1重癥支原體感染

1、希舒美兒科抗感染專(zhuān)題網(wǎng)絡(luò)會(huì)議Beijing ,Aug.6 2014醫(yī)學(xué)博士、教授、碩士研究生導(dǎo)師現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科主任醫(yī)師、 中華兒科雜志編委從事小兒呼吸病和結(jié)核病的診斷和治療，在小兒少見(jiàn)的呼吸疾病如肺部真菌感染、疑難肺結(jié)核、雙肺彌漫性病變、細(xì)支氣管病變等方面積累了一定經(jīng)驗(yàn)?？蒲蟹矫鏋樾合l(fā)病機(jī)制的研究，主要探討支氣管上皮細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用。趙順英兒童難治性肺炎支原體所致肺炎的發(fā)病機(jī)制趙順英 教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院難治性支原體肺炎發(fā)病機(jī)制難治性支原體肺炎發(fā)病機(jī)制 北京兒童醫(yī)院北京兒童醫(yī)院 趙順英趙順英 胡儀吉胡儀吉 江載芳江載芳 難治性肺炎支原體肺炎（難

2、治性肺炎支原體肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP），），一部分為重癥肺炎支原體肺炎（一部分為重癥肺炎支原體肺炎（Severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP） 難治性支原體肺炎定義難治性支原體肺炎定義 日本和韓國(guó)文獻(xiàn)日本和韓國(guó)文獻(xiàn) 正規(guī)應(yīng)用抗生素治療，高熱仍持續(xù)不退，咳嗽等癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，胸部影像表現(xiàn)加重者 國(guó)內(nèi)定義國(guó)內(nèi)定義 高熱持續(xù)7d以上，肺部影像學(xué)提示大片高密度均勻?qū)嵶儯珻RP大于40 mg/L(參考值小于8 mg/L), 應(yīng)考慮為難治性肺炎支原體肺炎 臨床觀察到少數(shù)RMPP病例CRP

3、升高不明顯，這些病例往往由于混合病毒感染等原因所致難治性支原體肺炎表現(xiàn)難治性支原體肺炎表現(xiàn)高熱持續(xù)咳嗽明顯炎癥指標(biāo)明顯升高（包括LDH、SF）影像表現(xiàn)大片實(shí)變，部分病例發(fā)生壞死支氣管鏡下可見(jiàn)粘液栓和或粘膜壞死發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 MP直接侵犯肺部和支氣管組織直接侵犯肺部和支氣管組織 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)其他其他肺部和氣道損傷肺部和氣道損傷 與社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素有關(guān)與社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素有關(guān) 既往一直認(rèn)為既往一直認(rèn)為MP不能分泌細(xì)胞毒素，不能分泌細(xì)胞毒素，Baseman團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MP的人表面活性蛋白的人表面活性蛋白A結(jié)結(jié)合蛋白，即合蛋白，即MPN372毒力因子，毒力因子， 200

4、6年被命名為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒年被命名為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（素（CARDS Tx）CARDS Tx 與與P1P1粘附素相比有更強(qiáng)的免疫原性以及血清學(xué)轉(zhuǎn)化粘附素相比有更強(qiáng)的免疫原性以及血清學(xué)轉(zhuǎn)化能力。能力。 CARDS CARDS TxTx可損傷氣道上皮細(xì)胞，使可損傷氣道上皮細(xì)胞，使MPMP和呼吸道粘膜和呼吸道粘膜產(chǎn)生相互作用，并導(dǎo)致廣泛的空泡形成和細(xì)胞死亡產(chǎn)生相互作用，并導(dǎo)致廣泛的空泡形成和細(xì)胞死亡CARDS Tx 重組CARDS Tx的相關(guān)性及劑量依賴(lài)性細(xì)胞毒性效應(yīng)，氣道上皮細(xì)胞和粘膜下層細(xì)胞凋亡、壞死，微絨毛、纖毛細(xì)胞的消失 重組CARDS Tx處理的小鼠與MP感染的小鼠

5、相比，細(xì)胞炎癥反應(yīng)表現(xiàn)相似，并且炎癥反應(yīng)程度與CARDS Tx具有劑量相關(guān) 支氣管肺泡灌洗液中CARDS Tx的濃度與MP菌落總數(shù)（CFU）以及肺組織炎癥反應(yīng)程度正相關(guān) 不同的支原體菌株（M129-B7, M129-B9,和 S1）感染的小鼠動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)CARDS Tx水平與不同支原體菌株的克隆、復(fù)制以及持續(xù)存在直接相關(guān)，并且與肺組織病理?yè)p害程度正相關(guān)CARDS TxCARDS TxCARDS Tx RMPP患兒支氣管腔可見(jiàn)黏膜壞死脫落，由于黏膜修復(fù)增生，形成肉芽組織，引起支氣管閉塞，導(dǎo)致后遺癥，推測(cè)其發(fā)生與CARDS Tx有關(guān) 肺組織壞死也相關(guān) 啟啟 示示抑制毒素：抑制劑抑制毒素：抑制劑目前

