抗腫瘤樹突狀細胞疫苗研究進展.docx

1、抗腫瘤樹突狀細胞疫苗研究進展雷健，王麗君(東北制藥集團股份有限公司，遼寧沈陽H0O27)摘要樹突狀細胞(DC$)是一類獨特的抗原遞呈細胞，具有活化T細胞并誘導(dǎo)抗原特異性毒性T淋巴細胞的能力。研究表明，DCs構(gòu)成了一套啟動并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的夏雜系統(tǒng)，能夠誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，調(diào)控免疫耐受。近年來，針對癌癥患者的治療方案迅速增加,負(fù)載腫瘤抗原的樹突狀細胞疫苗作為一種新興的免疫治療技術(shù)，也被應(yīng)用于癌癥患者的治療。本研究擬對目前關(guān)于DCs的特點和功能，以及在癌癥的免疫耐受機理等方面的研究結(jié)果進行綜述,并討論與展望DC，疫苗所存在的問題與發(fā)展方向?！娟P(guān)鍵詞樹突狀細胞；抗腫瘤疫苗；免疫治療；免疫耐受中圖分類號R18

2、6文獻標(biāo)識碼A文章編號2095-3593(2013)06-0364-04TheProgressofDendriticCell-basedTumorVaccinationsLEIJian,WANGLi-jun(NortheastPharnuiccuticalGroupCo.,Lid.,liaoninShenyang110027,China).AbstrateDendriticcells(DCs)areuniquespecializedantigen-presentingcellscapableofprimingnaiveTcellsandinducingantigen-specificcytot

3、oxicTlymphocytes.ThereareincreasingevidencesthatDCsconstituteacomplexsystemofcellsthatinitiateandregulateimmuneresponses,andresulttotwooppositeoutcomes:immunityortolerance.Inrecentyears,varietiesoftreatmentsforcancerpatientshaveincreasedrapidly,tumorantigenpulseddendriticcell-basedvaccinationasaimmu

4、netherapyistreatedtocancerpatients.ThispaperdescribessomeofthecharactersandfunctionsofDCs,themechanismoftoleranceincancer,anddiscussestheproblemsandperspectivesfordendriticcellvaccinesforcancerpatients.KeyWordsDendriticcells；Tumorvaccine；Immunetherapy；Immunetolerance在20世紀(jì)70年代,RalphSteinman和ZanvilCoh

5、n從小鼠脾臟中分離鑒定出一類造血干細胞，它們擁有強大的抗原遞呈和T細胞刺激能力，在形態(tài)上擁有大量的樹枝狀突起和偽足,故命名為樹突狀細胞(dendriticcells,DCs)【E。目前,DCs被公認(rèn)為是最好的專職抗原遞呈細胞(antigenpresentingcell,APCs),是啟動、調(diào)控和維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，具有強大的抗原攝取、處理、遞呈功能，并刺激未活化的T細胞增殖、分化，啟動CD4+T細胞和CD8+T細胞的免疫應(yīng)答。DCs可以在B細胞、NK細胞、NKT細胞的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用;DCs不僅能夠激活免疫系統(tǒng)，同時在自身免疫耐受方面也發(fā)揮重要作用。由于DCs的免疫調(diào)控功能，以DCs

6、負(fù)載抗原的腫瘤疫苗的研究越來越受到重視，并已在治療腎癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、直腸癌、卵巢癌、乳腺癌等癌癥的臨床研究中取得作者簡介宙健，女,工程師.研究方向:憤生態(tài)制劑的研究。E-mail:kijian388可喜的進展。更令人欣喜的是，一些DCs疫苗(例如sipuleucel-T)通過了美國食品藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)進入市場應(yīng)用婦。本研究擬就DCs疫苗的相關(guān)研究進展進行綜述。1腫瘤的免疫逃逸機制腫瘤細胞之所以能夠在人體內(nèi)存活并占據(jù)優(yōu)勢,是因為它通過一系列互補的免疫抑制機制來逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。首先,旁分泌途徑分泌的調(diào)節(jié)因子,如腺甘酸、前列腺素E2(PGE2)、轉(zhuǎn)化生長因子書(TGF-和血

