02藥物制劑的設(shè)計(jì)

1、1第二章第二章 藥物制劑的設(shè)計(jì)藥物制劑的設(shè)計(jì)2設(shè)計(jì)主要內(nèi)容：設(shè)計(jì)主要內(nèi)容：處方前研究處方前研究 選擇合適的劑型選擇合適的劑型選擇合適的輔料選擇合適的輔料優(yōu)化處方和制備工藝優(yōu)化處方和制備工藝 一 概述3 二二 制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ) 給藥途徑的選擇給藥途徑的選擇給藥途徑如給藥途徑如: :口腔及消化道口腔及消化道, ,腔道腔道, ,血管血管組織組織, ,呼吸道呼吸道, ,皮膚等。皮膚等。4（一）口腔及消化道（一）口腔及消化道 途徑：途徑：口腔、舌下、頰部、胃腸道等；口腔、舌下、頰部、胃腸道等；劑型：口服制劑（如片劑、膠囊等）、口劑型：口服制劑（如片劑、膠囊等）、口含片、舌下片等；含片、舌下片

2、等；特點(diǎn)：經(jīng)胃腸道吸收至體循環(huán)，以全身治特點(diǎn)：經(jīng)胃腸道吸收至體循環(huán)，以全身治療為目的；療為目的；順應(yīng)性最好的最常用給藥方式順應(yīng)性最好的最常用給藥方式。 5（二）腔道給藥（二）腔道給藥 途徑：直腸、陰道及子宮、尿道、耳途徑：直腸、陰道及子宮、尿道、耳道、鼻腔等。道、鼻腔等。劑型：栓劑、灌洗劑等。劑型：栓劑、灌洗劑等。特點(diǎn)是通過直腸等途徑吸收起全身作特點(diǎn)是通過直腸等途徑吸收起全身作用，以治療各種疾??；可免于肝首過用，以治療各種疾??；可免于肝首過效應(yīng)；局部的治療作用。效應(yīng)；局部的治療作用。 6途徑：皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈；途徑：皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈；劑型：各種劑型：各種注射劑；注射劑；

3、特點(diǎn)：藥物作用迅速、吸收快；靜脈注劑特點(diǎn)：藥物作用迅速、吸收快；靜脈注劑不經(jīng)吸收，直接進(jìn)入血管，適用于急救用不經(jīng)吸收，直接進(jìn)入血管，適用于急救用藥藥;制備工藝與使用比較復(fù)雜，質(zhì)量要求制備工藝與使用比較復(fù)雜，質(zhì)量要求較嚴(yán)格較嚴(yán)格;順應(yīng)性差順應(yīng)性差.7（四）皮膚給藥（四）皮膚給藥 途徑主要是皮膚；途徑主要是皮膚；劑型主要包括外用溶液劑劑型主要包括外用溶液劑, ,洗劑洗劑, ,搽劑搽劑, ,軟膏軟膏, ,凝膠凝膠, ,硬膏劑硬膏劑, ,糊劑糊劑, ,貼劑等；貼劑等；其特點(diǎn)主要是可在局部起治療作用其特點(diǎn)主要是可在局部起治療作用或經(jīng)皮吸收發(fā)揮全身治療作用，具或經(jīng)皮吸收發(fā)揮全身治療作用，具體如下：體如下：

4、 8起全身治療起全身治療優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：可維持恒定的血藥濃度；可維持恒定的血藥濃度；可避免消化液的破壞與肝首過效應(yīng)，可避免消化液的破壞與肝首過效應(yīng)，可減少胃腸道給藥的副作用；可減少胃腸道給藥的副作用；可延長藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；可延長藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；可病人自主的隨時(shí)開始或終止用藥?？刹∪俗灾鞯碾S時(shí)開始或終止用藥。9 劑型的確定劑型的確定 臨床需求臨床需求+ +給藥途徑的特點(diǎn)給藥途徑的特點(diǎn)+ +藥物的理化性質(zhì)等藥物的理化性質(zhì)等充分發(fā)揮藥物治療作用，充分發(fā)揮藥物治療作用，保證用藥安全及使用方便保證用藥安全及使用方便，使在全身或局部起作用。使在全身或局部起作用。給藥途徑的不同，藥物的吸

