fā)并改進生存狀況。 以往使用低靈敏度TSH測定技術時，TRH刺激實驗中TSH應答缺失往往被定為甲狀腺抑制劑量的治療終點；而高靈敏度TSH測定技術的應用改變了這一概念。目前認為，導致TSH分泌全部被抑制，是甲狀腺

51、素治療劑量過高的表現(xiàn)。因此TSH抑制應當是相對的，TSH的完全抑制不再是一個現(xiàn)實的治療目標。但是，現(xiàn)在還不知道怎么樣的TSH抑制水平對抑制腫瘤的復發(fā)是必須的；也不知道對不同的腫瘤需要什么樣的TSH抑制水平。因此，臨床判斷抑制治療的基本邏輯應當是：在病人的腫瘤復發(fā)危險，以及慢性高劑量甲狀腺激素對心臟及骨骼等組織潛在有害作用兩者之間尋求平衡，并做出慎重的選擇。 一般來講，對腫瘤復發(fā)危險性低的病人，可檢出0.02-0.1mIU/L的TSH應當是比較合理的；相反，對腫瘤復發(fā)危險高的病人，由于甲狀腺激素所導致的副作用已經(jīng)居于次要位置，甲狀腺素劑量可適當增加。 七TSH與FT 4 變化不一致的原因 甲狀腺

52、狀態(tài)較為穩(wěn)定的病人，其血清TSH及FT 4 水平表現(xiàn)出典型的對數(shù)/直線關系。具體表現(xiàn)如下：甲狀腺功能衰退的病人，當FT 4 降低時，血清TSH可呈現(xiàn)高水平；相反，甲狀腺功能亢進病人，當血清FT 4 高時，血清TSH水平降低。而當血清TSH和FT 4 與所期望的關系不一致時就會在診斷上出現(xiàn)問題。以下分幾種情況分別闡述。1亞臨床甲狀腺疾?。ó惓SH和正常FT 4 ） TSH/FT 4 的相互關系表明，在FT4過剩和缺乏的最輕微階段，當FT 4 水平移出人群正常范圍之前TSH將變?yōu)楫惓！＿@是因為垂體在調(diào)節(jié)TSH分泌，以達到該個體特定的TSH/FT 4 平衡點。這種情況下，F(xiàn)T 4 雖然在人群正常范

53、圍內(nèi)，但其實已經(jīng)偏離了該個體的正常值。因此，亞臨床甲狀腺功能衰退或亢進是產(chǎn)生TSH/FT 4 不一致的最普通的原因之一。 2結(jié)合蛋白不正常（正常TSH以及異常FT 4 ，通常是FT 4 升高） 血清FT 4 水平有時依賴于血清T 4 結(jié)合蛋白，主要是TBG的變化。雖然從理論上講，F(xiàn)T 4 測定結(jié)果應當與結(jié)合蛋白無關，但由于蛋白與甲狀腺激素的結(jié)合為動態(tài)平衡；因此，除非用平衡透析法等復雜技術事先分離結(jié)合蛋白，否則，一般用直接法得到的FT 4 結(jié)果都會在一定程度上受到結(jié)合蛋白的干擾。特別是當結(jié)合蛋白出現(xiàn)非常劇烈的變化時，其FT 4 結(jié)果將變得更不精確；例如，具有甲狀腺激素自身抗體的病人，遺傳性家族性

54、白蛋白異常，以及嚴重的非甲狀腺疾病導致血漿蛋白異常的病例等。因此，對具有明顯臨床癥狀的甲狀腺疾病患者，TSH正常和FT 4 不正?？赡芴崾窘Y(jié)合蛋白異常。 3甲狀腺激素耐受（正?；蚋逿SH與高FT 4 并存）血清TSH/FT 4 值不相符合的病人，處于完全性甲狀腺激素耐受狀態(tài)的僅是少數(shù)，大部分病人往往表現(xiàn)為部分耐受。其原因可能與C-erb受體的T 3 結(jié)合區(qū)域改變有關；通常在垂體與非垂體組織中耐受的程度相似。如果垂體與非垂體組織中耐受程度相似，血清TSH水平對甲狀腺功能狀態(tài)是一種合理的代償現(xiàn)象；因為機體需要較高的甲狀腺素水平，以補償這種耐受，從而使甲狀腺素發(fā)揮正常功能。而對少部份病人，如果垂體及