7、管內(nèi)皮生K因子-A(VEGF-A)等發(fā)揮多種直接或間接的免疫抑制活性。這些調(diào)節(jié)因子可能在DCs抑制中發(fā)揮功能，間接抑制T細胞滲透進瘤床或直接抑制效應(yīng)T細胞活化，同時增強調(diào)節(jié)型T細胞(Treg)的功能。例如,腺昔酸在組織缺氧情況下，由腫瘤細胞釋放,對抑制T細胞活化和Treg擴增作出貢獻，調(diào)節(jié)因子VEGF-A作用于鼠的脾細胞町以誘導(dǎo)T細胞分泌白細胞介素-10(IL-10),同時抑制7干擾素(1FN-)的產(chǎn)生。其次,腫瘤細胞也口【以直接通過自身主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-I類分子下調(diào)或通過缺失抗原遞呈機制中的其他組分來逃離T細胞識別?？扇苄訬KG20配體的脫掉(如MIC-A或M1C-B),nJ以

8、嚴(yán)重干擾效應(yīng)T細胞對腫瘤微環(huán)境的功能。腫瘤細胞還可以上調(diào)Treg免疫缺失的表面配基，包括程序性死亡配體(PD-L1)和其他抑制性T細胞，來抑制免疫應(yīng)答。此外，一些白細胞亞型滲透入腫瘤也能夠抑制T細胞功能。除Treg細胞，其他的抑制性淋巴細胞亞型也已有報道，包括分泌IL-10的B細胞和調(diào)節(jié)B細胞,11型NKT細胞、NK細胞和8T細胞。髓系細胞也能夠促進腫瘤的免疫逃逸，最主要的一類是目前對其特征還知之其少的髓系起源抑制細胞(MDSC)。它們可能通過幾種機制抑制T細胞和NK細胞的活化能力，包括一氧化氮、活性氧簇、精氛酸酶JL-10和TGF-po也有報道稱MDSCs可能特異性誘導(dǎo)T%細胞擴增。腫瘤基質(zhì)

9、細胞也同樣發(fā)揮重要的免疫調(diào)控作用，如癌癥相關(guān)纖維細胞通過分泌CCI2和CXCL12來募集促進免疫抑制細胞。另外，它們可以通過分泌TGF-p來抑制效應(yīng)T細胞。最后，髓系來源的間充質(zhì)細胞通過阻礙T效應(yīng)細胞的增殖功能來發(fā)揮重要的免疫抑制作用。2DCs在腫瘤免疫中的作用對抗內(nèi)源性腫瘤的有效機制是細胞免疫和體液免疫,主要通過CD4+T細胞、CD阱T細胞或NK細胞完成腫瘤的免疫治療。而DCs在活化T細胞和NK細胞過程中發(fā)揮重要作用。因此利用DCs的這一生理功能，開發(fā)DCs腫瘤疫苗，誘導(dǎo)腫瘤特異性T細胞應(yīng)答消除腫瘤，并產(chǎn)生記憶性免疫，防止腫瘤再次發(fā)生。為了活化T細胞，需要DCs攝取、加工并通過MHC分子遞呈

10、腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原。目前,研究顯示T細胞可以反饋性調(diào)節(jié)DCs的功能。NK細胞的活化也同樣受到DCs的調(diào)控，并反饋性調(diào)節(jié)DCs的功能。除了產(chǎn)生有力的抗腫瘤免疫應(yīng)答外,DCs也在腫瘤消除中發(fā)揮作用Munichs.等研究報道DCs通過TNF超家族的配基殺死腫瘤,并可以直接抑制腫瘤細胞系的生長。然而，有研究顯示，腫瘤細胞通過破壞DCs的功能來逃避免疫應(yīng)答，而DCs疫苗可以通過特異性調(diào)節(jié)不同亞型DCs的功能來促進免疫應(yīng)答的發(fā)生。目前,用于治療癌癥患者的DCs主要通過體外培養(yǎng)的方法獲得。體外培養(yǎng)DCs的優(yōu)勢有以下幾方面:第一，這些DCs前體細胞來源于免疫抑制的腫瘤環(huán)境;第二，可以在體外開發(fā)DCs

