磺酰胺類農(nóng)藥研究進展12

1、專業(yè)文獻綜述題 目: 磺酰胺類農(nóng)藥研究進展 姓 名: 吳濤 學(xué) 院: 理學(xué)院 專 業(yè): 應(yīng)用化學(xué) 班 級: 應(yīng)用化學(xué)72班 學(xué) 號: 2327212 指導(dǎo)教師: 楊春龍 職稱: 教授 2010 年10月 10 日南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教務(wù)處制磺酰胺類農(nóng)藥研究進展作者：吳濤 指導(dǎo)老師：楊春龍摘要: 乙酰乳酸合成酶（Acetolactate synthase，簡稱ALS）抑制劑是近二十年來開發(fā)出的廣譜、低毒、超高效和高選擇性除草劑，它通過抑制乙酰乳酸合成酶的活性來阻礙植物體內(nèi)支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）的生物合成，從而使雜草生長受到抑制，直到死亡。其中磺酰胺類除草劑是一種高效ALS抑制劑。本文綜述

2、了近年來磺酰胺類除草劑的合成研究進展，簡介了相關(guān)的ALS抑制劑的作用機理，介紹了幾種主流磺酰胺類除草劑（闊草清、甲氧磺草胺、TP、五氟磺草胺等）的合成路線。在此基礎(chǔ)上對新型的含吡咯烷二酮磺酰胺類化合物的合成提出設(shè)想。關(guān)鍵詞: ALS抑制劑；磺酰胺類；除草劑Research Progress in Sulfonamide PesticidesAuthor: Wu Tao Supervisor: Yang ChunlongAbstract: Acetolactate synthase (ALS) inhibitors are broad-spectrum, low toxicity, ultra-

3、efficient and selective herbicides developed in the past two decades , which inhibit the activity of acetolactate synthase to obstruct the biosynthesis of branched-chain amino acids (leucine, isoleucine, valine) in the plants, resulting in weeds growth was inhibited, until death. Sulfonamide herbici

4、des are effective ALS inhibitors. This paper discussed the recent progress in the synthesis of sulfonamide herbicides, and gave a brief introduction of the relevant mechanism of ALS inhibitors. Several main synthetic routes of sulfonamide herbicides(Flumctsulam, Metosulam, TP, Penoxsulam, etc) were

5、illustrated too. Finally, new pyrrolidine dione sulfonamide structures were proposed to design and synthesise novel herbicidal compounds.Key words: ALS inhibitor; sulfonamide; herbicide 引言: 磺酰胺類除草劑是繼磺酰脲類及后來發(fā)現(xiàn)的咪唑啉酮類除草劑之后，由美國Dow農(nóng)業(yè)科學(xué)公司開發(fā)研制的一類新的ALS抑制劑。其主要結(jié)構(gòu)形式是三唑并嘧啶磺酰胺，現(xiàn)有6個品種1,均為旱田除草劑,包括唑嘧磺草胺、甲氧磺草胺、氯酯磺草胺

6、、雙氯磺草胺、雙氟磺草胺和五氟磺草胺，其中含氟的有5個。Dow農(nóng)業(yè)科學(xué)公司的等2、3應(yīng)用生物等排關(guān)系，將磺酰脲中的脲羰基（C=O）用碳氮(C=N)雙鍵代替，設(shè)計合成了許多保持磺酰脲結(jié)構(gòu)特征的一系列1,3,4-噻二唑的芳基磺酰胺衍生物，但均未顯示出明顯除草活性。進一步考察認為1,2,4-三唑并1,5-a嘧啶環(huán)系可能與磺酰脲類除草劑具有更好的生物等排活性，后來從合成方面考慮，將磺?；c氨基對調(diào)，成功地合成了唑嘧磺酰胺等除草劑產(chǎn)品。三唑并嘧啶磺酰胺創(chuàng)制過程如下1： 磺酰胺除草劑由于不同類型化合物結(jié)構(gòu)的差異，造成它們之間的生物活性、物理化學(xué)特性及選擇性不同，特別是它們殘留時間長短差異極大。綜合各個方面