5、收速度與吸收量會(huì)不同，給藥途徑的不同，藥物的吸收速度與吸收量會(huì)不同，必須必須選擇符合臨床治療要求的劑型選擇符合臨床治療要求的劑型。藥物對(duì)消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液藥物對(duì)消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液分解時(shí)，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護(hù)劑分解時(shí)，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護(hù)劑等措施。等措施。 10五原則： 安全安全SafetySafety有效有效EffectivenessEffectiveness可控可控ControllabilityControllability穩(wěn)定穩(wěn)定StabilityStability順應(yīng)順應(yīng)compliancecompliance1

6、1三、劑型與藥物的吸收三、劑型與藥物的吸收 1 1 藥物劑型不同，吸收和藥物劑型不同，吸收和BABA差異很大差異很大. .2 2 劑型劑型3 3 一般口服給藥各種劑型的生物利用度的大小順序是：一般口服給藥各種劑型的生物利用度的大小順序是： 溶液劑溶液劑 混懸劑混懸劑 膠囊劑膠囊劑 片劑片劑 包衣片包衣片. . 溶出釋放通過生物膜吸收劑型因素藥物本身，生理因素12常用劑型中藥物的吸收過程：常用劑型中藥物的吸收過程：13（一）口服液體劑型 1.1.溶液制劑：溶液制劑：分子或離子形式分散，吸收快而完全。分子或離子形式分散，吸收快而完全。 影響影響B(tài)ABA因素：因素：胃液胃液pHpH、食物、胃排空、絡(luò)

7、合作用、膠、食物、胃排空、絡(luò)合作用、膠團(tuán)增溶作用、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)等。團(tuán)增溶作用、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)等。2.2.混懸劑：混懸劑：顆粒藥物顆粒藥物吸收前必須溶解。溶解過程是否為吸收前必須溶解。溶解過程是否為限速過程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的限速過程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的附加劑等。附加劑等。 影響影響B(tài)ABA因素因素：藥物粒子大小、晶型、附加劑、分散介：藥物粒子大小、晶型、附加劑、分散介質(zhì)種類、粘度以及組分間的相互作用。質(zhì)種類、粘度以及組分間的相互作用。3.3.乳劑：乳劑：口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好劑型劑型。 14

8、（二）口服固體劑型（二）口服固體劑型 1.1.散劑與顆粒劑：散劑與顆粒劑：藥物顆粒吸收前必須溶解。顆粒大小藥物顆粒吸收前必須溶解。顆粒大小、稀釋劑和其他稀釋劑和其他輔料對(duì)藥物的溶解與吸收亦有影響。輔料對(duì)藥物的溶解與吸收亦有影響。2.2.膠囊劑：膠囊劑：胃腸中崩解較快，藥粉可迅速分散，故藥物釋放溶出快，胃腸中崩解較快，藥粉可迅速分散，故藥物釋放溶出快，吸收較好，生物利用度較高。吸收較好，生物利用度較高。3.3.片劑：片劑：口服口服- -崩解崩解- -微細(xì)顆粒微細(xì)顆粒- -釋放溶解吸收。難溶性藥物片劑，崩釋放溶解吸收。難溶性藥物片劑，崩解時(shí)限符合規(guī)定，解時(shí)限符合規(guī)定，BABA可能很差。可能很差。

9、影響因素有：影響因素有：加入粘合劑的種類與用量、壓片時(shí)的壓力、藥物的晶加入粘合劑的種類與用量、壓片時(shí)的壓力、藥物的晶型、顆粒狀態(tài)及崩解劑、潤滑劑等均對(duì)藥物的溶解吸收有影響。型、顆粒狀態(tài)及崩解劑、潤滑劑等均對(duì)藥物的溶解吸收有影響。 15（三）直腸給藥劑型（三）直腸給藥劑型 1.1.灌腸劑：灌腸劑：體積較大，保留時(shí)間較長；藥物以溶液狀態(tài)應(yīng)用，體積較大，保留時(shí)間較長；藥物以溶液狀態(tài)應(yīng)用，有利于吸收有利于吸收, ,比栓劑吸收好比栓劑吸收好. .2.2.栓劑：栓劑：藥物要從基質(zhì)中釋放，溶解在周圍的體液中，通過藥物要從基質(zhì)中釋放，溶解在周圍的體液中，通過粘膜上皮細(xì)胞，進(jìn)入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋粘

10、膜上皮細(xì)胞，進(jìn)入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。巴系統(tǒng)吸收。影響因素：影響因素：基質(zhì)的種類、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑基質(zhì)的種類、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。加入等。 16（四）肺部吸入劑型（四）肺部吸入劑型 吸入治療藥物如氣霧劑、氣溶膠等特吸入治療藥物如氣霧劑、氣溶膠等特點(diǎn)是藥粒微小點(diǎn)是藥粒微小(0.5m(0.5m5m)5m)，奏效快，奏效快，一般屬于速效劑型，起局部作用或經(jīng)肺部一般屬于速效劑型，起局部作用或經(jīng)肺部吸收起全身作用。吸收起全身作用。影響因素：藥物的粒度與分布，對(duì)作用部位、影響因素：藥物的粒度與分布，對(duì)作用部位、吸收、療效有極大的關(guān)系。吸收、療效有極大的

11、關(guān)系。 17（五）注射劑型（五）注射劑型 1.1.靜脈注射給藥：靜脈注射給藥：無吸收，作用快，生物利用度為無吸收，作用快，生物利用度為100100。安全性與質(zhì)量要求必須充分考慮。安全性與質(zhì)量要求必須充分考慮。2.2.肌內(nèi)、皮下注射給藥：肌內(nèi)、皮下注射給藥：從注射部位擴(kuò)散及向血液循環(huán)從注射部位擴(kuò)散及向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)是的轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過程吸收的限速過程。肌肉比皮下組織有較多的。肌肉比皮下組織有較多的血管，因此吸收較快。血管，因此吸收較快。吸收速度的快慢主要取決于注吸收速度的快慢主要取決于注射部位血管的分布。射部位血管的分布。 分子量很大的藥物，主要由淋巴系統(tǒng)吸收。親脂藥物分子量很大的藥物，主要由

12、淋巴系統(tǒng)吸收。親脂藥物可直接透過毛細(xì)管的內(nèi)皮細(xì)胞膜，因此有利于吸收；可直接透過毛細(xì)管的內(nèi)皮細(xì)胞膜，因此有利于吸收；18四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度四、制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度 體外實(shí)驗(yàn)體外實(shí)驗(yàn)：如片劑的崩解時(shí)間、溶出度、釋放度等。：如片劑的崩解時(shí)間、溶出度、釋放度等。生物利用度生物利用度（藥物被機(jī)體吸收、利用的程度）評(píng)價(jià)藥物制劑。（藥物被機(jī)體吸收、利用的程度）評(píng)價(jià)藥物制劑。 通過藥時(shí)曲線可定量地分析藥物制劑在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化通過藥時(shí)曲線可定量地分析藥物制劑在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性和特點(diǎn)，可以求出各種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如：規(guī)律性和特點(diǎn)，可以求出各種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如： 峰濃度峰濃度C Cmaxmax反映藥物的

13、吸收量的多少；反映藥物的吸收量的多少； 達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間t tmaxmax反映藥物的吸收速度及有無潛伏期；反映藥物的吸收速度及有無潛伏期； AUCAUC（曲線下面積）（曲線下面積） 反映藥物被機(jī)體吸收利用程度。反映藥物被機(jī)體吸收利用程度。 表觀分布容積表觀分布容積V Vd d反映藥物在體內(nèi)的分布情況；反映藥物在體內(nèi)的分布情況； 平均滯留時(shí)間（平均滯留時(shí)間（MRTMRT） 反映藥物在機(jī)體內(nèi)滯留長短；反映藥物在機(jī)體內(nèi)滯留長短； k ka a、k ke e為吸收、消除速率常數(shù)為吸收、消除速率常數(shù)。19 絕對(duì)生物利用度：絕對(duì)生物利用度： 絕絕AUCAUCpopoAUCAUCiviv 100%100%

14、相對(duì)生物利用度：相對(duì)生物利用度： 相對(duì)相對(duì)AUCAUCpopo（樣）（樣）/AUC/AUCpopo（標(biāo)）（標(biāo)） 100%100% 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)t tmaxmax，C Cmaxmax，AUCAUC等反映藥物等反映藥物制劑在機(jī)體內(nèi)釋放、吸收、分布、消除的最基本參制劑在機(jī)體內(nèi)釋放、吸收、分布、消除的最基本參數(shù)，可以指導(dǎo)優(yōu)選給藥方案、改進(jìn)藥物劑型、提供數(shù)，可以指導(dǎo)優(yōu)選給藥方案、改進(jìn)藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒，低副作用的藥物制劑的高效、速效、長效、低毒，低副作用的藥物制劑的研究工作和制劑的評(píng)價(jià)。研究工作和制劑的評(píng)價(jià)。 毒理學(xué)和藥效學(xué)毒理學(xué)和藥效學(xué)20處方前處方前研究（研究（Pr

