NSAID和胃腸道損傷版

1、NSAID和胃腸道損傷版NSAIDNSAID的概念的概念非甾體抗炎藥（NSAID）具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，因其甾化學(xué)結(jié)構(gòu)上不含有甾體，與腎上腺皮質(zhì)不同，故稱(chēng)非甾體抗炎藥。 治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類(lèi)藥 OCOCH3COOHNSAIDNSAID的歷史的歷史1853年 法國(guó)化學(xué)家戈?duì)柟靥崛〕鲆宜?水楊酸 1899年 拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售乙酰水楊酸制劑1964年 推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科學(xué)家范尼（John Vane）提出作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的 產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生。并由此榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。1989-199

2、0尼德?tīng)柭┦刻岢龃嬖谥鴥煞N形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會(huì)對(duì)炎癥的刺激作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID藥物 甲酸類(lèi)：乙酰水楊酸 （阿司匹林） 乙酸類(lèi)：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸類(lèi)：布洛芬、萘普生 苯乙酸類(lèi)：雙氯芬酸（雙氯滅痛） 昔康類(lèi)：吡羅昔康（炎痛喜康） 非酸類(lèi) ：尼美舒利 COX-2抑制劑：塞來(lái)昔布、羅非昔布常用非甾體類(lèi)抗炎藥常用非甾體類(lèi)抗風(fēng)濕藥NSAID的臨床應(yīng)用世界上最常用的藥物 -每天全世界有約3千萬(wàn)人使用 -每年的處方量達(dá)5億臨床應(yīng)用廣泛 -肌肉-骨骼疼痛 -風(fēng)濕性疾病

3、 -感冒、頭痛 -心、腦血管?。A(yù)防） -大腸癌（預(yù)防） NSAID用量正在增加- 非處方藥的增加-人口老齡化- 對(duì)于其它疾病作用的認(rèn)識(shí)藥物副反應(yīng)較多 -占住院總數(shù)5%-7% -NSAID占其中的30%NSAID的副反應(yīng) 胃腸道粘膜 腎臟毒性 心血管系統(tǒng) 肝臟毒性 其他: 皮疹、哮喘死亡人數(shù)Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16美國(guó)NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損傷而死亡人數(shù)每年達(dá)16,500子宮頸腫瘤子宮頸腫瘤哮喘哮喘惡惡 性黑性黑素瘤素瘤NSAIDs胃腸道胃腸道損傷損傷白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS中山一院NSAIDs使用者胃腸粘

4、膜損傷發(fā)生率118例內(nèi)鏡下粘膜正常62 （53%）胃十二指腸損傷56 （47%） 潰瘍16 （14%）球部7胃6 復(fù)合3 糜爛40（33%）球部6胃30復(fù)合4癥狀例數(shù)黏膜損傷（%）潰瘍糜爛有癥狀6631（47）1120無(wú)癥狀 52 28（54）523總計(jì) 11856自主癥狀與內(nèi)鏡下粘膜損傷的關(guān)系NSAID相關(guān)性胃腸黏膜損傷與癥狀不相關(guān)NSAID引起的胃十二指腸損害引起的胃十二指腸損害疾病相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并發(fā)癥相關(guān)）7.62 Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal

5、et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35NSAID與潰瘍出血與潰瘍出血潰瘍出血組 無(wú)并發(fā)癥潰瘍組* 中山一院胃鏡檢查連續(xù)病例潰瘍出血患者與性別、年齡匹配的無(wú)并發(fā)癥潰瘍患者比較（p1 NSAID(170)非諾洛酚鈣( 4 1 )雙氯酚酸( 4 6 1 )奈普生( 2 4 7)舒林酸( 4 3 )優(yōu)布洛芬( 1 7 3 )消炎痛( 1 8 0)炎痛喜康( 2 2 6 )氟比洛芬(