7、的研究表明，三唑并嘧啶磺酰胺是開發(fā)此類除草劑品種的重要領(lǐng)域。三唑并嘧啶磺酰胺的突出特點是適用作物種類多，如大豆、玉米、小麥等，因而在我國進行間作、套種與復(fù)種地區(qū)具有較大的應(yīng)用前景。正文:1 靶標(biāo)ALS除草劑的研究概況近年來，隨著電子科學(xué)技術(shù)與生物化學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展和進步，通過生物合理設(shè)計與對靶合成日益成為新品種開發(fā)的重要途徑。由于ALS抑制劑普遍具有超高效、低毒副作用等卓越性能，所以這方面的研究工作一直受到了農(nóng)藥工作者的普遍關(guān)注4，5。乙酰乳酸合成酶(簡稱ALS)是植物支鏈氨基酸(纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸)生物合成第一階段的關(guān)鍵酶，它以高度專一性和極高的催化效率催化兩種平行反應(yīng)：一是兩分子

8、的丙酮酸縮合形成乙酰乳酸；二是丙酮酸與-酮基丁酸縮合形成-乙酰-羥基丁酸。這兩種反應(yīng)分別專一性地對應(yīng)于纈氨酸、亮氨酸與異亮氨酸等支鏈氨基酸的生物合成。磺酰脲、咪唑琳酮、嘧啶水楊酸等除草劑正是通過抑制ALS的活性而使上述支鏈氨基酸的生物合成受阻，從而導(dǎo)致植物受害死亡3。任何外源化合物對ALS的抑制，必將造成支鏈氨基酸合成停止，影響蛋白質(zhì)合成，干擾DNA合成及細胞分裂與生長。由于抑制ALS活性所需外源化合物的濃度極低，因此，以ALS作為靶標(biāo)就成為進行分子設(shè)計、開發(fā)超高效除草劑品種的重要領(lǐng)域。這樣的除草劑品種的活性一般要超過傳統(tǒng)除草劑的100-1000倍，因而單位面積用藥量低，不易污染環(huán)境。此外，由

9、于動物體內(nèi)缺乏支鏈氨基酸合成途徑，所以該類除草劑品種對哺乳動物的毒性極低，使用安全6。ALS抑制劑，因其活性高，選擇性強，對哺乳動物低毒等優(yōu)異的特點而倍受青睞。世界各大農(nóng)藥公司竟相投入巨額資金開發(fā)新的ALS抑制劑。在美國杜邦公司率先開發(fā)成功磺酰胺類除草劑后，氰胺公司開發(fā)了咪唑琳酮類和磺酰胺類除草劑，陶氏公司開發(fā)了三唑并嘧啶類除草劑，日本組合化學(xué)公司創(chuàng)先開發(fā)了嘧啶醚類除草劑。到目前為止，ALS至少是19類以上結(jié)構(gòu)不同的化合物的作用靶標(biāo)，其中包括磺酰脲、咪唑啉酮、嘧啶水楊酸、氨基甲酰比唑啉、磺酰嘧啶酰胺、磺酰羧酸胺、苯磺酰肼、嘧啶扁桃酸、肟酯類、磺酰胺、泛醌、吡啶硫代苯唑類、三唑吡啶類、N-酞酰-

10、L-纈氨酸一酰替苯胺、磺酰亞氨三嗪一二羥噻二唑等。它們基本上都是在隨機篩選的過程中發(fā)現(xiàn)的，其中最具代表性的便是磺酰脲(SU)、咪唑啉酮(IM)、嘧啶(氧)硫苯甲酸酸（PS）、磺酰胺(TP)四大類除草劑。下圖中列出了這四大類除草劑代表性化合物的結(jié)構(gòu)式。近期開發(fā)的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑在保持原有高活性、對環(huán)境友好的前提下，主要特點是對后茬作物的安全性。 2 磺酰胺類化合物作用特點目前，在ALS晶體尚未得到及ALS酶活性中心結(jié)構(gòu)尚未完全確定的情況下，人們難以確定ALS與其抑制劑的詳細作用機理及進行ALS抑制劑的直接分子設(shè)計。為此人們利用現(xiàn)有理論及技術(shù)，對部分ALS抑制劑的個性及共性進行了研究