15、eformulation)Preformulation)內(nèi)容：內(nèi)容： 文獻(xiàn)資料的檢索，調(diào)研清楚該藥物的國內(nèi)外研究情況，文獻(xiàn)資料的檢索，調(diào)研清楚該藥物的國內(nèi)外研究情況，盡量全面收集到所需的有關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)。盡量全面收集到所需的有關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)。該藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料等，為該藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料等，為建立質(zhì)量控制方法奠定基礎(chǔ)。建立質(zhì)量控制方法奠定基礎(chǔ)。該藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性情況，為制劑的劑型、該藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性情況，為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學(xué)依據(jù)。制備工藝條件、處方組成等提供科學(xué)依據(jù)。 處方前研究在新藥的劑型設(shè)計(jì)或劑型處方前研究在新藥

16、的劑型設(shè)計(jì)或劑型改進(jìn)中已逐步成為常規(guī)化的研究項(xiàng)目。改進(jìn)中已逐步成為常規(guī)化的研究項(xiàng)目。21一、文獻(xiàn)檢索一、文獻(xiàn)檢索 藥物如果是新化合物可以檢索與其相似的化合物研究的科藥物如果是新化合物可以檢索與其相似的化合物研究的科學(xué)情報(bào)資料。如果已有藥物市售，就要通過國際范圍的聯(lián)學(xué)情報(bào)資料。如果已有藥物市售，就要通過國際范圍的聯(lián)機(jī)情報(bào)檢索系統(tǒng)與國內(nèi)聯(lián)機(jī)情報(bào)檢索，一般在科技情報(bào)所，機(jī)情報(bào)檢索系統(tǒng)與國內(nèi)聯(lián)機(jī)情報(bào)檢索，一般在科技情報(bào)所，但檢索費(fèi)用較高。但檢索費(fèi)用較高。 目前新發(fā)展目前新發(fā)展網(wǎng)絡(luò)醫(yī)藥信息檢索網(wǎng)絡(luò)醫(yī)藥信息檢索比較方便、簡(jiǎn)捷、經(jīng)濟(jì)。比較方便、簡(jiǎn)捷、經(jīng)濟(jì)。實(shí)現(xiàn)了實(shí)現(xiàn)了InternetInternet上各計(jì)算

17、機(jī)間相互自由的鏈接，可以獲得上各計(jì)算機(jī)間相互自由的鏈接，可以獲得國內(nèi)外的信息。在此只就藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具，作簡(jiǎn)要介紹。國內(nèi)外的信息。在此只就藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具，作簡(jiǎn)要介紹。 22（一）光盤檢索（一）光盤檢索 1.IPA1.IPA光盤檢索光盤檢索 國際藥學(xué)文摘國際藥學(xué)文摘(International Pharmaceutical (International Pharmaceutical Abstracts,IPA)Abstracts,IPA) 是由美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)是由美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)(ASHP)(ASHP)在在19701970年推出的藥學(xué)專業(yè)核心期刊，收錄世界年推出的藥學(xué)專業(yè)核心期刊，收錄世界

18、750750多種多種雜志的文獻(xiàn)，其特點(diǎn)是在藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)和藥劑雜志的文獻(xiàn)，其特點(diǎn)是在藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)和藥劑學(xué)等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。學(xué)等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。 2.2.中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(CBMdisc) CBMdisc是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫, 1983年, 900多種中國期刊。23（二）網(wǎng)絡(luò)信息檢索（二）網(wǎng)絡(luò)信息檢索 RxlistRxlist-the Internet Drug Index -the Internet Drug Index ( (http:/http:/) ) RxlistRxlist是是InternetInternet上一項(xiàng)免費(fèi)的服務(wù)。它收錄

19、了上一項(xiàng)免費(fèi)的服務(wù)。它收錄了美國美國40004000多種新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。該多種新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。該藥物數(shù)據(jù)庫包括藥物商品名稱、普通名稱和類目等藥物數(shù)據(jù)庫包括藥物商品名稱、普通名稱和類目等信息。信息。 http:/http:/ http:/http:/24Warnings & PrecautionsIndications & Dosage Side Effects & Drug InteractionsWarnings & PrecautionsOverdosage & ContraindicationsClinical Phar