6、 3 5 )酮洛酸( 2 5 )酮洛酚( 5 9 )阿司匹林( 5 7 )病 人 數(shù) （病 人 數(shù) （ n）臨床明顯損害臨床明顯損害Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991潰瘍形成潰瘍形成NSAID胃腸道黏膜損傷的機(jī)制 直接作用 胃內(nèi)酸性環(huán)境,非離子化NSAID直接吸收至黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)(中性), 離子化后導(dǎo)致?lián)p傷 間接損傷 COX途徑：抑制環(huán)氧合酶, 導(dǎo)致前列腺素合成下降 LO途徑：脂氧酶（LO）代謝途徑被激活，花生四烯酸經(jīng) LO代謝途徑產(chǎn)生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4 TXA2途徑：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制

7、血小板凝集16NSAID對(duì)胃腸道損害的發(fā)病機(jī)制（一） 1.COX途徑 NSAID通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素（PGs）而發(fā)揮抗炎作用。 PGs在保護(hù)胃粘膜方面有重要作用，當(dāng)PGs生物合成受到抑制時(shí)，胃粘膜局部血流減少，修復(fù)能力下降，粘膜屏障功能減弱，則易誘發(fā)粘膜病變或促進(jìn)潰瘍復(fù)發(fā)，其中以普通阿司匹林最為突出。17NSAID對(duì)胃腸道損害的發(fā)病機(jī)制（二） 2.LO途徑 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代謝途徑被激活，花生四烯酸經(jīng)LO代謝途徑產(chǎn)生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可損傷胃粘膜，還可導(dǎo)致胃粘膜區(qū)微循環(huán)中性粒細(xì)胞大量集聚，形成白細(xì)胞血栓，造成

8、局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是強(qiáng)平滑肌收縮劑，引起胃粘膜血管收縮局部缺血，刺激XO生成，從而也產(chǎn)生活性氧，造成粘膜損傷。18NSAID對(duì)胃腸道損害的發(fā)病機(jī)制（三） 3.TXA2 NSAID還能通過(guò)抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指腸原有的潰瘍?cè)俅纬鲅?，還可促使腸道原有病變，如憩室及血管畸形出血。19NSAID對(duì)胃腸道損害的發(fā)病機(jī)制（四） 4.直接作用 部分弱有機(jī)酸類(lèi)NSAID在胃酸的低PH情況下呈非離子型狀態(tài)，當(dāng)進(jìn)入中性環(huán)境的胃粘膜細(xì)胞便解離成離子型。離子型有機(jī)酸類(lèi)不易跨膜，因此在細(xì)胞內(nèi)聚成高濃度，從而使細(xì)胞直接受損。如高濃度的水楊酸離子在細(xì)胞中集聚產(chǎn)生局部刺激

9、，是造成胃粘膜損傷的重要原因。 花生四烯酸花生四烯酸胃胃 腸道腸道 腎腎 血血 小小 板板 發(fā)發(fā) 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 細(xì)細(xì) 胞胞 滑滑 膜膜 細(xì)細(xì) 胞胞 內(nèi)內(nèi) 皮皮 細(xì)細(xì) 胞胞傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAID前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-2特異性抑制劑的機(jī)理特異性抑制劑的機(jī)理COX-2特異特異性抑制劑性抑制劑COX-1(基礎(chǔ)性基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性誘導(dǎo)性)*21現(xiàn)有的現(xiàn)有的NSAIDs：發(fā)炎、疼痛發(fā)炎、疼痛Pain, inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic Acid環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶Cyclooxygenase前列腺素前列腺素Prostaglandins

10、保護(hù)胃腸粘膜保護(hù)胃腸粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa維持腎臟、維持腎臟、血小板正常功能血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎抗炎 antiinflammatory鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛 analgesic胃腸粘膜損傷胃腸粘膜損傷 Gl damage胃臟損害胃臟損害 kidney damage(-)22NSAID損害的系統(tǒng)作用損害的系統(tǒng)作用NSAID微血管損害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒細(xì)胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修復(fù)微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜損害NO23NSAI

