《生物化學》課程教學課件 第十五章 細胞信號轉(zhuǎn)導(156P)

1、目錄目錄第15章細胞信息轉(zhuǎn)導細胞信息轉(zhuǎn)導Cellular Signal Transduction目錄目錄細胞通訊（cell communication）是體內(nèi)一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（target cell）接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。 細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學變化及效應的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導（signal transduction）。 年度 重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎獲得者1923年胰島素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年神經(jīng)沖動的化學傳遞Henry Hallett DaleOtto Loewi

2、1950年腎上腺皮質(zhì)激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年激素作用的第二信使機制Earl Wilber Sutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機制Edmond H. FischerEdwin G. Kr

3、ebs1994年G蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，F(xiàn)erid Murad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子Leland H. HartwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 細胞膜離子通道作用機制Peter AgreRoderick MacKinnon目錄目錄第一節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導概述Th

4、e General Information of Signal Transduction目錄目錄細胞應答反應細胞應答反應細胞外信號細胞外信號受體受體細胞內(nèi)多種分子的濃度、活細胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化性、位置變化n細胞信號轉(zhuǎn)導的基本路線細胞信號轉(zhuǎn)導的基本路線 目錄目錄一、細胞外化學信號有可溶性和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學和生物學刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細胞可直接感受的化學信號（chemical signaling）?；瘜W信號可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。 目錄目錄（一）化學信號通訊存在從簡單到復雜的進化過程化學信號通訊是生物適應環(huán)境不斷變異、

5、進化的結(jié)果。 單細胞生物與外環(huán)境直接交換信息。單細胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細胞生物中的單個細胞不僅需要適應環(huán)多細胞生物中的單個細胞不僅需要適應環(huán)境變化，而且還需要細胞與細胞之間在功境變化，而且還需要細胞與細胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 目錄目錄n多細胞生物細胞間的聯(lián)系 細胞與細胞的直接聯(lián)系細胞與細胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者：物質(zhì)直接交換，或者是通過細胞表面分子相互作用實現(xiàn)信息交流。是通過細胞表面分子相互作用實現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)節(jié)：激素調(diào)節(jié)：適應遠距離細胞之間的功能協(xié)調(diào)的適應遠距離細胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。信號系統(tǒng)。 目錄目錄（二）可溶性分子信號作用距離不等多細胞

6、生物與鄰近細胞或相對較遠距離的細胞之間的信息交流主要是由細胞分泌的可溶性化學物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機化合物）完成的。它們作用于周圍的或相距較遠的同類或他類細胞（靶細胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為化學通訊。目錄目錄n根據(jù)體內(nèi)化學信號分子作用距離，可以將其分為三類：作用距離最遠的作用距離最遠的內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學系統(tǒng)化學信號，稱為信號，稱為激素激素；屬于屬于旁分泌（旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的系統(tǒng)的細胞因子細胞因子，主，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自自分泌（分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的

7、作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 目錄目錄神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學信號的名稱神經(jīng)遞質(zhì)激素細胞因子作用距離nmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長激素表皮生長因子神經(jīng)生長因子化學信號的分類化學信號的分類目錄目錄無論是激素還是細胞因子，在高等動物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡調(diào)節(jié)特點。一種細胞因子或激素的作用始終會受到其他一種細胞因子或激素的作用始終會受到其他細胞因子或激素的影響，或抑制，或促進。細胞因子或激素的影響，或抑制，或促進。發(fā)出信號的細胞隨時又受到其他細胞信號的發(fā)出信號的細胞隨時又受到其他細胞信號的調(diào)節(jié)。

8、調(diào)節(jié)。目錄目錄網(wǎng)絡調(diào)節(jié)使得機體內(nèi)的細胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會導致對機體的嚴重損害。 目錄目錄（三）細胞表面分子也是重要的細胞外信號細胞通過細胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊，也是一種細胞間直接通訊。 細胞與細胞直接相互作用也屬于細胞外信號。目錄目錄屬于這一類通訊的有：相鄰細胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細胞與B淋巴細胞表面分子的相互作用等。 目錄目錄二、細胞經(jīng)由特異性受體接收細胞外信號受體（receptor）是細胞膜上或細胞內(nèi)能識別外源化學信號并與之結(jié)