11、的高胞飲能力來有效負(fù)載各種不同的抗原，如蛋白、肽、腫瘤裂解液等;第三以攝取并表達編碼腫瘤抗原的RNA或工程化的病毒載體。2.1DCs誘導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答在體內(nèi),DCs從具有抗原捕獲、加工能力的未成熟DCs(iDCs)分化成具有抗原遞呈、刺激免疫反應(yīng)的成熟DCs(mDCs)o兩種DCs表型上完全不同，在刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)方面發(fā)揮著截然不同的作用。駐留在外周組織的iDCs連續(xù)不斷地監(jiān)測它們周圍環(huán)境的改變。蛆織損傷、病毒及微生物入侵以及其他內(nèi)環(huán)境的改變?yōu)镈Cs提供一種“危險信號”，這種信號可以激活DCs由未成熟向成熟狀態(tài)改變,刺激免疫應(yīng)答的發(fā)生°：。DCs的成熟:DCs被認(rèn)為是體內(nèi)最主要的專職抗

12、原遞呈細胞,具有強大的抗原攝取和加工能力。它們可以通過吞噬作用攝取粒子和微生物；可以形成大的胞飲泡,提取細胞外的液體和町溶物;可以調(diào)節(jié)吸附內(nèi)吞作用的受體的表達，包括C-型凝集素樣-巨噬細胞甘露糖受體、DEC-205、To】l樣受體(TLR)以及Fey和Fee受體。大胞飲與受體調(diào)節(jié)的抗原攝取作用使得DCs的抗原遞呈能力比其他APCs的效率高得多:，J21ODCs的成熟對于免疫應(yīng)答的啟動是非常重要的,完整的細菌、微生物的細胞壁成分細菌脂多糖(LPS)、白細胞介素-1(IL-1)、粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和腫瘤壞死因子-a(TNFa)等，都可以刺激DCs的成熟。成熟過程伴隨著一系列表

13、型和功能的改變。許多表面標(biāo)記物和分泌因子發(fā)生改變。與iDCs相比，mDCs的膜表面HLA-DR(MHC-D)分子增加，同時膜表面裝配/共剌激分子(CD40、CD54、CD50、CD58、CD80、CD86)的表達水平也顯著增加，并獲得了CD83和CCR7的表達；在成熟過程中，DCs失去了它們有效攝取和加工抗原的能力,取而代之的是遷移能力的增加，使得它們能夠有效的遷移至引流淋巴結(jié)M;另外，與iDCs相比，mDCs具有不同的細胞因子和生長因子表達譜(，5,71o如活化的DCs產(chǎn)生TNFaJL-1JL-6JL-7JL-12JL-15,也產(chǎn)生巨噬細胞炎癥蛋白，其中最具有代表性的是產(chǎn)生1L-12的能力，

14、來應(yīng)答外界環(huán)境的刺激Wo外源性抗原經(jīng)胞飲作用進入細胞后，由胞內(nèi)溶酶體進行加工，并與MHC-n類分子結(jié)合成MHC-II-肽復(fù)合物，遞呈于細胞表面，而內(nèi)源性抗原則在蛋白酶體的加工下與MHC-I類分子結(jié)合,遞呈于細胞表面。外來抗原可以在胞內(nèi)經(jīng)交叉遞呈作用以mhcI-肽復(fù)合物的形式經(jīng)MHC-I類分子途徑遞呈于細胞表面3：。最新研究顯示，DCs的抗原遞呈能力與人的年齡具有相關(guān)性'。這種相關(guān)性極有可能在將來解釋為什么有些疾病與人的年齡有關(guān)。DCs活化的結(jié)果之一是增加了移動性，使它們可以順利的遷移到淋巴組織,在遷移過程中，趨化因子發(fā)揮了重要作用。iDCs與許多炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的CC和CXC趨化因子發(fā)