11、D損害的局部作用損害的局部作用 胃內(nèi)pH2.5非離子化NSAID離子化NSAID 細(xì)胞能量代謝及離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制 細(xì)胞膜通透性 H+反彌散粘膜損害NSAID損害的局部作用損害的局部作用 胃內(nèi)pH十二指腸) 腸病 ？膠原性結(jié)腸炎出血(胃十二指腸) IBD復(fù)發(fā)穿孔30胃腸道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)(一) 1.上消化道：胃最易受侵害，病變主要位于胃竇、幽門(mén)前、胃體部。有報(bào)道健康人長(zhǎng)期服用吲哚美辛，可致胃腸道功能減退，甚至胃粘膜侵蝕性 變性、剝落，嚴(yán)重者可并發(fā)出血和穿孔。其它如布洛芬?？芍聬盒?、嘔吐，有時(shí)可引起胃腸道的隱性出血或大出血。NSAID引起上消化道潰瘍的特點(diǎn)是：胃潰瘍多于十二指腸潰瘍，潰瘍常多發(fā)，疼痛

12、不明顯。31胃腸道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)(二) 2.小腸： NSAID對(duì)小腸的損害有NSAID腸病、小腸潰瘍、穿孔、狹窄，其中NSAID腸病最為常見(jiàn)，它是一種以腸道慢性失血、蛋白丟失（低蛋白血癥）、回腸吸收功能障礙為臨床表現(xiàn)的非特異性腸炎。有報(bào)道說(shuō)萘普生對(duì)小腸的損傷可達(dá)55。在不良反應(yīng)中，潰瘍也是最常出現(xiàn)的損害。32胃腸道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)(三) 3.大腸：NSAID對(duì)大腸亦有損害，包括炎癥、潰瘍、穿孔、狹窄，并能使原有大腸病加重，其中以結(jié)腸炎最為常見(jiàn)。其發(fā)病機(jī)制與NSAID腸病相似，不同之處在于后者與NSAID的肝腸循環(huán)無(wú)關(guān)，細(xì)菌的參與可能也是一個(gè)主要的因素。有報(bào)道保泰松可致直腸炎；長(zhǎng)期應(yīng)用阿司

13、匹林和對(duì)乙酰氨基酚合制的栓劑，可發(fā)生排便困難和慢性腸梗阻。食道炎克羅恩病合并穿孔小腸潰瘍NSAID潰瘍的特點(diǎn)潰瘍的特點(diǎn) GUDU 多發(fā)性 較大 無(wú)痛性不少患者以潰瘍出血或穿孔為首發(fā)癥狀女，63歲，骨性關(guān)節(jié)炎，服用麥洛昔康2周，無(wú)任何消化道不適。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)胃多發(fā)性潰瘍、球部潰瘍男，61歲，痛風(fēng)5年，一直服用布洛芬，其間2次出現(xiàn)黑便。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)球部潰瘍伴血管裸露，給予內(nèi)鏡下止血夾治療男，25歲，強(qiáng)直性脊柱炎，服用麥洛昔康2月，無(wú)任何消化道不適。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)DU低劑量阿斯匹靈的安全性Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53 90

14、3例心血管病服用低劑量阿斯匹靈的連續(xù)病人(75325mg/d) 平均隨訪45個(gè)月 41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年低劑量阿斯匹靈的安全性 研究阿斯匹靈10mg、81mg及325mg/d的安全性 所有患者胃黏膜PG水平比基線降低40% 發(fā)現(xiàn)3例GU,其中1例為10mg組 81mg及325mg組十二指腸黏膜PG也降低40%并可見(jiàn)黏膜損傷Cryer B, et al. Gastroenterol 1999;117:17-25超低劑量的阿斯匹靈也不安全COX-2COX-2抑制劑抑制劑非選擇性COX抑制劑 Aspirin及傳統(tǒng)NSAID傾向性COX-2抑制劑 美洛昔康、尼美

15、舒利、萘丁美酮特異性COX-2抑制劑 celecoxib、rofecoxibCOX2抑制劑的問(wèn)世降低了NSAID相關(guān)性不良事件了嗎? 相對(duì)胃腸道副反應(yīng)減少, 但絕對(duì)數(shù)卻上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8% NSAID引起的出血住院率由15.4/萬(wàn)人上升至17/萬(wàn)人Mamdani M, et al. BMJ 2004;328:1415-6塞來(lái)昔布與傳統(tǒng)塞來(lái)昔布與傳統(tǒng)NSAID對(duì)比對(duì)比對(duì)健康志愿者胃粘膜的損傷對(duì)健康志愿者胃粘膜的損傷人數(shù)人數(shù) 79名名分組分組 塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布/布洛芬布洛芬 布洛芬布洛芬/塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 萘普生萘普生/安慰劑安慰劑 安慰劑安慰劑/萘普生萘普生療程