55、非垂體組織具有不同程度的耐受，這些病人的甲狀腺功能可能處于衰退和亢進之間的變化狀態(tài)，這取決于垂體與外周組織之間的耐受程度差異。 甲狀腺激素耐受的診斷通常是比較困難的，必須首先排除干擾因素對TSH測定的影響，包括異嗜性抗體、TSH分泌垂體瘤或結(jié)合蛋白質(zhì)異常等。由于具有甲狀腺激素耐受的病人，需要較高水平的甲狀腺激素以維持功能正常；因此及時發(fā)現(xiàn)耐受現(xiàn)象，以避免不恰當?shù)募谞钕僬呛苤匾摹?4甲狀腺功能的急性改變 當甲狀腺功能急性改變時，垂體TSH分泌的重建是緩慢。治療甲狀腺功能衰退或亢進后，一般有1-3個月的過渡期，在這段時間內(nèi)血清TSH水平可能不會準確反映治療效果；而此時FT 4 測定是較為敏感

56、的指標。 前述TSH與FT 4 之間的對數(shù)/直線相互關系，只有在甲狀腺功能穩(wěn)定時才成立。當甲狀腺狀態(tài)急性變化后，垂體TSH分泌緩慢地重建在一新水平上。而在開始治療甲狀腺功能衰退及亢進后存在一個過渡期，此時血清TSH水平與FT 4 水平變化不一致。特別是甲狀腺功能亢進病人，經(jīng)過治療可以很快使血清FT 4 及FT 3 水平正常，但是血清TSH一般在1-3個月內(nèi)維持亞正常狀態(tài)。與此相似，原發(fā)性甲狀腺功能衰退病人開始甲狀腺素治療之后，盡管血清FT 4 已經(jīng)恢復正常，但血清TSH水平可以持續(xù)升高68周。 5垂體或下丘腦疾病 中樞性甲狀腺功能衰退或亢進的標志之一，就是血清TSH與甲狀腺激素的變化不吻合，即

57、TSH與甲狀腺激素水平變化呈現(xiàn)同升同降的現(xiàn)象，而不是此消彼長的變化。另外，還有少數(shù)中樞性甲狀腺功能衰退或亢進病人，血清TSH水平與甲狀腺素異常的程度不相符。這可能是因為機體分泌了變異的非正常糖基化的TSH分子，而其生物活性與常規(guī)TSH不一致；但是用免疫方法測定TSH時，又不能區(qū)分其免疫活性和生物活性。因此，雖然TSH測定結(jié)果可能正常，或者僅表現(xiàn)為輕微異常；但如果其生物活性較低，仍可以導致中樞性甲狀腺功能衰退；而具有增強生物活性的變異TSH也可以造成中樞性甲狀腺功能亢進。 因此，一般來講，中樞性甲狀腺功能衰退癥表現(xiàn)為FT 4 降低，以及降低或接近正常的TSH。如果中樞性甲狀腺功能衰退癥來自垂體疾

58、病或下丘腦TRH的缺乏，TRH興奮實驗對于其診斷具有較大意義。 而中樞性甲狀腺功能亢進癥表現(xiàn)為FT 4 以及升高或接近正常的TSH。由于臨床上TSH分泌型垂體腫瘤導致的甲狀腺功能亢進較少見，因此如果出現(xiàn)上述結(jié)果，應當首先排除諸如異嗜性抗體等TSH測定中的干擾因素；然后，再進行有關TSH分泌型垂體腫瘤的相關檢查。在TSH分泌型垂體腫瘤的病例中，瘤體除分泌TSH外，往往還分泌過量的亞單位，因此對亞單位的測量也可用于診斷。由于目前新型免疫測定技術的靈敏度很高，其對于TSH及其亞單位進行精確測定的技術也已經(jīng)成熟，從而對這些腫瘤的診斷提供了方法。 6異嗜性抗體（TSH異常升高） 異嗜性抗體存在于某些病人的血清里，它可特異性地與其它種屬，特別是嚙齒類動物的免疫球蛋白結(jié)合。由于所有的免疫測定方法均采用鼠或兔源性抗體，因此它可造成固相免疫反應的非特異結(jié)合大大增強，從而導致測定結(jié)果異常偏高。為降低這種因素造成的干擾，有些高質(zhì)量的試劑盒采用抗體的Fab片段以減少這種結(jié)合；或者在反應體系中加入大量的同種屬免疫球蛋白，以中和這種結(jié)合活性。這些方法雖能使其干擾降低到最小程度，但是仍然