6、：激素有效？目前：激素有效？MP型別與載量型別與載量 MP型別由其型別由其P1結(jié)構(gòu)基因決定，分為結(jié)構(gòu)基因決定，分為I（5個(gè)亞型）、個(gè)亞型）、II（3個(gè)亞型）兩型個(gè)亞型）兩型 有報(bào)道有報(bào)道MP的輕重與的輕重與MP的型別無(wú)關(guān)的型別無(wú)關(guān) 與分泌物中與分泌物中MP的載量有關(guān)的載量有關(guān)耐耐 藥藥 一些國(guó)家報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥的一些國(guó)家報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥的MP在增多在增多 耐藥耐藥MP感染可導(dǎo)致輕型肺炎，敏感感染可導(dǎo)致輕型肺炎，敏感MP也常導(dǎo)致也常導(dǎo)致RMPP 耐藥組的熱程要長(zhǎng)于敏感組，但總體上并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐藥組的熱程要長(zhǎng)于敏感組，但總體上并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良預(yù)后，提示耐藥不良預(yù)后，提示耐藥MP的感染可

7、能不是的感染可能不是RMPP發(fā)發(fā)生的主要原因生的主要原因 陳教授報(bào)道耐藥并發(fā)癥高于敏感陳教授報(bào)道耐藥并發(fā)癥高于敏感思思 考？考？部分耐藥部分耐藥多數(shù)激素有效多數(shù)激素有效治療欠合理治療欠合理 實(shí)變加供血差影響滲透性 療程短We conducted a multicenter, unblinded, non-comparative, phase 3 trialAzithromycin (500 mg, once daily) was intravenously administered for 2-5 days followed by oral 500 mg once daily administ

8、ration to complete a total of 7-10 days treatment in 102 adults with moderate-to-severe community-acquired pneumonia. The most common causative pathogen was Haemophilus influenzae (17 strains), followed by Streptococcus pneumoniae (14 strains), Moraxella catarrhalis (5 strains) and Mycoplasma pneumo

9、niae (5 strains). Eleven of 14 S. pneumoniae isolates were resistant to azithromycin。 This discrepancy is referred to as the = in vivo-in vitro paradox. The current study results provide an insight into this = paradox.Contradiction between in vitro and clinical outcome: Intravenous followed by oral

10、azithromycin therapy demonstrated clinical efficacy in macrolide-resistant pneumococcal pneumonia黏液高分泌黏液高分泌 黏蛋白是一種糖蛋白，是氣道黏液中的主要成分； MP能使哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞表達(dá)MUC5AC基因和黏蛋白明顯增多；MP可激活TLR2受體（Toll樣受體2），誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞表達(dá)黏蛋白； 此外MP感染增加人的肺A549上皮細(xì)胞黏蛋白表達(dá)，上述結(jié)果暗示氣道MP感染增加黏液表達(dá)。 臨床發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒支氣管鏡下氣道內(nèi)粘液分泌物明顯增多、壅塞，可能是高熱持續(xù)和造成支氣管閉塞的原因，若不

11、及時(shí)清除，易導(dǎo)致肺不張、支氣管閉塞等后遺癥 支氣管鏡灌洗支氣管鏡灌洗 肺高密度實(shí)變陰影并肺不張肺高密度實(shí)變陰影并肺不張肺間質(zhì)病變肺間質(zhì)病變,以氣道損傷為主以氣道損傷為主減少閉塞，減少肺不張。減少閉塞，減少肺不張。高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)感染、缺氧等刺激，激活炎癥介質(zhì)，造成毛細(xì)血感染、缺氧等刺激，激活炎癥介質(zhì)，造成毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、血管收縮等，導(dǎo)致體內(nèi)凝血系統(tǒng)的管內(nèi)皮損傷、血管收縮等，導(dǎo)致體內(nèi)凝血系統(tǒng)的平衡紊亂，促使微血栓甚至肺栓塞形成，使局部平衡紊亂，促使微血栓甚至肺栓塞形成，使局部供血不足造成肺組織壞死供血不足造成肺組織壞死臨床發(fā)現(xiàn)，臨床發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒存在高凝狀態(tài)，纖維蛋白患兒存在高凝狀態(tài)，纖維