15、生應(yīng)答反應(yīng)，每一個iDCs群都展示有獨特的炎癥趨化因子受體譜。這種趨化因子梯度調(diào)控可能是DCs遷移的一種重要機制，為遷移機制的研究提供了依據(jù)為。除趨化因子外,DCs本身黏附分子的表達也發(fā)生變化。如E鈣粘索、粘附分子、連接黏附分子-KJAM-1)等都影響DCs從外周組織向引流淋巴結(jié)的遷移及在引流淋巴結(jié)的粘連I22，'oDCs細胞一旦遷移到區(qū)域淋巴結(jié)，其表面的MHC復(fù)合物分子就與未活化T細胞進行相互識別。在T細胞的活化過程中，三組不同的信號對于T細胞的活化是必須的。信號1為DCs表面MHC-I-肽復(fù)合物與T細胞表面TCR相互作用,也稱為抗原特異性信號；信號2為DCs表面表達的共刺激分子CD

16、80或CD86與T細胞表面CD28的相互作用，稱為共刺激信號，CD54、CD102與CD252(OX40)與T細胞表面相對應(yīng)分子的相互作用對信號2也作出一定的貢獻;信號1與信號2的聯(lián)合導(dǎo)致未成熟的T細胞的活化與增殖。而信號3則決定了T細胞的分化方向，包括相關(guān)的細胞因子和DCs與其他細胞的相互作用，2<24',肥大細胞與NKT細胞都可以通過調(diào)控DCs來影響TM與Th2的平衡"。有研究顯示，轉(zhuǎn)錄因子對于T細胞的分化也是至關(guān)重要的涮o2.2DCs誘導(dǎo)免疫耐受機制DCs除了能夠誘導(dǎo)淋巴細胞的免疫活化外，在免疫耐受功能中也發(fā)揮重要作用.功。最新研究顯示DCs在中心淋巴組織和外周組

17、織誘導(dǎo)抗原特異性不應(yīng)答和耐受130-3，1o許多mDCs特性(包括共刺激分子的表達)的半成熟的髓質(zhì)DCs,產(chǎn)生促炎癥細胞因子的水平明顯降低，并能啟動Treg的分化，引起免疫耐受)。另外，表型成熟的DCs不僅誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，也同樣能夠誘導(dǎo)免疫耐受。如從皮式小結(jié)、肺或眼的前房中分離的DCs,具有成熟的表型，分泌IL-10,具有誘導(dǎo)Treg的功能已有研究證實人類單核細胞來源的DCs可表達口引噪胺2,3雙加氧酶(ID0)，抑制T細胞增殖,并誘導(dǎo)T細胞死亡】。在iDCs或mDCs中都發(fā)現(xiàn)了ID0調(diào)節(jié)的抑制活性。大量的IDO-DCs在腫瘤淋巴結(jié)中被發(fā)現(xiàn)并參與腫瘤細胞的免疫逃逸叫。DCs的STAT3活性也對抗

18、原特異性T細胞耐受的誘導(dǎo)至關(guān)重要。STAT3在DCs暴露與IL-10或其他腫瘤生長因子環(huán)境下，通過酪胺酸磷酸化被活化，并在DCs中強烈表達?；罨腟TAT3可導(dǎo)致抗原特異性T細胞應(yīng)答的損壞圮o研究顯示DCs激活的Th2型T細胞可以通過分泌1L-4和IL-13加速乳腺腫瘤的發(fā)育【勾。3DCs疫苗存在的問題與前景展望存在的問題3.1.1 DCs誘導(dǎo)的免疫耐受綜上研究所述，不同亞型的DCs在發(fā)育的不同階段對免疫應(yīng)答的發(fā)展起著截然相反的作用。在DCs疫苗的應(yīng)用過程中，需要根據(jù)不同目的選擇不同亞型、不同狀態(tài)的DCs,才可能達到預(yù)期的效果。所以，如何進一步了解不同亞型DCs的功能以及DCs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過