9、合的成分，其化學本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別糖脂 。受體的作用：一 是 識 別 外 源 信 號 分 子 ， 即 配 體（ligand）；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應答。 （一）化學信號通過受體在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞（一）化學信號通過受體在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞目錄目錄受體與信號分子結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專一性高度專一性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性目錄目錄（二）受體既可以位于細胞膜也可以位于細胞內(nèi)受體按照其在細胞內(nèi)的位置分為：l細胞表面受體細胞表面受體l細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體 接收的是不能進入細胞

10、的水溶性化學信號分子和其它接收的是不能進入細胞的水溶性化學信號分子和其它細胞表面的信號分子，如生長因子、細胞因子、水溶性激素細胞表面的信號分子，如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。分子、粘附分子等。 受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。 接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進入細胞的脂接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進入細胞的脂溶性化學信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。溶性化學信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 目錄目錄三、信號分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡工作的基礎膜受體介導的信號向細胞

11、內(nèi)，尤其是細胞核的轉(zhuǎn)導過程需要多種分子參與，形成復雜的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號轉(zhuǎn)導分子，signal transducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，second messenger）。目錄目錄在細胞中，各種信號轉(zhuǎn)導分子相互識別、相互作用將信號進行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導通路（signal transduction pathway）。不同的信號轉(zhuǎn)導通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復雜的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡（signal transduction network）系統(tǒng) 。轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RN

12、ARNA轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白細胞周期蛋白細胞周期蛋白細胞骨架細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡信號接收信號接收信號轉(zhuǎn)導信號轉(zhuǎn)導 應答反應應答反應 細胞信號轉(zhuǎn)導的基本方式示意圖細胞信號轉(zhuǎn)導的基本方式示意圖目錄目錄細胞在轉(zhuǎn)導信號過程中所采用的基本方式包括：改變細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導分子的構(gòu)象改變細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導分子的構(gòu)象改變信號轉(zhuǎn)導分子的細胞內(nèi)定位改變信號轉(zhuǎn)導分子的細胞內(nèi)定位促進各種信號轉(zhuǎn)導分子復合物的形成或解聚促進各種信號轉(zhuǎn)導分子復合物的形成或解聚改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布目錄目錄第二節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導相關(guān)分子Intrace

13、llular Signal Molecules目錄目錄一、第二信使的濃度和分布變化是一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號轉(zhuǎn)導方式重要的信號轉(zhuǎn)導方式1957年，年，E. Sutherland在研究腎上腺素促進肝在研究腎上腺素促進肝糖原分解的機制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細糖原分解的機制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），從而提出了），從而提出了cAMP是激素在細胞內(nèi)的第是激素在細胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學說。二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學說。 目錄目錄小分子細胞內(nèi)信使的特點： 在

14、完整細胞中，該分子的濃度或分布在細胞外信在完整細胞中，該分子的濃度或分布在細胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變；號的作用下發(fā)生迅速改變；該分子類似物可模擬細胞外信號的作用；該分子類似物可模擬細胞外信號的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細胞對外源信號的反應。阻斷該分子的變化可阻斷細胞對外源信號的反應。作為別位效應劑在細胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。作為別位效應劑在細胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。 目錄目錄細胞內(nèi)的第二信使在信號轉(zhuǎn)導過程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會受到膜受體信號轉(zhuǎn)導通路中的信號轉(zhuǎn)導分子的調(diào)節(jié)。目錄目錄(一）環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使目前已知的細胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信

15、使有cAMP和cGMP兩種。 目錄目錄o cAMP和和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝的結(jié)構(gòu)及其代謝目錄目錄1核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成 （adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）目錄目錄2細胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP， cAMP特異性PDE有PDE3和PDE4。 目錄目錄3環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機制：cAMP和cGMP在細

16、胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。 目錄目錄蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。cAMP激活激活 PKA影響糖代謝示意圖影響糖代謝示意圖底物(酶或蛋白質(zhì))名稱 受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶

17、 b 激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1 、組蛋白 H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化PKA底物舉例底物舉例 目錄目錄蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。 cGMP激活激活PKG示意圖示意圖目錄目錄4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細胞膜上富含視桿細胞膜

18、上富含cGMP-門控陽離子通道門控陽離子通道 嗅覺細胞核苷酸嗅覺細胞核苷酸-門控鈣通道門控鈣通道 目錄目錄（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol

19、-4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 目錄目錄1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（酶類（phosphatidylinositol kinas

20、es, PIKs），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷酸化。 目錄目錄磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成目錄目錄磷脂酶C催化DAG和IP3的生成 磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC，簡稱PLC）可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3） PLC目錄目錄PI-PLC廣泛分布于哺乳動物組織細胞內(nèi)，主要有PLC、PLC 、PLC 、PLC 和PLC等5種亞型。PLC 通過受體偶聯(lián)的通過受體偶聯(lián)

21、的G蛋白而活化；蛋白而活化；PLC則通過受體型酪氨酸激酶活化。則通過受體型酪氨酸激酶活化。 目錄目錄磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（PI-3K） 催化亞基（催化亞基（P110）調(diào)節(jié)亞基（調(diào)節(jié)亞基（P85） PI-3K目錄目錄細胞中其他種類的PLC和PIK同樣具有重要的信號轉(zhuǎn)導作用，催化許多重要的小分子信使生成。 近年來，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到關(guān)注。例如，由神經(jīng)節(jié)苷酯衍生的神經(jīng)酰胺（ceramide）對細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導具有調(diào)節(jié)作用。 目錄目錄2脂類第二信使作用于

22、相應的靶蛋白分子 脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構(gòu)象變化。第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的效應也不同。 目錄目錄IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細胞質(zhì)膜擴散至細胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3 IP3受體受體鈣離子通道開放，細胞內(nèi)鈣釋放鈣離子通道開放，細胞內(nèi)鈣釋放細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄淋巴細胞和嗅覺細胞 IP3 IP3受體（細胞膜上）受體（細胞膜上）鈣離子通道開放，細胞外鈣內(nèi)流鈣離子通道開放，細胞外鈣內(nèi)流細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（pr

23、otein kinase C，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。 PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。o目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有同工酶有12種以上，不同的同工種以上，不同的同工酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。目錄目錄催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 域域催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)

24、假底物結(jié)合區(qū)DAC活化活化PKC的作用機制示意圖的作用機制示意圖目錄目錄PIP3的靶分子是蛋白激酶B蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）也是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68）和PKC（73）高度同源。由于PKB分子又與T細胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱為Akt。 目錄目錄PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白S6激酶、某些轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子抑制劑4E-BPI以及細胞凋亡相關(guān)蛋白BAD等。PKB被認為是重要的細胞存活信號分子。被認為是重要的細胞存活信號分子。 目錄目錄PKB在體內(nèi)參與許多重要生理過程： 參與胰島素促進

25、糖類由血液轉(zhuǎn)入細胞、糖原參與胰島素促進糖類由血液轉(zhuǎn)入細胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過程。合成及蛋白質(zhì)合成過程。 PKB還參與多種生長因子如還參與多種生長因子如PDGF、EGF、NGF等信號的轉(zhuǎn)導。等信號的轉(zhuǎn)導。 在細胞外基質(zhì)與細胞相互作用的信號轉(zhuǎn)導過在細胞外基質(zhì)與細胞相互作用的信號轉(zhuǎn)導過程中，程中，PKB亦是關(guān)鍵信號分子。亦是關(guān)鍵信號分子。 目錄目錄（三）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的酶類1鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細胞外液游離鈣濃度高（細胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；）；細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細以上儲存于細胞內(nèi)鈣

26、庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎濃度只有的含量極少（基礎濃度只有0.010.1mol/L）。）。 目錄目錄導致胞液游離Ca2+濃度升高的反應有兩種： 一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 胞液Ca2+可以再經(jīng)由細胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄目錄2鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可