11、，試圖了解ALS及其抑制劑的空間結(jié)合特征，并提出一些作用模型，來解釋ALS抑制劑的作用機理。Murai等人（1992）對煙嘧磺隆(Nicosulfuron)及其類似物進行2D-QSAR的研究，提出該系列除草劑與受體ALS的作用模型，該模型重點討論了吡啶雜環(huán)及其取代基的體積大小、疏水性、電子效應(yīng)及場效應(yīng)對化合物活性大小的影響及與ALS的結(jié)合情況7。南開大學(xué)國家元素有機化學(xué)重點實驗室的楊華錚教授課題組通過收集、積累、合成、分析數(shù)以千記的各種類型的ALS抑制劑，采用X射線衍射、分子力學(xué)和量子力學(xué)等理論方法、Hansch-Fujita定量構(gòu)效方法、CoMFA方法以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)非線性方法，從空間構(gòu)象、

12、電子結(jié)構(gòu)以及物化性能等三個方面，由定性到定量、由二維到三維、由線性到非線性，全面系統(tǒng)地研究了磺酰脲、磺酰胺以及嘧啶（硫）醚類等三大典型ALS除草劑的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系8目前應(yīng)用生物等排原理篩選合成ALS抑制劑。 在20世紀(jì)80年代，在磺酰脲類化合物的基礎(chǔ)上，陶氏公司的Kleschick3等人，試圖以C=N替代磺酰脲橋中的脲羰基(C=O)來尋找更優(yōu)良的除草劑品種，并合成了一系列具有通式a的1,2,4-三唑并1，5-a嘧啶衍生物，實驗結(jié)果也發(fā)現(xiàn)該通式化合物的確顯出較好的除草活性，并對一系列含不同取代基的1,2,4-三唑并1，5-a嘧啶磺酰胺的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系進行研究后發(fā)現(xiàn)以下幾點規(guī)律： 取代基在苯環(huán)鄰

13、位時活性最高，即鄰位>間位>對位。 對苯環(huán)鄰位含不同取代基如H、CI、CF3、NO2、NH3、SCH3、CH3等進行研究后，認為其活性與苯環(huán)鄰位的取代基的性質(zhì)有關(guān)：即當(dāng)為吸電子基取代時，活性提高；供電子基取代時，活性降低。 對苯環(huán)上所有可能的二氯取代異構(gòu)體進行活性與結(jié)構(gòu)的研究得出：2，6位取代的活性最高。其生物活性依次降低的次序為2，6>2，3>2，5>3，5>2，4>3，4。 在對三唑并1，5-a嘧啶環(huán)上的取代進行研究后認為：在5，7位上有供電子取代時對活性是有利的9。3 磺酰胺類除草劑的合成：3.1 N-（雜環(huán)羰基）芳基磺酰胺的合成方法(1) DD

14、C合成法2本法反應(yīng)條件溫和，易于控制，但成本較高，產(chǎn)品分離困難，適用研究初期。(2) 酰氯法10本法操作簡便，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品易于分離，適合研究及產(chǎn)品的工業(yè)化。(3) 酯類合成法11有些首先合成雜環(huán)酸的酯類物質(zhì)，本法對此類雜環(huán)?；酋０返暮铣筛鼮檫m用。3.2 較成熟的磺酰胺類除草劑合成路線(1) 闊草清12闊草清(Flumctsulam) 是美國陶氏益農(nóng)公司研制開發(fā)的磺酰胺類大豆、玉米苗前防治闊葉雜草的優(yōu)良除草劑，適用于小麥及大豆、玉米小麥混作或間作田，具有殺草譜寬、適用作物廣泛、用藥量低、抗旱、可混性好、對作物與環(huán)境安全和除草效果好等優(yōu)點。西方各國已大量使用，被譽為綠色環(huán)保農(nóng)藥，具有廣闊的市場

