原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理培訓(xùn)

1、產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量管理產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量管理 劉代民2013年04月學(xué)習(xí)安排 第一講 關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題 第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制 第三講 生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理 第四講 風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述及其應(yīng)用第一講 關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題 一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義 二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展 三、質(zhì)量管理的八項(xiàng)基本原則 四、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)品質(zhì)量 五、產(chǎn)品生命周期一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義 商品：符合預(yù)定用途，讓用戶(hù)安全、放心的使用。 市場(chǎng)：產(chǎn)品品質(zhì)符合法規(guī)要求，品質(zhì)持續(xù)穩(wěn)定且受控。 市場(chǎng)維護(hù)：產(chǎn)品的可追溯和可持續(xù)完善。GMP2010宗旨：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注

2、冊(cè)要求的藥品。二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展 質(zhì)量檢驗(yàn)階段：“質(zhì)量是檢測(cè)出來(lái)的” 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的” 全面質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的”朱蘭（J.M.Juran）螺旋模式核心：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的引入，如“5W1H”三、質(zhì)量管理的八項(xiàng)基本原則 以顧客為關(guān)注焦點(diǎn)了解需求 領(lǐng)導(dǎo)作用統(tǒng)一目標(biāo)，提供條件 全員參與核心 過(guò)程方法貫穿始終 管理的系統(tǒng)方法形成系統(tǒng) 持續(xù)改進(jìn)螺旋上升 基于事實(shí)的決策方法以事實(shí)為依據(jù) 與供方互利的關(guān)系供應(yīng)商的管理四、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)品質(zhì)量可持續(xù)模式市場(chǎng)市場(chǎng)目標(biāo)目標(biāo)改進(jìn)改進(jìn)機(jī)制機(jī)制市場(chǎng)市場(chǎng)反饋反饋生產(chǎn)過(guò)程控生產(chǎn)過(guò)程控制制產(chǎn)品產(chǎn)品設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 可持續(xù)模式可持續(xù)模式五、產(chǎn)品生命周期 生

3、命周期（product life cycle）,簡(jiǎn)稱(chēng)PLC 定義：一種產(chǎn)品從設(shè)計(jì)之初，包括原料采集、原料制備、產(chǎn)品制造和加工、包裝、運(yùn)輸、分銷(xiāo)，消費(fèi)者使用、信息反饋和產(chǎn)品持續(xù)改進(jìn)等，直至產(chǎn)品退出市場(chǎng)等環(huán)節(jié)組成的整個(gè)過(guò)程的生命鏈。（見(jiàn)下圖點(diǎn)為盈虧分界點(diǎn)。）五、產(chǎn)品生命周期（續(xù)）個(gè)人理解：從原料的原料到產(chǎn)品消亡。 “產(chǎn)品生命周期”中涉及的所有環(huán)節(jié)都有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。 第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制 一、工藝生命周期 二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問(wèn)題 三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn) 四、工藝驗(yàn)證 五、工藝改進(jìn)一、工藝生命周期一、工藝生命周期（續(xù)）法律法規(guī)的要求：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）變更是工

4、藝研究的永恒主題一、工藝生命周期（續(xù)）工藝變更的必然性 獲取目標(biāo)化合物是制備工藝研究的首要目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化 生產(chǎn)是研究的終點(diǎn)目的 圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝路線 中試放大研究，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控和合理 通過(guò)對(duì)工藝數(shù)據(jù)的積累和分析，建立產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程控制體系 產(chǎn)品自身要求的提高和變遷 外部環(huán)境要求的不斷提高一、工藝生命周期（續(xù)） 工藝變更的目的 保證產(chǎn)品質(zhì)量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整。 擴(kuò)大再生產(chǎn):設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。 商業(yè)利潤(rùn)：降低成本，提高收率，增加利潤(rùn)，提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。 國(guó)家政策：環(huán)保和勞保。 專(zhuān)利保護(hù)：避免專(zhuān)利侵權(quán)，申報(bào)專(zhuān)利保護(hù)工藝路線。一、工藝生命周期（續(xù)） 工藝研