27、看作是細胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+濃度升高濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 目錄目錄CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K） 。 專一功能專一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解調(diào)節(jié)糖原分解延長因子延長因子2激酶激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶依賴性激酶 I Ca2+/CaM-依賴性激酶依賴性激酶

28、II 目錄目錄（四）NO的信使功能與cGMP相關(guān) o NO合酶介導合酶介導NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO目錄目錄三種形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS） 組成型組成型NOS (cNOS) 可誘導型可誘導型NOS（iNOS）神經(jīng)型神經(jīng)型NOS（nNOS）內(nèi)皮型內(nèi)皮型NOS（eNOS）NOS NOS NOS 目錄目錄NOS主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎

29、上腺能主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。經(jīng)末梢。NOS分布最廣泛，包括肝細胞、心肌細胞、分布最廣泛，包括肝細胞、心肌細胞、血管平滑肌細胞、免疫細胞、成纖維細胞等。血管平滑肌細胞、免疫細胞、成纖維細胞等。NOS的分布于內(nèi)皮細胞、心肌細胞和腦。的分布于內(nèi)皮細胞、心肌細胞和腦。 目錄目錄鈣調(diào)蛋白是NOS的主要調(diào)節(jié)分子，3種NOS均含有鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合位點。凡是引起細胞內(nèi)Ca2+升高的信號均有可能作用于NOS。 目錄目錄NO在細胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應NO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。 NO作用酶和蛋白質(zhì)激活抑制激活或抑制ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥苷

30、酸環(huán)化酶, 環(huán)氧化酶細胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子ATP酶，運鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受受NO激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)目錄目錄NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應作為第二信使，產(chǎn)生生理效應GTP目錄目錄除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfurete

31、d hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。 目錄目錄二、蛋白質(zhì)作為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。增強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導分子的催化活性；增強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細胞定位區(qū)許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細胞膜或細胞核；）至細胞膜或細胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。分子解離。 構(gòu)象變化主要引起3種效應：目錄目錄引起信號轉(zhuǎn)導分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種

32、：化學修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去化學修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙?；?、甲基化等；磷酸化、乙酰化、甲基化等；小分子信使作為別位效應劑引起靶分子構(gòu)小分子信使作為別位效應劑引起靶分子構(gòu)象變化，如象變化，如cAMP激活激活PKA； 蛋白質(zhì)相互作用可導致信號轉(zhuǎn)導分子構(gòu)象蛋白質(zhì)相互作用可導致信號轉(zhuǎn)導分子構(gòu)象變化。變化。 目錄目錄信號轉(zhuǎn)導分子濃度的改變將影響信號傳遞和細胞應答。 信號轉(zhuǎn)導分子的細胞內(nèi)定位改變也是信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)的重要方式。定位變化既可以是位于細胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細胞膜，也可以是向細胞核或其它細胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信號傳遞至相應的應答部位。目錄目錄（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通

33、路開關(guān)分子蛋白激酶（protein kinase）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目錄目錄2.蛋白絲氨酸/蘇氨

34、酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。 激酶磷酸基團的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ傅姆诸惸夸浤夸?.MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用。 目錄目錄MAPK的磷酸化與活化示意圖的磷酸化與活化示意圖MAPKKKMA

35、PKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目錄目錄MAPK作用機制：被激活后轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細胞內(nèi)基因表達的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。 MAPK調(diào)控的生物學效應：參與多種細胞功能的調(diào)控，尤其是在細胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導途徑的共同作用部位。目錄目錄哺乳動物細胞重要的MAPK亞家族： 細胞外調(diào)節(jié)激酶（細胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶末端激酶/

36、應激激活的蛋白激酶（應激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK 目錄目錄MAP種類轉(zhuǎn)錄因子蛋白激酶ERKElk-1、 c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun 、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSK部分部分MAPK底物舉例：底物舉例： 目錄目錄ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級聯(lián)反應 ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。 ERK的級聯(lián)激活過程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPK

37、K）ERK（MAPK） 目錄目錄ERK廣泛存在于各種組織細胞，參與細胞增殖與分化的調(diào)控。多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號轉(zhuǎn)導過程。 目錄目錄JNK/SAPK途徑參與應激(反應) JNK/SAPK的級聯(lián)激活過程： MEKK（MAPKKK） JNKK（MAPKK） JNK/SAPK（MAPK） 目錄目錄JNK至少又由JNK1、JNK2和JNK3三個亞類組成。JNK家族是細胞對各種應激原誘導的信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵分子，參與細胞對射線輻射、滲透壓、溫度變化等的應激反應。一些細胞因子，如TGF-也可通過JNK發(fā)揮作用。目錄目錄 P38-MAPK亞家族介導炎癥、凋亡等應激（反應）

38、 P38-MAPK的級聯(lián)激活過程： 凋亡信號調(diào)節(jié)激酶凋亡信號調(diào)節(jié)激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）（MAPKKK） MKK3/MKK6（MAPKK） P38-MAPK 目錄目錄P38-MAPK家族也是轉(zhuǎn)導細胞應激反應的重要分子，主要參與紫外輻射、炎癥細胞因子、凋亡相關(guān)受體（Fas）等信號轉(zhuǎn)導。目錄目錄4.蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導細胞增殖與分化信號蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型受體型PTK：胞內(nèi)部分含有胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域；的催化結(jié)構(gòu)域； 非受體型非受

39、體型PTK ：主要作用是作為受體和效應分子主要作用是作為受體和效應分子之間的信號轉(zhuǎn)導分子之間的信號轉(zhuǎn)導分子 ；核內(nèi)核內(nèi)PTK：細胞核內(nèi)存在的細胞核內(nèi)存在的PTK。 目錄目錄生長因子類受體屬于PTK 部分受體型部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖目錄目錄Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK 非受體型PTK的結(jié)構(gòu)Src 家族家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JAK 家族家族基因家族名稱舉例細胞內(nèi)定位主要功能Src家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)

40、接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號Tec家族Btk、Itk、Tec等存在于細胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細胞的抗原受體或B淋巴細胞的抗原受體的信號JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導白細胞介素受體活化信號核內(nèi)PTK Abl、Wee細胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細胞周期的調(diào)節(jié)非受體型非受體型PTK的主要作用的主要作用目錄目錄5.蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidas

41、e)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號。目錄目錄白磷酸酶衰減蛋白激酶信號白磷酸酶衰減蛋白激酶信號PTKPTK無活性無活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP無活性無活性活化活化Src family PTK無活性無活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信號信號抑制抑制信號信號目錄目錄蛋白磷酸酶的特性： 底物特異性（催化作用的特異性）底物特異性（催化作用的特異性） 細胞內(nèi)的分布特異性細胞內(nèi)的分布特異性決定了信號轉(zhuǎn)導途徑的

42、精確性決定了信號轉(zhuǎn)導途徑的精確性 目錄目錄根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類： 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸酶蘇氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲時作用于酪氨酸和絲/ /蘇氨酸殘基。蘇氨酸殘基。 目錄目錄（二）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號通路的開關(guān) 鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導分子，在各種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中轉(zhuǎn)導信號給不同的效應蛋白。G蛋白結(jié)合的核苷酸

43、為GTP時為活化形式，作用于下游分子使相應信號途徑開放；當結(jié)合的GTP水解為GDP時則回到非活化狀態(tài)，使信號途徑關(guān)閉。 目錄目錄G蛋白主要有兩大類： 異源三聚體異源三聚體G蛋白：蛋白：與與7次跨膜受體結(jié)合，次跨膜受體結(jié)合，以以亞基（亞基（G）和）和、亞基亞基(G)三聚體的三聚體的形式存在于細胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。形式存在于細胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD） 目錄目錄1.介導七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導的異源三聚體G蛋白亞基亞基（G）、亞基亞基(G) 具有多個具有多個功能位點功能位點亞基具有亞基具有GTP酶活性酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位亞基結(jié)

44、合部位GDP/GTP結(jié)合部位結(jié)合部位與下游效應分子相互作用部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與主要作用是與亞基形成復合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；亞基形成復合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細胞，在哺乳細胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應蛋白。亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應蛋白。 目錄目錄G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）與各種下游效應分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細胞功能。 目錄目錄2.重要的信號轉(zhuǎn)導分子低分子質(zhì)量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中亦具有開關(guān)作用。 Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這