15、前景，也是今后的重點發(fā)展方向。 以5-氨基-3-巰基-1,2,4-三唑(簡稱AZT) 為原料，首先將AZT 的巰基芐基化，生成5-氨基-3-芐硫基-1,2,4-三唑，然后與4,4-二甲氧基2-丁酮縮合環(huán)化生成5-甲基2-芐硫基-1,2,4-三唑 1,5-a 嘧啶，接著前者巰基氧氯化生成5-甲基-1,2,4-三唑1,5-a嘧啶-2-磺酰氯，最后與2,6-二氟苯胺反應(yīng)得到闊草清。(2) 甲氧磺草胺13Metosulam為一種新穎、高效的三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑，可用以防除禾谷類和玉米田中多種闊葉雜草用量為15g/hm2。該藥劑系1985年由美國Dow化學(xué)公司開發(fā)，于1992年進行大田應(yīng)用，亦是一種

16、乙酰乳酸酶（ALS酶）抑制劑。Metosulam代號為DE-511，其化學(xué)名稱為N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基-1，2，4-三唑1,5-a嘧啶-2-磺酰胺，結(jié)構(gòu)式為：該藥劑可由原料易得的氨基孤碳酸氫鹽為原料，在乙醇-冰醋酸混合溶劑中與二硫化碳環(huán)合制得5-氨基3-琉基-1,2,4-三唑，再經(jīng)以下步驟制取。而另一中間體，2,6-二氯一甲基苯胺則可以間甲基苯胺為原料，經(jīng)乙酰胺化、硝化、重氮化、氯置換、氯化以及加氫還原制得。(3) TP14稠雜磺酰胺類除草劑是由美國Dow公司在80年代后期所開發(fā)的又一類乙酰乳酸合成酶為作用靶標(biāo)的超高效除草劑。TP便是這類除草劑中的一個典型代表，

17、其化學(xué)名稱為N-(2,6-二氯苯基）-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并1,5-a嘧啶-2-磺酰胺。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：TP可廣泛用于一些重要的農(nóng)作物,如小麥、大麥、水稻和玉米田雜草的防除， 尤其是闊葉雜草,使用劑量為有效成分15-20g/hm2。采用水合肼和硫氰酸鉀為起始原料,通過6步反應(yīng)成功地合成了目標(biāo)化合物,總收率達29.5%。合成路線如下：(4) 五氟磺草胺10，15五氟磺草胺(Penoxsulam)主要用于水稻田除草?；瘜W(xué)名稱：3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基1,2,4三唑并1,5-c嘧啶-2-基)-,-三氟甲苯基-2-磺酰胺,結(jié)構(gòu)式：將2-氟-6-三氟甲基-N-(5,

18、8-二甲氧基-1,2,4三唑并1,5-c嘧啶-2-基)苯磺酰胺 () 與2,2-二氟乙醇反應(yīng)即得產(chǎn)品五氟磺草胺。其中，中間體的合成方法為：將2-氨基-5，8-二甲氧基1,2,4三唑并1,5-c嘧啶 () 與2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯 () 反應(yīng)得到中間體（）。中間體的合成方法： 中間體2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯 () 的合成是以2-氟-6-三氟甲基苯胺為起始原料，將其與亞硝酸鈉、氯化亞銅及二氧化硫反應(yīng)得到。4 結(jié)論與展望雜環(huán)化合物因其結(jié)構(gòu)多樣，且大多數(shù)具有廣譜生物活性：如抗病毒、消炎、殺蟲、除草、抗真菌等活性，而且這類化合物的毒性低，殘留效果短，因此在稠雜環(huán)磺酰胺類除草劑研究中，人們合成了

19、許多該類化合物：如三唑并嘧啶磺酰胺、噻唑嘧啶磺酰胺、吡唑嘧啶磺酰胺等，并且顯示了不錯的生物活性，為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中防除雜草作出了巨大貢獻。最近研究表明，以吡咯烷2，4-二酮雜環(huán)作為核心的TeA酸具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、殺蟲和除草等生物活性，由此可以合成含吡咯烷二酮結(jié)構(gòu)的新型磺酰胺類化合物，并進行生物活性測定，為開發(fā)新型綠色農(nóng)藥提供依據(jù)。參考文獻：1 劉長令.三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑的創(chuàng)制經(jīng)緯J.農(nóng)藥譯叢, 2002, 41 (11) : 42 .2 Craig C Hodges, Gemit J de Boer and Javier Avalos. Uptake and metabolsms of

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