5、究是貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，研發(fā)人員在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中很容易忽視產(chǎn)品放大生產(chǎn)時(shí)與生產(chǎn)管理各個(gè)環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性。這里要重點(diǎn)說(shuō)明的就是： 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 過(guò)程決定質(zhì)量 檢驗(yàn)揭示品質(zhì)二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問(wèn)題條件條件小試小試工藝放大工藝放大設(shè)備設(shè)備玻璃器皿或儀器玻璃器皿或儀器不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑溶劑一類(lèi)溶劑或毒性較一類(lèi)溶劑或毒性較大的二類(lèi)溶劑大的二類(lèi)溶劑盡量用三類(lèi)溶劑或毒性較低的二類(lèi)溶劑盡量用三類(lèi)溶劑或毒性較低的二類(lèi)溶劑攪拌與傳質(zhì)攪拌與傳質(zhì)較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的較易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的均質(zhì)均質(zhì)應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌槳類(lèi)型或攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌槳類(lèi)型或攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響響熱量傳導(dǎo)熱量傳導(dǎo)

6、較易實(shí)現(xiàn)較易實(shí)現(xiàn)需提高供熱需提高供熱/冷設(shè)備的功率或效率，嚴(yán)格檢測(cè)不冷設(shè)備的功率或效率，嚴(yán)格檢測(cè)不用位置的反應(yīng)溫度用位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑原材料、試劑純度級(jí)別較高純度級(jí)別較高大量采用工業(yè)級(jí)的原料大量采用工業(yè)級(jí)的原料新生成雜質(zhì)新生成雜質(zhì)原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對(duì)量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝需對(duì)量大的雜質(zhì)進(jìn)行原因分析，并優(yōu)化工藝有機(jī)溶劑殘留有機(jī)溶劑殘留量的控制量的控制干燥效率高干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制晶型控制溶劑材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型溶劑材質(zhì)、結(jié)晶速度

7、、結(jié)晶時(shí)間不同導(dǎo)致晶型有所改變有所改變?nèi)龔U處理三廢處理量小、易處理量小、易處理量大量大二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問(wèn)題（續(xù)） 溶劑 雜質(zhì)譜 溶劑殘留 晶型三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（一）雜質(zhì)的分類(lèi) 有機(jī)雜質(zhì)：工藝引入，降解產(chǎn)物、已知或未知，揮發(fā)或不揮發(fā)通常定義為有關(guān)物質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、一般性氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽等。 殘留溶劑：一般指有機(jī)殘留，而且是分子量較小的。三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）（二）雜質(zhì)的來(lái)源 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物 工藝過(guò)程：合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等 降解產(chǎn)物：已知、未知的 反應(yīng)物/試劑混入：殘留

8、金屬、有機(jī)物等三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）（三）雜質(zhì)就是產(chǎn)品質(zhì)量的影響物質(zhì) 無(wú)關(guān)物質(zhì) - 能否確認(rèn)？ 有害物質(zhì) - 能否限定？ 可控指標(biāo)的確認(rèn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 如： 對(duì)雜質(zhì)安全性認(rèn)識(shí)及其檢測(cè)方法的靈敏程度某些雜質(zhì)限度的確定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持？ 在這種情況下，如何能讓質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)保證產(chǎn)品的有效/安全？三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)） （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立 不是僅僅建立技術(shù)指標(biāo)四、工藝改進(jìn)（一）優(yōu)良的工藝 可行性采用申報(bào)的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物。 可控性重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。 合理性工業(yè)化的可行性，工藝路線對(duì)原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求；溶劑、試劑選用

9、：優(yōu)選低毒性;環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù);成本核算。四、工藝改進(jìn)（續(xù)）（二）工藝變更研究存在的主要問(wèn)題1） 提供的信息不全面 起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2）沒(méi)有提供或不全面 特別對(duì)于一步成鹽的工藝變更，由于起始原料對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線提供其詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的信息四、工藝改進(jìn)（續(xù)）3）關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位 對(duì)原料藥的制備工藝進(jìn)行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造，重視收率的提高、成本的降低，忽視對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量變化進(jìn)行研究,對(duì)工藝變更研究重視程度不夠。4） 研究工作不全面沒(méi)有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研究，注重對(duì)變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含