45、類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族，因為它們均由一個GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱Ras樣GTP酶。 目錄目錄在細胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：增強其活性的因子：增強其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鳥）和鳥苷酸釋放蛋白（苷酸釋放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）；）；降低其活性的因子：降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（因子（guanine nucleotide dissociation inhibit

46、or，GDI）和）和GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）等。）等。 目錄目錄GTPGDPRasRasSOS GAPonoffRas的活化及其調(diào)控因子的活化及其調(diào)控因子目錄目錄（三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用信號轉(zhuǎn)導分子在活細胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導信號信號轉(zhuǎn)導分子在活細胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導信號的過程是由多種分子聚集形成的的過程是由多種分子聚集形成的信號轉(zhuǎn)導復合信號轉(zhuǎn)導復合物（物（signaling complex）完成的。完成的。 o 信號轉(zhuǎn)導復合物作用：信號轉(zhuǎn)導復合物作用：保證了信號轉(zhuǎn)導的特異性和精確性，保證了信號轉(zhuǎn)導的特異性和精確性，增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機體增加了調(diào)控的

47、層次，從而增加了維持機體穩(wěn)態(tài)平衡的機會。穩(wěn)態(tài)平衡的機會。目錄目錄蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成復合物的基礎信號轉(zhuǎn)導通路形成要求信號轉(zhuǎn)導分子之間可特異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號轉(zhuǎn)導分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain）。 目錄目錄蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點 ：一個信號分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互一個信號分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時與兩種以上的其他作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時與兩種以上的其他信號分子結(jié)合；信號分子結(jié)合；同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不

48、同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性，這是信因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性，這是信號分子相互作用特異性的基礎；號分子相互作用特異性的基礎；這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。 信號轉(zhuǎn)導分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用信號轉(zhuǎn)導分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)催化區(qū)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)SH2TA細胞骨架蛋白細胞骨架蛋白te

49、nsin/SH2PTB目錄目錄蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫 識別模體Src homology 2 SH2 含磷酸化酪氨酸模體Src homology 3 SH3 富含脯氨酸模體pleckstrin homology PH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB 含磷酸化酪氨酸模體WW WW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體目錄目錄SH2結(jié)構(gòu)域與蛋白激酶Src的一個結(jié)構(gòu)域同源Src同源序列2結(jié)構(gòu)域（Src homology 2 domain）簡稱為SH2結(jié)構(gòu)域 。功能：識別其他蛋白質(zhì)分子中的磷酸化酪氨酸及其周圍氨基酸殘基組成的特殊模體，

50、并與磷酸化酪氨酸的磷酸基團結(jié)合。 不同的蛋白質(zhì)分子含有結(jié)構(gòu)相似但并不相同的SH2結(jié)構(gòu)域，因此對于含有磷酸化酪氨酸的不同模體具有選擇性。 目錄目錄SH3結(jié)構(gòu)域可識別富含脯氨酸的特異模體Src同源序列3結(jié)構(gòu)域的簡稱為SH3結(jié)構(gòu)域。SH3結(jié)構(gòu)域可識別另一個信號轉(zhuǎn)導分子中的富含脯氨酸的910個氨基酸殘基構(gòu)成的模體，親合力與脯氨酸周圍的氨基酸殘基序列相關(guān)。目錄目錄PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合膜磷脂衍生物PH結(jié)構(gòu)域在血小板蛋白pleckstrin中重復出現(xiàn)，故命名為pleckstrin同源序列（pleckstrin homology）。信號轉(zhuǎn)導分子中的PH結(jié)構(gòu)域主要與膜磷脂衍生物結(jié)合，使分子定位于細胞膜，有利酶活性的發(fā)