16、療程 短程短程結(jié)果結(jié)果 20幽門(mén)螺桿菌（）幽門(mén)螺桿菌（） 粘膜潰瘍率：粘膜潰瘍率： 塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 2.6 布洛芬布洛芬 17.9 （P0.0056）交叉交叉RCT的內(nèi)窺鏡結(jié)果的內(nèi)窺鏡結(jié)果Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4): 290-5研究一研究一特異性COX-2抑制劑安全嗎?287例PU出血病人,先治愈潰瘍及根除HP, 觀察六個(gè)月P0.05Chan FK, et al N Engl J Med 2002;347:2104-10特異性COX-2抑制劑安全嗎?222例病人在觀察期末行內(nèi)鏡檢查Chan FK, et al. Gastroenterol

17、ogy 2004; 127:1038-43塞來(lái)昔布：對(duì)老年人胃粘膜的影響塞來(lái)昔布：對(duì)老年人胃粘膜的影響Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9研究二研究二加拿大政府組織的研究加拿大政府組織的研究用于比較藥物對(duì)患者的綜合利益用于比較藥物對(duì)患者的綜合利益塞來(lái)昔布：上消化道出血的危險(xiǎn)性與對(duì)照組相似塞來(lái)昔布：上消化道出血的危險(xiǎn)性與對(duì)照組相似時(shí)間（天）時(shí)間（天）住院患者住院患者 (%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（比率（95% CI）安慰劑組安慰劑組1.0羅非昔布羅非昔布1.9（）（）西樂(lè)葆西樂(lè)葆1.0（

18、）（）雙氯芬酸雙氯芬酸+米索前列醇米索前列醇3.0（1.7-5.6 ）傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDs4.0（）（）在服用處方在服用處方NSAIDs藥物的老年人中，因上消化道出血入院的藥物的老年人中，因上消化道出血入院的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值（調(diào)整后）風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值（調(diào)整后）Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9研究二研究二天天NSAID相關(guān)性潰瘍的治療NSAID潰瘍的治療潰瘍的治療 如可以停用NSAID H2RA、PPI常規(guī)治療 如不能停用NSAID 首選PPI常量或倍量，療程4-8周 H2RA常量分2次服，療程延長(zhǎng) 檢測(cè)Hp，陽(yáng)性者應(yīng)根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常規(guī)抑酸

19、劑維持 治療Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAIDAll patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)719510054* 63 79NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment * P=0.004* P=0.001Lancaster Smith et al. 1991; 32:252PPI與H2RA對(duì)NSAID相關(guān)潰瘍的療效

20、比較PPI與Misoprostol對(duì)NSAID相關(guān)潰瘍的療效比較NSAID潰瘍的治療PPI vs 硫糖鋁=98Porro B, et al. APT 1998;12:35NSAID相關(guān)潰瘍的預(yù)防NSAID胃腸道損傷危險(xiǎn)因素(美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)共識(shí)意見(jiàn))曾有胃腸道不良事件史(潰瘍、出血)4-5倍年齡超過(guò)60歲5-6倍大劑量(超過(guò)常規(guī)劑量2倍)10倍同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素4-5倍同時(shí)使用抗凝劑10-15倍同時(shí)存在以上兩種因素,GI毒性明顯增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46什么情況需要采取預(yù)防措施什么情況需要采取預(yù)防措施? ?NSAID潰瘍發(fā)生的高危因素 有消化性潰瘍病