10、量進(jìn)行研究，缺少對(duì)起始原料、試劑進(jìn)行全面的質(zhì)量分析四、工藝改進(jìn)（續(xù)） 4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié) 忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的 整體關(guān)聯(lián)性 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 過(guò)程決定質(zhì)量 檢驗(yàn)揭示品質(zhì)四、工藝改進(jìn)（續(xù)）（三）總體思路 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低五、工藝驗(yàn)證第三講 生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理 一、人、機(jī)、物、法、環(huán) 二、生產(chǎn)管理人機(jī)構(gòu)與人員 組織機(jī)構(gòu)圖：與生產(chǎn)相適應(yīng) 獨(dú)立的QA、QC：質(zhì)量保證與質(zhì)量控制 確定的崗位職責(zé)：知道要做什么 必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)：具備對(duì)應(yīng)技能 人員職責(zé)：不得遺漏、交叉應(yīng)有說(shuō)明，每個(gè)人職責(zé)不應(yīng)過(guò)多。 關(guān)鍵人員：企業(yè)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，QP。（在職

11、）人的影響因素：人是最不穩(wěn)定的因素培訓(xùn)和監(jiān)督是不可避免的。機(jī)設(shè)備 URS適應(yīng)性（如設(shè)計(jì)、安裝、潤(rùn)滑、清潔、消毒等），驗(yàn)證的起點(diǎn)。 文件：管理文件、操作文件。 維護(hù)和維修：預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃。 使用和清潔：按規(guī)定使用（參數(shù)范圍、標(biāo)識(shí)等），按要求清潔。 校準(zhǔn)：一般指衡器、量具、儀器儀表等用于記錄和控制的設(shè)備。 制藥用水：設(shè)備因素大于物料因素，適應(yīng)性，連續(xù)性。設(shè)備的影響因素：硬件影響從設(shè)計(jì)之初至設(shè)備更替，保持設(shè)備狀態(tài)是根本。物物料與產(chǎn)品 物料管理文件：避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。 原輔料：合理驗(yàn)收和貯存，確保使用的準(zhǔn)確性 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品：準(zhǔn)確標(biāo)識(shí)和合理貯存 包裝材料：內(nèi)包材與印刷包裝材料管理和

12、控制要求等同原輔料 成品：成品放行前應(yīng)待驗(yàn)與入庫(kù)貯存符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)要求 特殊管理的物料和產(chǎn)品：麻、精、毒、放、燃、爆等 其他：不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包品、成品等的回收和使用。物料的影響因素：直接影響因素物料的差錯(cuò)是不可逆的，因此物料和產(chǎn)品的可追溯性是減少損失的唯一措施。法文件化 文件管理：有法可依的行動(dòng)指南。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：相適應(yīng)性。 工藝規(guī)程：以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。 批生產(chǎn)記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。 批包裝記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。 操作規(guī)程和記錄：規(guī)范化的操作程序和文書(shū)。文件的影響因素：軟件影響記錄是所有文件執(zhí)行的唯一證據(jù)，缺乏記錄的行動(dòng)被視為沒(méi)有行動(dòng)。環(huán)廠房與設(shè)施 大環(huán)境：廠房選址、設(shè)計(jì)、布

13、局、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求。核心是能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。 適當(dāng)?shù)木S護(hù)：各功能單元布局合理，維修時(shí)不影響產(chǎn)品質(zhì)量。 鼠蟲(chóng)害的防治：應(yīng)避免使用藥物、殺蟲(chóng)劑、煙熏劑等。 人員進(jìn)出控制：防治未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。通道應(yīng)獨(dú)立 潔凈度級(jí)別：不同級(jí)別10Pa，相同級(jí)別不同功能間保持適當(dāng)壓差梯度。 產(chǎn)塵功能間的管理：相對(duì)負(fù)壓，防擴(kuò)散，避免交叉污染。 中控：生產(chǎn)區(qū)可設(shè)，但不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 輔助區(qū)的管理：休息室、更衣間、盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接想通。 環(huán)境的影響因素：間接影響因素有針對(duì)性的設(shè)立在線監(jiān)控已成為大勢(shì)所趨，強(qiáng)化驗(yàn)證狀態(tài)的持續(xù)受控理念。二、生產(chǎn)管理 批的意義 生