51、揮。PH結(jié)構(gòu)域是信號轉(zhuǎn)導過程中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-脂類相互作用的結(jié)構(gòu)基礎。目錄目錄（四）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡銜接蛋白（adaptor protein）是信號轉(zhuǎn)導通路中不同信號轉(zhuǎn)導分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)導分子與下游信號轉(zhuǎn)導分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導復合物，即引導信號轉(zhuǎn)導分子到達并形成相應的信號轉(zhuǎn)導復合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個或2個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。 1. 銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導分子銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導分子銜銜接接蛋蛋白白Nck結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與相相互互作作用用分分子子示示意意圖圖SH2C

52、NSH3SH3SH3HGFR, VEGFR, BCR-AblPDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130casIRS-1,p62doc CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180, NIKIRS-1,DOCK180, Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam68目錄目錄2.支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合很多位于同一信號轉(zhuǎn)導通路中的轉(zhuǎn)導分子。 信號轉(zhuǎn)導分子組織在支架蛋白

53、上的意義： 保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)生交叉反通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)生交叉反應，以維持信號轉(zhuǎn)導通路的特異性；應，以維持信號轉(zhuǎn)導通路的特異性； 支架蛋白可以增強或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導分子的活性；支架蛋白可以增強或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導分子的活性； 增加調(diào)控復雜性和多樣性。增加調(diào)控復雜性和多樣性。 目錄目錄第三節(jié)各種受體介導的基本信號轉(zhuǎn)導通路各種受體介導的基本信號轉(zhuǎn)導通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目錄目錄離

54、子通道受體離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體 細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體細胞膜受體細胞膜受體受體受體特性離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細胞應答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達水平，調(diào)節(jié)細胞分化和增殖三種膜受體的特點三種膜受體的特點目錄目錄一、一、 細胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子細胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子o 位于細胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與

55、相應配體結(jié)位于細胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應配體結(jié)合后，能與合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達。水平調(diào)節(jié)基因表達。 o 該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素素、維甲酸、維生素D等，它們進入細胞后，有等，它們進入細胞后，有些可與其位于細胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素些可與其位于細胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復合物，有些則先與其在細胞質(zhì)內(nèi)的受體相受體復合物，有些則先與其在細胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素結(jié)合，然后以激素-受體復合物的形式穿過核孔受體復合物的形式穿過核孔進入核內(nèi)。進入

56、核內(nèi)。 核受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖核受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖目錄目錄激素反應元件舉例激素反應元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目錄目錄二、離子通道型膜受體是化學信號與電信號轉(zhuǎn)換器離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。

57、配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。目錄目錄乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能目錄目錄乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道離子通道頂部觀頂部觀側(cè)面觀側(cè)面觀目錄目錄乙酰膽堿受體功能模式圖目錄目錄離子通道受體信號轉(zhuǎn)導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。目錄目錄三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導的第一步反應都

58、是活化G蛋白。目錄目錄GPCR是七跨膜受體（serpentine receptor）目錄目錄（一）G蛋白的活化啟動信號轉(zhuǎn)導信號轉(zhuǎn)導途徑的基本模式 ：配體配體+受體受體G蛋白蛋白效應分子效應分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物學效應生物學效應目錄目錄G蛋白循環(huán)目錄目錄（二）G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用 活化的G蛋白的亞基主要作用于生成或水解細胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應分子（effector），改變它們的活性，從而改變細胞內(nèi)第二信使的濃度。 可以激活AC的G蛋白的亞基稱為s（s 代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。 目錄目錄G種類效應分

59、子細胞內(nèi)信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性cGMPNa+通道關(guān)閉哺乳動物細胞中的哺乳動物細胞中的G 亞基種類及效應亞基種類及效應目錄目錄（三）胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導信號 目錄目錄促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素 (MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素嗅覺分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長激素抑制素促黃體激素味覺分子利用利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導信號的部分化學信號轉(zhuǎn)導信號的部分化學信號目錄目錄（四）

60、血管緊張素II 受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導信號轉(zhuǎn)導血管緊張素II（Angiotensin II）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應。 目錄目錄乙酰膽堿M1光(果蠅)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素 (GRH)組織胺 H1受體 利用利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導信號的部分化學信號轉(zhuǎn)導信號的部分化學信號目錄目錄此外，由于G蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和效應，如PDE-cGMP-Na+通道信號轉(zhuǎn)