21、史 高齡患者（60y） NSAID與阿斯匹林同用 NSAID與皮質(zhì)類(lèi)固醇或抗凝劑同用 有嚴(yán)重伴隨病NSAIDNSAID潰瘍的預(yù)防潰瘍的預(yù)防對(duì)有高危因素患者必須采取預(yù)防措施 盡可能選擇副反應(yīng)少NSAID、有效最小劑量 PPI、H2RA、胃黏膜保護(hù)劑？ 有潰瘍病史者常規(guī)根除HpFeldman M. Uptodate 200560GH2MPPH+K+丙谷胺丙谷胺雷尼替丁雷尼替丁哌侖西平哌侖西平PPI（proton pump inhibitor）抑制胃酸分泌藥物的作用機(jī)理抑制胃酸分泌藥物的作用機(jī)理壁細(xì)胞61抑酸藥物抑酸藥物-抗膽堿能藥抗膽堿能藥 藥理機(jī)制：阻斷胃平滑肌上的膽堿能受體，能夠抑制迷走神藥理

22、機(jī)制：阻斷胃平滑肌上的膽堿能受體，能夠抑制迷走神經(jīng)，從而減少胃酸的分泌。經(jīng)，從而減少胃酸的分泌。 由于抑制胃蠕動(dòng)和延緩胃排空，當(dāng)合并胃潰瘍及上消化道出由于抑制胃蠕動(dòng)和延緩胃排空，當(dāng)合并胃潰瘍及上消化道出血時(shí)不宜使用；青光眼患者忌用；前列腺肥大者慎用。血時(shí)不宜使用；青光眼患者忌用；前列腺肥大者慎用。 常用藥物：阿托品、山莨菪堿。常用藥物：阿托品、山莨菪堿。62抑酸藥物抑酸藥物-H2H2受體阻滯劑受體阻滯劑 藥理機(jī)制：與組胺競(jìng)爭(zhēng)胃壁細(xì)胞上藥理機(jī)制：與組胺競(jìng)爭(zhēng)胃壁細(xì)胞上H2H2受體并與受體并與之結(jié)合，可減少對(duì)各種刺激如組胺、五肽促胃之結(jié)合，可減少對(duì)各種刺激如組胺、五肽促胃液素等所引起的胃酸分泌，從而

23、抑制胃酸分泌。液素等所引起的胃酸分泌，從而抑制胃酸分泌。 常用藥物：西米替?。ㄌ┪该莱Ｓ盟幬铮何髅滋娑。ㄌ┪该?）、雷尼替丁、）、雷尼替丁、法莫替?。ㄐ欧ǘ　⒏呤孢_(dá)）及尼扎替丁等法莫替?。ㄐ欧ǘ　⒏呤孢_(dá)）及尼扎替丁等63H2H2受體拮抗劑的臨床應(yīng)用受體拮抗劑的臨床應(yīng)用 西米替丁西米替丁 雷尼替?。好看卫啄崽娑。好看?50mg150mg，每日，每日2 2次，早晚飯時(shí)服次，早晚飯時(shí)服用用 法莫替?。嚎诜娑。嚎诜?0mg/20mg/次，次，2 2次次d d或睡前或睡前1 1次次服服202040mg40mg；緩慢靜脈注射或靜脈滴注；緩慢靜脈注射或靜脈滴注20mg20mg，1 1日日2 2次（

24、間隔次（間隔1212小時(shí)）。小時(shí)）。 64H2H2受體拮抗劑的副作用受體拮抗劑的副作用 頭痛、頭暈、乏力、嗜睡、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈、乏力、嗜睡、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、心率增加、血壓升高、顏面潮紅、月經(jīng)皮疹、心率增加、血壓升高、顏面潮紅、月經(jīng)不調(diào)、肝、腎功能損害和粒細(xì)胞減少等，不調(diào)、肝、腎功能損害和粒細(xì)胞減少等， 具有抗雄性激素作用，停藥后可消失。孕婦和具有抗雄性激素作用，停藥后可消失。孕婦和肝腎功能不全者慎用，肝腎功能不全者慎用， 哺乳婦女使用時(shí)應(yīng)停止授乳。哺乳婦女使用時(shí)應(yīng)停止授乳。65抑酸藥物抑酸藥物-質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑(PPI)(PPI) 藥理機(jī)制：藥理機(jī)制： 在胃壁細(xì)胞

