植物多酚修飾非甾體抗炎藥的設計、合成及其抗炎作用與機理研究

1、植物多酚修飾非甾體抗炎藥的設計、合成及其抗炎作用與機理研究非甾體抗炎藥作為一種非處方藥,已在全世界范圍內(nèi)被廣泛用于解熱、鎮(zhèn)痛、治療關(guān)節(jié)炎和預防腫瘤等。但是長期服用非甾體抗炎藥可能會導致患者胃腸道出血、腎毒性、肝毒性和心血管疾病等副作用的產(chǎn)生,這極大地限制了其廣泛應用。為了得到生理活性好、副作用小的新型抗炎藥,本文受植物多酚生物活性多樣性的啟發(fā),以非甾體抗炎藥為先導化合物,選用姜黃素與厚樸酚對非甾體抗炎進行結(jié)構(gòu)改造,合成目標化合物并以體外細胞毒實驗和動物體內(nèi)實驗對目標化合物的抗炎活性進行篩選,然后對其抗炎機理進行研究,為新型抗炎藥的開發(fā)奠定基礎。本文受到植物多酚生物活性多樣性的啟發(fā)，基于NSAI

2、Ds母體結(jié)構(gòu)，經(jīng)酯化反應對NSAIDs母體進行2構(gòu)修飾，合成了四個系列共51個姜黃素類似物和厚樸酚類似物,并通過氫譜、碳譜和質(zhì)譜等表征手段對所合成的化合物的結(jié)構(gòu)進行表征,確證了目標化合物的結(jié)構(gòu)。本文采用MTTfe色法對合成得到的51,個姜黃素類似物和厚樸酚類似物的體外RAW264.7B噬細胞的細胞毒進行了檢測，具半數(shù)抑制濃度用IC50值表示。實驗結(jié)果表明：27個姜黃素類似物和24個厚樸酚類似物中的大部分化合物對RAW264.7細胞均有較強的抑制作用,在一定程度上誘導RAW264.7細胞凋亡,其中化合物A5和C1l的抑制作用是最強的。通過體外抗炎活性與構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：在滅酸類單取代姜黃素類似物

3、中,含有吸電子基團的單取代姜黃素類似物的抗炎活性更強。其中間位上的H被-CF3取代后，其類似物A5（5.54叱M）對RAW264.7H胞的抑制作用是最強的，其次是問位被-C1取代的姜黃素類似物（A8）,對RAW2647田胞抑制作用最弱的是問位被-CH3取代的姜黃素類似物（A13）而且本文合成的大部分單取代的姜黃素類似物（c,e,f,g,h,l,k,m）具有比雙取代的姜黃素類似物更強的體外抗炎活性；全部的雙取代厚樸酚類似物具有比單取代厚樸酚類似物更強的體外抗炎活性。本文進一步以TPA誘導的小鼠耳廓腫脹實驗為模型,對27個姜黃素類似物和24個厚樸酚類似物的體內(nèi)抗炎活性進行篩選。篩選結(jié)果表明：23個

4、姜黃素類似物的抑制率優(yōu)于姜黃素；21個厚樸酚類似物的抑制率優(yōu)于厚樸酚。其中抑制率超過90.0%的姜黃素類似物包括：A5,A6,A11,B4,B6和B13;抑制率超過90.0%的厚樸酚類似物包括：C2,C3,C6,C7,C9,D4,D7和D9。根據(jù)體內(nèi)抗炎活性與構(gòu)效關(guān)系分析,B13,A6和A5分別是水楊酸類姜黃素類似物，丙酸類姜黃素類似物以及滅酸類姜黃素類似物中對TPA誘導的小鼠耳廓月中脹起抑制作用最為明顯以及最具潛力的三個化合物；C7和C3分別是異丙酸類厚樸酚類似物以及水楊酸類厚樸酚類似物中對TPA誘導的小鼠耳廓月中脹起抑制作用最為明顯以及最具潛力的兩個化合物。大部分單取代的姜黃素類似物（b,

5、e,f,g,h,k,1,m）和厚樸酚類似物（b,c,e,g,h,i,k,1）對TPA誘導的小鼠耳廓腫脹的抑制作用明顯強于雙取代的姜黃素類似物和厚樸酚類似物。而且通過更進一步的體內(nèi)抗炎活性篩選發(fā)現(xiàn),與單獨使用姜黃素,水楊酸或雙水楊酸酯,聯(lián)合應用姜黃素和水楊酸（1：1）或聯(lián)合應用姜黃素和雙水楊酸酯（1：2）相比,All和B13對TPA誘導的小鼠耳廓月中脹具有更為明顯的抑制作用；同樣地,與單獨使用厚樸酚，酮洛芬，聯(lián)合應用厚樸酚和酮洛芬（1:1）相比，C7對TPA誘導的小鼠耳廓腫脹具有更為明顯的抑制作用。此外,本文還研究了All,B13和C7對NF-kB信號通路的影響,結(jié)果顯示：與空白對照組相比，致炎劑TPA寸NF-rB的活化作用起著至關(guān)重要的作用,其可誘導IL-1B,IL-6和TNF-a的產(chǎn)生,導致p65和IkBa磷酸化以及活化IkBa的上游因子IKK。使用A