無菌原料藥工藝驗證方案

1、目 錄1概述12驗證目的13適用范圍14職責15驗證人員16驗證要求17驗證工藝28工藝描述29取樣計劃及可接受標準510驗證過程611驗證結果與評價812偏差1013穩(wěn)定性試驗1014再驗證101 概述1.1 產品描述1.2 公司生產的*為無菌原料藥，其工藝驗證主要為工藝過程的驗證，包括精制結晶、過濾洗滌烘干、包裝和無菌生產驗證，以及不溶性顆粒的控制。1.3 驗證采用同步驗證，取連續(xù)三批試生產批的數據利用制圖（或表）統(tǒng)計分析方法進行數據分析。1.4 本驗證是在廠房設施驗證、設備驗證、設備清洗驗證、工藝用水驗證、無菌生產驗證已完成的基礎上進行的。2 驗證目的通過驗證證明*無菌原料藥的生產工藝處

2、于控制狀態(tài)，所有被定義為關鍵工藝及控制參數范圍已被驗證，此工藝能恒定地生產出符合預先規(guī)定的質量標準的產品。3 適用范圍適用于公司*無菌原料藥生產工藝的驗證4 職責 4.1 生產技術部負責驗證方案和驗證報告的起草、生產計劃的安排（包括與各部門的協(xié)調）。4.2 生產車間負責生產的進行和批生產記錄的填寫。4.3 質量管理部負責檢驗方法的驗證和中間過程、產品的檢測。4.4 驗證工作組負責驗證方案和驗證報告的審核和批準。5 驗證人員姓 名所在部門職 務驗證分工6 驗證要求6.1 所有原輔料必須通過各個原輔料測試標準規(guī)定的所有項目主要原輔料檢測情況原輔料名稱產地批號質量標準檢測結果檢測報告編號結論備注6.

3、2 所有儀器、儀表均校驗合格，所有設備性能確認完好6.2.1 儀器、儀表校驗情況儀器、儀表名稱編號型號測量范圍精度校驗情況校驗人備注6.2.2 主要設備驗證情況設備名稱驗證時間驗證結果驗證主管結晶罐過濾洗滌干燥器（三合一）6.3 取樣：本驗證不論何種樣品的取樣均采用B、M、E制度，即開始、中間和末了，將樣品分成三個1/3部分，在每個部分中取樣，開始的1/3為B；中間的1/3為M，末了的1/3為E。6.3.1 驗證時的取樣除常規(guī)取樣點外，還必須增加額外的取樣點。6.3.2 每個部位的樣品，必須單獨測試有關項目。7 驗證工藝操作規(guī)程、質量標準及存放地點名 稱編 號存放地點備 注*無菌原料藥操作規(guī)程

4、*無菌原料藥質量標準無菌過濾驗證方案8 工藝描述8.1 工藝流程圖及工序管理點8.1.1 工藝流程圖 溶劑 活性炭 精濾（無菌過濾）溶解預過濾脫色精濾（無菌過濾）預過濾脫色溶解過濾、洗滌、干燥成鹽結晶原料 AA 無菌液 溶劑 活性炭原料 BB 無菌液 產品8.1.2 工序管理點工序質量控制點控制項目控制指標檢驗方法頻次精制A無菌液澄明度8點目測1次/批B無菌液澄明度8點目測1次/批結晶攪拌速度 Hz變頻器1次/批溫度 溫度計隨時過濾洗滌干燥洗滌洗滌溶劑量 L計量2次/批洗滌溶劑澄明度8點目測1次/批干燥澄明度8點目測1次/批真空度-0.09MPa真空表隨時溫度 溫度計隨時8.2 工藝過程簡介8

5、.2.1 無菌液A制備將*L溶劑放入不銹鋼反應鍋中，開攪拌投入*Kg原料A，升溫至*，待A全部溶解后，加活性炭*kg，攪拌*分鐘，將料液放入壓濾罐壓入預過濾間中間貯罐中，反應鍋用溶劑淋洗，也經壓濾罐壓入貯罐。將中間貯罐中的A溶液經0.45m鈦棒和0.22m濾芯精濾壓濾到結晶罐。8.2.2 無菌液B制備同8.2.1操作，得到無菌液B。8.2.3 成鹽結晶開結晶鍋攪拌，調節(jié)攪拌速度至*Hz，于*以*L/min速度滴加經精濾的無菌液B，滴畢，調節(jié)攪拌速度為 *Hz攪拌*分鐘，靜置*分鐘。8.2.4 過濾、洗滌、干燥將結晶液放入過濾洗滌干燥器（三合一）中，抽真空過濾、濾干，放入*L溶劑打漿洗一次，浸泡

6、*分鐘，再抽真空過濾，壓干，再放入*L丙酮重復上述操作，壓干后。將夾套內通入*熱水抽真空干燥，取樣測水份合格（水份4.0%）后，出粉。8.3 關鍵工藝步驟關鍵參數及目標控制值工藝過程關鍵工藝參數工藝參數限度目標控制值A無菌液制備溶解溶解溫度溶解時間*min溶液澄清脫色、預過濾脫色時間*min細菌內毒素0.25EU/ml精濾（無菌過濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22m起泡點試驗合格微生物10個/100ml不溶性微粒8點B無菌液制備溶解溶解時間*min溶液澄清脫色、預過濾脫色時間*min細菌內毒素0.25EU/ml精濾（無菌過濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22m起泡點試驗合格微生物10個/100ml不