25、的管池及分泌小管的細(xì)胞膜上在胃壁細(xì)胞的管池及分泌小管的細(xì)胞膜上分布著氫分布著氫- -鉀三磷酸腺苷酶鉀三磷酸腺苷酶(ATPase)(ATPase)，該酶是介導(dǎo)胃酸，該酶是介導(dǎo)胃酸分泌的最終途徑，能將細(xì)胞外的分泌的最終途徑，能將細(xì)胞外的K+K+泵入細(xì)胞內(nèi)，而將泵入細(xì)胞內(nèi)，而將H+H+泵出細(xì)胞外，泵出細(xì)胞外，H+H+與與CLCL結(jié)合形成胃酸。結(jié)合形成胃酸。 質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑(PPI)(PPI)通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆的對(duì)抗作用，抑制通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆的對(duì)抗作用，抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵，產(chǎn)生較胃壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵，產(chǎn)生較H2H2受體阻滯劑更強(qiáng)更持久的受體阻滯劑更強(qiáng)更持久的抑酸效應(yīng)。抑酸效應(yīng)。66壁細(xì)胞

26、泌酸機(jī)制壁細(xì)胞泌酸機(jī)制H2RA不能阻斷餐后胃酸分泌67 抑酸強(qiáng)度高于抑酸強(qiáng)度高于2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 目前最強(qiáng)大的抑制胃酸作用的藥物。目前最強(qiáng)大的抑制胃酸作用的藥物。68的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 奧美拉唑（洛賽克）：奧美拉唑（洛賽克）： 口服：口服：20mg20mg次，次，1 12 2次次d d； 靜脈滴注靜脈滴注,40mg/12,40mg/12小時(shí)。小時(shí)。 潘托拉唑（潘立蘇，泰美尼克）：潘托拉唑（潘立蘇，泰美尼克）： 口服：口服：40 mg40 mg次，次，1 12 2次次d d， 靜脈滴注靜脈滴注,40mg/12,40mg/12小時(shí)。小時(shí)。69的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 蘭索拉唑（達(dá)克普?。?/p>

27、口服，蘭索拉唑（達(dá)克普隆）：口服，30mg30mg次，次，1 12 2次次d d。 雷貝拉唑（波利特）：口服，雷貝拉唑（波利特）：口服，10 mg10 mg次，次，1 12 2次次d d。 埃索美拉唑（耐信）：口服，埃索美拉唑（耐信）：口服，40 mg40 mg次，次，1 12 2次次d d。70PPI-不良反應(yīng)不良反應(yīng) 惡心、脹氣、腹瀉、便秘、上腹痛等。皮疹、ALT和膽紅素升高也有發(fā)生，一般是輕微和短暫的，大多不影響治療。 長(zhǎng)期使用本品可能引起高胃泌素血癥。嚴(yán)重腎功能不全及嬰幼兒禁用。 嚴(yán)重肝功能不全者慎用，必要時(shí)劑量減半。 H2RA預(yù)防NSAID潰瘍的RCT研究 285例長(zhǎng)期NSAID使用

28、者隨機(jī)分為3組, 24周后內(nèi)鏡檢查Jaha AS, et al. N Eng J Med 1994;30:1435-9H2RA預(yù)防NSAID潰瘍用藥劑量比常規(guī)劑量大潰瘍發(fā)生率PPI預(yù)防阿斯匹靈引起的潰瘍并發(fā)癥123例潰瘍病人先行HP根除療法, 然后給予阿斯匹靈100mg/d,隨訪12個(gè)月,終點(diǎn)是出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥Lai KC, et al. N Eng J Med 2002:346:2033-8PPI預(yù)防NSAID潰瘍的RCT研究537例NSAID長(zhǎng)期使用者隨機(jī)分為3組, 并在4、8、12周行胃鏡檢查喜克潰組因腹瀉等副反應(yīng)而撤藥比其他兩組多Graham DY, et al Arch Intern