19、程中是否發(fā)揮積極或消極作用的免疫機制，可有助于我們真正利用好它們的功能來達到治愈腫瘤的目的。研究顯示,DCs疫苗與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用在促進抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中起到了積極的作用。例如CTLA4占據(jù)T活化位點抑制T細胞活化,CTLA4抑制通路的阻斷可以有效的提高抗腫瘤疫苗的有效性5】。通過調(diào)節(jié)Treg細胞的活化功能，并應(yīng)用抗腫瘤DCs疫苗，以及抗腫瘤DCs疫苗與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用都起到了提高腫瘤疫苗治療效率的作用C3.1.2抗原負(fù)載抗原負(fù)載也是影響DCs治療腫瘤效果的關(guān)鍵因素?？梢员籇Cs負(fù)載傳送的抗原主要包括以下幾類:MHC限制性肽、蛋白、DNA和RNA、病毒載體、腫瘤裂解液，以及DCs-

20、腫瘤的細胞融合。DCs負(fù)載抗原對于免疫應(yīng)答的產(chǎn)生至關(guān)重要。雖然在抗原類型上有多種選擇，但是各種選擇都有一定的缺點。蛋白質(zhì)和肽類抗原所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答有限，并有可能被宿主腫瘤細胞通過免疫逃逸機制逃避，也可能誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答不足以清除腫瘤細胞;DNA或RNA容易引發(fā)自身免疫反應(yīng);病毒載體可能致使自身免疫系統(tǒng)對其進行細胞免疫和體液免疫,破壞DCs疫苗作用;腫瘤裂解物和DCs-腫瘤融合則需要一定量:的癌癥患者體內(nèi)腫瘤細胞，腫瘤細胞來源很難獲得所需的量。同時,DCs與腫瘤融合效率也是制約其作用的-個問題。因此，在抗原負(fù)載方面存在的這些問題目前亟待解決。3.1.3接種策略在DCs負(fù)載抗原之后，需要考慮有效的D

21、Cs傳遞方式。目前臨床上，皮下注射、皮內(nèi)注射、靜脈注射和淋巴結(jié)注射是主要的傳遞方式，四種方式各具特點，也各有缺陷。淋巴結(jié)內(nèi)注射方式可免去DCs負(fù)載的疫苗遷移到淋巴結(jié)的需要，并且只需要依靠它們剌激T細胞的能力。靜脈注射導(dǎo)致DCs在肺、肝、脾臟和骨髓中的積累，而不是在淋巴結(jié)和腫瘤位點。因此，治療策略的改變也是治愈腫瘤的重要手段之一。3.2前景展望目前,隨著對DCs研究的不斷深入，越來越多的DCs疫苗在動物實驗中取得成功，并在臨床研究中展現(xiàn)了可觀的前景。DCs疫苗在治療黑色素瘤、淋巴痛、骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、肝癌、小兒固體瘤、膀胱癌等方而都取得了一定的進展。臨床試驗的患者中，部分產(chǎn)生的完全的或部分

22、的免疫應(yīng)答，也延長了一部分人的臨床存活時間，這對DCs疫苗的開發(fā)都發(fā)揮著積極的作用。隨著DCs疫苗與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用策略的不斷改進，以及DCs疫苗的不斷完善，應(yīng)用DCs疫苗治愈癌癥將不再是奢望。參考文獻I;SteinmanRM,CohnZA.Identificationofanovelcelltypeinperipherallymphoidorgansofmice,I.Morphology,qirnntitalion,tisMurdistributionJ.TheJournalofexperimentalmedicine,1973.137：1142-1162.2SteinmanRM,Coh

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