20、macology (ADME)Patient InformationDrugs & Medications 25三 網(wǎng)絡(luò)文獻(xiàn)檢索:1 CNKI2 Medline：3 Scifinder Scholar:26第三節(jié) 藥物理化性質(zhì)的常用測(cè)定方法內(nèi)容：pKa、溶解度、熔點(diǎn)、多晶型、分配系數(shù)、表面特性以及吸濕性等的測(cè)定。27(一) 溶解度（Solubility）和pKa1、測(cè)定溶解度和pKa的意義溶解度系指在一定的溫度下，測(cè)定達(dá)到平衡時(shí)藥物的濃度，在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑的研究成功與否。28藥物的pKa值可研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑的穩(wěn)定性

21、。藥物溶解后主要以解離型和非解離型存在。一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。29Kaplan于1972年提出，在 pH17范圍內(nèi) (37 )，藥物在水中的溶解度： 當(dāng) 1% (10mg/ml時(shí)，吸收不會(huì)受限； 在110 mg/ml時(shí)，可能出現(xiàn)吸收問題； 當(dāng)1,親脂性藥物，logP4，水溶性太小。logP1，親水性藥物40(三) 多晶型（polymorphism)1、多晶型研究的重要意義藥物常存在有一種以上晶型，稱為多晶型。晶型不同，密度，熔點(diǎn)，溶解度，溶出速度等不同。不同晶型可能存在穩(wěn)定性、溶解度進(jìn)而引起吸收和生物利用度等藥品質(zhì)量差異。藥物：

22、醋酸可的松，無味氯霉素等412、晶型的基本分類穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型：高能態(tài)，熔點(diǎn)低，溶解度大，溶出速度亦大。假晶型或溶劑化物：溶劑分子以一定的計(jì)量比結(jié)合在化合物的晶格中無定形：分子的無序排列(堆積)形成，結(jié)晶度為零423、晶型轉(zhuǎn)變和制備濕度溶劑，溫度，濃度附加劑干熱，熔融，粉碎等43多晶型的轉(zhuǎn)化444、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：45(2)X射線衍射法：每一種晶型代表不同的晶格排列，因而X射線譜不同。(3)紅外分析法：不同的不同的晶格排列將影響分子中鍵的能量而改變紅外光譜。(4)熱臺(tái)顯微鏡：當(dāng)加熱到相變點(diǎn)時(shí)，晶體出現(xiàn)雙折射現(xiàn)象和（或）外表變化。多晶型是化學(xué)藥物的普遍現(xiàn)象；46(5)差示掃描量熱

23、法(DSC)與差示熱分析法(DTA)：475、在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象溶劑的應(yīng)用 溶解和混懸研磨和粉碎 制粒干燥、噴霧干燥和冷凍干燥固態(tài)分散技術(shù) 球形結(jié)聚486、可能引起的問題(1)在混懸劑和霜?jiǎng)┲薪Y(jié)晶的生成，使產(chǎn)品均勻度、外觀和生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混懸液，錯(cuò)用了多晶型物，就會(huì)結(jié)塊。(2)不易溶解的多晶型物從液體劑型中沉淀出來。(3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如穩(wěn)定態(tài)氟氫潑尼松植入劑比亞穩(wěn)態(tài)的吸收率低。(4) 由于研磨或濕法制粒而引起的晶型轉(zhuǎn)變，使劑型的物理性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化。(5) 化學(xué)穩(wěn)定性差，如無定形青霉素G的穩(wěn)定性比其結(jié)晶性鹽低49（四）吸濕性（hygro

24、scopicity)1、定義吸濕性是指藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，是每一化學(xué)結(jié)構(gòu)或每一結(jié)構(gòu)系列物質(zhì)的內(nèi)在性質(zhì)。502、特性不同輔料具有不同程度的吸濕性。如微晶纖維素（MCC）稍有吸濕性；片劑崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉鈉和水溶性粘合劑如HPMC、PVP都具有一定的吸濕性。藥物的吸濕性與水溶性有關(guān)，但不完全一致。5152臨界相對(duì)濕度（Critical Relative Humidity,CRH）：水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境中，一般不吸濕，當(dāng)相對(duì)濕度增加到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這種吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度。Elder假說：水溶性藥物混合物的CRH等于各成分CRH的乘積，與各成分的量無關(guān)。CRHABCRHA