7、溶性微粒8點成鹽結晶滴加滴加溫度*結晶完全（測母液中A以及產品含量）滴加速度*L/min滴加攪拌速度滴加時間*Hz*min攪拌攪拌速度攪拌時間 * Hz*min 靜置靜置時間*分鐘過濾、洗滌、干燥、過濾濾材及孔徑20m燒結板過濾時間母液中產品含量%洗滌初洗滌溶劑用量浸泡時間再洗滌溶劑用量浸泡時間總雜質A殘留量0.1%干燥熱水溫度真空度干燥時間水份4%8.4 成品質量標準附件 質量指標指 標 名 稱中國藥典2000年版(二部)指標內控指標外 觀白色或類白色粉末或結晶性粉末白色或類白色粉末或結晶性粉末比旋度 （按無水物計算）154 °167 °154 °167

8、76;鑒 別符合規(guī)定符合規(guī)定檢查溶液的澄清度1號濁度標準0.5號濁度標準溶液的顏色黃色或黃綠色4號標準比色液黃色或黃綠色3號標準比色液水份 %4.04.0結晶性符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬0.002%0.002%熱原符合規(guī)定符合規(guī)定無菌符合規(guī)定符合規(guī)定澄明度（毛點）8點8點含量 %（按無水物計算）97.099.09 取樣計劃及可接受標準工藝步驟取樣部位、頻次檢測項目可接受標準A無菌液的制備溶解溶液、1次/批澄清度小于3#濁度標準脫色溶液、1次/批顏色細菌內毒素溶液色3號黃色或黃綠色標準細菌內毒素0.25EU/ml過濾溶液、1次/批澄明度細菌數8點10個/100mlB無菌溶液溶解溶液、1次/批澄清度小

9、于3#濁度標準脫色溶液、1次/批顏色細菌內毒素溶液色3號黃色或黃綠色標準細菌內毒素0.25EU/ml過濾溶液、1次/批澄明度細菌數8點10個/100ml精制結晶液、1次/批A含量1%工藝步驟取樣部位、頻次檢測項目可接受標準過濾洗滌過濾母液產品含量1%洗滌結晶物（按B.M.E原則）雜質含量最終0.1%干燥烘干成品6小時取樣水份1.0%7小時取樣8小時取樣包裝成品/隨時全檢符合質量指標10 驗證過程10.1 驗證前的準備與滅菌10.1.1 潔凈區(qū)的清潔與消毒10.1.2 原輔料檢驗合格10.1.3 所有的標準、崗位操作法、崗位操作規(guī)程應批準10.2 操作依據10.2.1 生產操作規(guī)程10.2.2

10、清潔規(guī)程10.2.3 無菌過濾工藝驗證10.3 A無菌濾液的制備10.3.1 在過濾前后對過濾器進行起泡點試驗起泡點壓力與濾膜孔徑的關系：孔 徑，mm0.10.220.45最低起泡點壓力MPa0.670.400.24根據所選用的濾膜孔徑大小，查看相應的最低起泡點壓力，若實測的起泡點壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴密。起泡點壓力結論記錄人/日期復核人/日期備注過濾（前）過濾（后）10.3.2 在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號起始點BME澄清度記錄人/日期復核人/日期10.3.3 無菌過濾后，抽樣檢測澄明度、細菌內毒素和細菌數編 號起始點BME取樣量澄明度細菌數細菌內毒素取樣人/

11、日期培養(yǎng)記錄10.4 B無菌濾液制備10.4.1 在過濾前后對過濾器進行起泡點試驗起泡點壓力與濾膜孔徑的關系：孔 徑，mm0.10.220.45最低起泡點壓力MPa0.670.400.24根據所選用的濾膜孔徑大小，查看相應的最低起泡點壓力，若實測的起泡點壓力明顯低于該值，則說明濾膜有破損或安裝不嚴密。起泡點壓力結論記錄人/日期復核人/日期備注過濾（前）過濾（后）10.4.2 在溶解過程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號起始點BME澄清度記錄人/日期復核人/日期10.4.3 無菌過濾后，抽樣檢測澄明度、細菌內毒素和細菌數編 號起始點BME取樣量澄明度細菌數細菌內毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄10.5 成鹽、

12、結晶，抽取結晶液，將結晶液經0.22m過濾膜過濾后，液相中A的含量。滴加速度（L/min）溫度（）滴加攪拌靜置起止時間攪拌速度起止時間速度起止時間操作人 /日期取樣檢測結果檢測人/日期10.6 過濾、洗滌、干燥10.6.1 分離結束后，抽取母液的樣品檢測母液中產品的含量（包括母液中可能出現(xiàn)的結晶）。 方法：將5000ml母液經0.2m過濾器過濾，將殘渣烘干稱重。母液中產品含量（mg/ml）記錄人/日期復核人/日期10.6.2 洗滌抽取未洗滌時、洗滌1/2及洗滌完畢后結晶物，進行雜質含量測定洗滌劑用量洗滌成品雜質殘留量檢測未洗滌0第一次1/2第二次110.6.3 烘干抽取烘料6小時、7小時、8小

13、時后的烘干物，進行水份測定真空度溫度水份檢測6小時7小時8小時記錄人/日期復核人/日期10.6.4 包裝抽取包裝后的成品，進行全檢10.6.4.1 檢測報告 11 驗證結果與評價11.1 驗證批號批 次批 號驗證規(guī)模生產日期12311.2 關鍵工藝參數驗證結果表序號工藝步驟關鍵工藝參數描述關鍵參數限度驗證批工藝參數第一批第二批第三批123偏差及原因：11.3 收率收率批號預定收率產量收率11.4 產品質量產品質量驗證結果表化驗項目質量標準檢驗結果第一批第二批第三批偏差及原因：11.5 無菌過濾的效能工藝步驟檢測項目第一批第二批第三批A無菌液的制備澄明度細菌內毒素細菌數B無菌液的制備澄明度細菌內毒素細菌數偏差及原因：11.6 過濾洗滌工藝的效能HL