14、產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)與清場(chǎng) 生產(chǎn)前確認(rèn) 生產(chǎn)記錄 包裝記錄 物料平衡二、生產(chǎn)管理（續(xù)） 生產(chǎn)管理的重點(diǎn)在什么地方？ 關(guān)鍵控制點(diǎn) 重要控制的工藝參數(shù) 易產(chǎn)生差錯(cuò)的工藝過(guò)程和崗位 生產(chǎn)管理最終目標(biāo)是什么？ 防污染、防交叉污染、防混淆、防差錯(cuò) 持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品（產(chǎn)品）第四講 風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述及其應(yīng)用 一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述 前瞻式未雨綢繆 回顧式亡羊補(bǔ)牢 二、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用 預(yù)判性 糾偏性一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述（一）風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 將會(huì)出現(xiàn)的問(wèn)題是什么？ 風(fēng)險(xiǎn)分析 可能性有多大？ 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 問(wèn)題發(fā)生的后果是什么？一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述（續(xù)）（二）風(fēng)險(xiǎn)控制 風(fēng)險(xiǎn)是否在可以被接受的水平上？ 可以采取什么

15、樣的措施來(lái)降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？ 在控制已經(jīng)識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)？一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述（續(xù)）（三）風(fēng)險(xiǎn)審核： 在風(fēng)險(xiǎn)管理的最后階段，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的結(jié)果進(jìn)行審核，包括所采取的措施是否有效，必要時(shí)是否需進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證工作。（四）風(fēng)險(xiǎn)溝通： 風(fēng)險(xiǎn)管理的各個(gè)階段應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)所在部門(mén)及相關(guān)人員進(jìn)行信息交換，包括對(duì)相關(guān)人員的培訓(xùn)、建立監(jiān)控措施等。一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述（續(xù)）風(fēng)險(xiǎn)管理的主要流程一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述（續(xù)）定量分析與定性分析（SPD的評(píng)分或定級(jí)) 嚴(yán)重程度評(píng)估S（severity）： 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生結(jié)果的嚴(yán)重程度； 發(fā)生可能性評(píng)估P（probability）： 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性； 可檢測(cè)性評(píng)估D（dete

16、ction）： 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生時(shí)能夠檢測(cè)的程度； 嚴(yán)重程度評(píng)估S（severity）： 嚴(yán)重10-8后果嚴(yán)重 非常重大的GMP違規(guī)（嚴(yán)重缺陷） 影響的產(chǎn)品可能對(duì)患者造成危害 中等5-7后果嚴(yán)重程度中等 嚴(yán)重GMP違規(guī)（主要缺陷）影響的產(chǎn)品可能對(duì)患者造成不良影響 較小1-4非嚴(yán)重后果 輕微GMP違規(guī)（一般或口頭缺陷） 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較小，對(duì)患者無(wú)不良影響發(fā)生可能性評(píng)估P（probability）： 高10-8風(fēng)險(xiǎn)很可能發(fā)生 中7-5風(fēng)險(xiǎn)可能發(fā)生 低4-2風(fēng)險(xiǎn)不太可能發(fā)生 較小1風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性極小可檢測(cè)性評(píng)估D（detection）： 高1通過(guò)控制很可能檢 測(cè)出風(fēng)險(xiǎn)或其影響 中4-2通過(guò)控制可能檢測(cè)出

17、 風(fēng)險(xiǎn)或其影響 低9-6 通過(guò)控制不太可能檢測(cè)出風(fēng)險(xiǎn)或其影響 無(wú)10 無(wú)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述（續(xù)）定量分析之風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)模式 RPN=SPD評(píng)級(jí)參數(shù)評(píng)級(jí)參數(shù)1-10RPNRPN風(fēng)險(xiǎn)等風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)級(jí)S SPD2727低低27-12527-125中中125125高高一、風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)述（續(xù)）定性分析之矩陣模式風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別等級(jí)等級(jí)低低中中高高影響的嚴(yán)影響的嚴(yán)重程度重程度S較小較小中等中等嚴(yán)重嚴(yán)重發(fā)生的可發(fā)生的可能性能性D較小、低較小、低 低、中等低、中等高高可檢測(cè)性可檢測(cè)性P高、中高、中高、中高、中低、無(wú)低、無(wú)二、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用（一）預(yù)判性 基于設(shè)計(jì)之初和首次驗(yàn)證過(guò)程中暴露出的各類(lèi)情況，以及通過(guò)系統(tǒng)分析對(duì)已經(jīng)形成事實(shí)的系統(tǒng)給予必要的評(píng)價(jià)，找出存在的風(fēng)險(xiǎn)漏洞，執(zhí)行相