29、Med 2002;162:169-75NSAID相關(guān)性GI損傷的預(yù)防112篇文章的系統(tǒng)回顧藥物RR95% CI降低后果PPI0.090.02-0.47癥狀性潰瘍Misoprostol0.570.36-0.91嚴(yán)重并發(fā)癥0.360.20-0.67癥狀性潰瘍選擇性COX2 0.410.26-0.65癥狀性潰瘍特異性COX20.490.38-0.62癥狀性潰瘍0.550.38-0.80嚴(yán)重并發(fā)癥H2RA無(wú)效除H2RA外,均可明顯降低內(nèi)鏡潰瘍的發(fā)生率Hooper L, et al. BMJ 2004; 329:948胃黏膜保護(hù)劑胃黏膜保護(hù)劑在預(yù)防在預(yù)防NSAID相關(guān)潰瘍的作用相關(guān)潰瘍的作用76胃腸粘膜

30、保護(hù)劑胃腸粘膜保護(hù)劑 -硫糖鋁硫糖鋁 硫酸多糖藥物 能通過(guò)粘附于食管粘膜表面，提供物理屏障抵御反流的胃內(nèi)容物，對(duì)胃酸有溫和的緩沖作用。 在酸性環(huán)境下，與胃黏液絡(luò)合形成保護(hù)膜，與胃蛋白酶絡(luò)合，抑制其蛋白水解活性；刺激局部前列腺素的合成；但不能殺滅幽門(mén)螺桿菌，不影響胃酸或胃蛋白酶的分泌 用法：每次1.0g，34次d，飯前1小時(shí)或睡前服用。主要不良反應(yīng)為便秘。77胃腸粘膜保護(hù)劑-鉍劑 膠體鉍（果膠鉍）：膠體鉍（果膠鉍）：在酸性環(huán)境下，與蛋白質(zhì)絡(luò)合，形成一層保護(hù)膜；與胃蛋白酶結(jié)合使之失去活性；促進(jìn)胃上皮分泌黏液和HCO3；對(duì)幽門(mén)螺桿菌有殺滅作用。100mg次，34次d。兩餐之間服用。 德諾德諾( (枸

31、櫞酸鉍鉀枸櫞酸鉍鉀) )240mg次，34次d。兩餐之間服用。 膠體酒石酸鉍（比特諾爾）：膠體酒石酸鉍（比特諾爾）：口服，每次口服，每次165mg165mg，每日，每日3 34 4次，兒童用量酌減。次，兒童用量酌減。 長(zhǎng)期服用鉍劑可引起神經(jīng)毒性。連續(xù)用藥不超長(zhǎng)期服用鉍劑可引起神經(jīng)毒性。連續(xù)用藥不超過(guò)過(guò)2 2個(gè)月。個(gè)月。 用藥后可引起舌苔變黑和糞便呈灰黑色。用藥后可引起舌苔變黑和糞便呈灰黑色。78胃腸粘膜保護(hù)劑 前列腺素前列腺素(PGE)(PGE)：前列腺素前列腺素E E可促進(jìn)上皮可促進(jìn)上皮cDNAcDNA合成，有保護(hù)細(xì)胞的作合成，有保護(hù)細(xì)胞的作用；刺激胃黏液和用；刺激胃黏液和HCOHCO3 3

32、分泌，加強(qiáng)胃黏膜屏障。分泌，加強(qiáng)胃黏膜屏障。甲基甲基PGEPGE2 2150g150g溶于溶于200ml200ml水中口服，每水中口服，每6h16h1次，不與抗酸和抗膽堿藥次，不與抗酸和抗膽堿藥合用。合用。副作用有腹痛、腹瀉、抑制血小板聚集、支氣管收縮、血壓下降等。副作用有腹痛、腹瀉、抑制血小板聚集、支氣管收縮、血壓下降等。 施維舒（替普瑞酮）：具有組織修復(fù)作用，特別能強(qiáng)化抗施維舒（替普瑞酮）：具有組織修復(fù)作用，特別能強(qiáng)化抗?jié)冏饔?。潰瘍作用?飯后飯后3030分鐘內(nèi)口服，每日次，每次分鐘內(nèi)口服，每日次，每次50mg50mg。79胃腸粘膜保護(hù)劑 麥滋林麥滋林-S-S：成人一般每日1.5g2.5g，分34次口服，劑量可隨年齡與癥狀適當(dāng)增減。 醋氨己酸鋅：醋氨己酸鋅：飯后口服，每次0.15