12、蛋白原和原和D-二聚體升高，有些病人發(fā)生肺栓塞二聚體升高，有些病人發(fā)生肺栓塞抗凝治療抗凝治療D-二聚體升高二聚體升高肺部病變有栓塞征象肺部病變有栓塞征象肝素抗凝治療肝素抗凝治療粘液纖毛清除防御系統(tǒng)粘液纖毛清除防御系統(tǒng)傳導(dǎo)性氣道共有的組織學(xué)結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)性氣道共有的組織學(xué)結(jié)構(gòu)纖毛細(xì)胞纖毛細(xì)胞粘液層粘液層漿液層漿液層漿液分泌腺漿液分泌腺杯狀細(xì)胞杯狀細(xì)胞粘液毯粘液毯粘液毯粘液毯: :粘液層和漿液層粘液層和漿液層形成粘液毯形成粘液毯: :杯狀細(xì)胞和分泌腺杯狀細(xì)胞和分泌腺運(yùn)輸粘液運(yùn)輸粘液: :纖毛柱狀上皮細(xì)胞及纖毛纖毛柱狀上皮細(xì)胞及纖毛混合感染混合感染嚴(yán)重嚴(yán)重MP感染引起氣道纖毛柱狀上皮損害、脫落，感染引起氣

13、道纖毛柱狀上皮損害、脫落，加之氣道粘液腺高分泌，導(dǎo)致粘液加之氣道粘液腺高分泌，導(dǎo)致粘液-纖毛系統(tǒng)功能纖毛系統(tǒng)功能受損，使氣道清除功能下降，氣道分泌物成為細(xì)受損，使氣道清除功能下降，氣道分泌物成為細(xì)菌的良好培養(yǎng)基，因此患兒易合并感染。菌的良好培養(yǎng)基，因此患兒易合并感染。我們?cè)谂R床發(fā)現(xiàn)，混合感染的病原有肺炎鏈球菌、我們?cè)谂R床發(fā)現(xiàn)，混合感染的病原有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腺病毒、流感流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腺病毒、流感病毒、病毒、EB病毒等。病毒等。治治 療療 抗生素：抗生素： 激素：激素： 丙種球蛋白：丙種球蛋白： 清除黏液：支氣管鏡灌洗等清除黏液：支氣管鏡灌洗等 Role

14、 of Prednisolone Treatment in Severe Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in ChildrenPediatric Pulmonology 41:263268 (2006)Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children J Infect. 2008 Sep;57(3):223-8. Epub 2008 Jul 25. Links OBJECTIVES: To determine the effic

15、acy of methylprednisolone pulse therapy for children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia (MP) that is refractory to antibiotic treatment. METHODS: Refractory patients were defined as cases showing clinical and radiological deterioration despite appropriate antibiotic therapy for 7 days or more. We

16、identified 6 such children (male/female: 3/3) aged 3-9 years who were treated between 1998 and 2006. During the same period, 190 children with MP were admitted to our institution. RESULTS: Common laboratory findings of the patients included cytopenia, elevated serum lactate dehydrogenase and ferriti

17、n levels, and elevated urine beta(2)-microglobulin levels, suggesting complication of hypercytokinemic condition. We initiated intravenous methylprednisolone at a dose of 30 mg/kg on 10.2+/-2.8 clinical days and administered it once daily for 3 consecutive days. Fever subsided 4-14 h after initiatio

18、n of steroid pulse therapy in all patients. This dramatic effect was accompanied by rapid improvement of radiological abnormalities including infiltrates and pleural effusion, followed by improvement of laboratory abnormalities. There were no adverse events of steroid therapy. CONCLUSIONS: This is t

19、he first case-series study showing an effect of 3-day methylprednisolone pulse therapy on refractory MP in children. This therapy is apparently an efficacious and well-tolerated treatment for refractory MP.激激 素素有以上指征有以上指征激激 素素 甲強(qiáng)：甲強(qiáng)：2mg/kg.d, 一般一般3天，減量天，減量, 視病情而定療視病情而定療程。韓國(guó)和日本已應(yīng)用程。韓國(guó)和日本已應(yīng)用,劑量不同。劑量不同。 劑量因病情而定劑量因病情而定激素劑量參考激素劑量參考 當(dāng)當(dāng)CRP110mg/L，SF330ng/ml，LDH478IU/L，Neu%78%， 整葉高密度實(shí)變整葉高密度實(shí)變 提示提示2mg/kg.d甲強(qiáng)治療可能無(wú)效甲強(qiáng)治療可能無(wú)效 激素應(yīng)用激素應(yīng)用 時(shí)機(jī)、劑量、療程等時(shí)機(jī)、劑量