國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵抵委熗砥诼殉舶┑寞熜в^(guān)察

1、國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵抵委熗砥诼殉舶┑寞熜в^(guān)察 【關(guān)鍵詞】 鹽酸拓?fù)涮婵?；卵巢癌；化療摘要：目?評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵抵委熗砥诼殉舶┑寞熜Ш桶踩?。方?對(duì)84例晚期卵巢癌患者采用鹽酸拓?fù)涮婵?.25mg/m2靜滴1-5d，每21d重復(fù)。治療2周期后評(píng)價(jià)療效，有效病例4周后確認(rèn)療效。結(jié)果 84例中可評(píng)價(jià)療效72例，可評(píng)價(jià)毒性84例。完全緩解2例，部分緩解14例，總有效率22.2% ，其中初治和復(fù)治患者有效率分別為25.0%和20.8%。主要毒副作用為中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少，兩者III/IV度毒性分別為26.1%和26.1%。非血液學(xué)毒性輕微。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵祮嗡幹委熗砥诼殉舶?，特別是復(fù)發(fā)病

2、例療效較好，耐受性良好。關(guān)鍵詞：鹽酸拓?fù)涮婵?；卵巢癌；化療Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatmentof advanced epithelial ovarian carcinomaABSTRACT: Objective To evaluate the efficacy and safety of topotecan (TPT) in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma. Methods 84 patients with advanced ep

3、ithelial ovarian carcinoma received TPT(1.25mg/m2) as a 30minute infusion daily for 1-5 days, 21 days for a cycle. The efficacy was evaluated after 2 cycles of chemotherapy. Response was confirmed 4 weeks later. Results In 84 selected patients, 72 were assessable for response and 84 for toxicity. Th

4、e overall response was 22.2%, including 2 CR and 14 PR. The response rate for untreated and recurrent advanced epithelial ovarian carcinoma was 25.0% and 20.8%, respectively. The main side effects were neutropenia and leukopenia. WHO grade III-IV of them were 26.1% and 26.1%, respectively. The nonhe

5、motological toxicity was mild. Conclusion TPT is effective and welltolerated in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma, especially in recurrent patients.KEY WORDS: topotecan; ovarian carcinoma; chemotherapy鹽酸拓?fù)涮婵?topotecan hydrochloride, TPT )為水溶性、半合成喜樹(shù)堿類(lèi)抗腫瘤新藥，是從中華喜樹(shù)的樹(shù)干中提取的一種生物堿，為特異性

6、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。作為單藥應(yīng)用對(duì)經(jīng)鉑類(lèi)抗癌藥治療復(fù)發(fā)卵巢癌有效率為21%-25%，與紫杉醇療效相當(dāng)12。國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品已于1996 年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為小細(xì)胞肺癌和卵巢癌。我們于2001年4月至2004年8月采用國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵抵委?4例晚期卵巢癌，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。1 材料與方法1.1 病例選擇 84例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期卵巢上皮癌；病灶轉(zhuǎn)移無(wú)法手術(shù)切除；年齡18-75歲；體力狀況KPS評(píng)分60；預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月；治療前4周內(nèi)病灶未接受過(guò)放療、化療和其他抗腫瘤治療；有臨床觀(guān)察指標(biāo)，至少一個(gè)可測(cè)量腫瘤病灶(2cm)；肝、腎功及周?chē)笳！?1.2 病例特點(diǎn) 入組卵巢

7、癌84例，中位年齡56歲。KPS評(píng)分：70-80分44例，80-90分28例，90分12例。病理類(lèi)型：漿液性52例，黏液性20例，子宮內(nèi)膜樣6例，透明細(xì)胞性4例，苗勒氏2例。臨床分期：期52例，期32例。治療情況：初治患者26，復(fù)治患者58例；一線(xiàn)化療經(jīng)鉑類(lèi)治療42例，有效者36例，其中緩解期超過(guò)6個(gè)月和不足6個(gè)月分別為28例和8例，無(wú)效者6例；一線(xiàn)化療經(jīng)紫杉醇治療16例，有效者12例，無(wú)效者4例。1.3 治療方法 TPT 單藥1.25mg/m2，靜滴大于30min，1-5d；每21d重復(fù)。鹽酸拓?fù)涮婵甸_(kāi)始給藥前和滴注結(jié)束后測(cè)生命體征(體溫、脈搏、呼吸和血壓)?；熎陂g不給予預(yù)防性止吐治療。治

8、療中出現(xiàn)、度血液學(xué)毒性，下一周期劑量減少0.25mg/(m2d)。如出現(xiàn)度中性粒細(xì)胞減少合并嚴(yán)重感染性發(fā)熱中止治療。肝功能III度毒性，劑量減少0.25mg/(m2d)，度中止治療。腎功能I 度毒性劑量減少0.25mg/(m2d)，II度毒性劑量減少0.25mg/(m2d)，度毒性中止治療。每周期給藥前復(fù)查血象和血生化指標(biāo)。在正常范圍內(nèi)則按期進(jìn)行下一周期化療，否則延期給藥。治療無(wú)效、嚴(yán)重毒副反應(yīng)、拒絕治療及死亡者可為停藥理由。1.4 觀(guān)察指標(biāo) 化療前和化療2周期后進(jìn)行臨床、血象、生化和影像學(xué)檢查(包括胸部正側(cè)位片或CT，腹部和盆腔B超或CT)及腫瘤病灶測(cè)量，有效病例4周后再做臨床及影像學(xué)檢查，

9、測(cè)量腫瘤病灶，進(jìn)行療效確認(rèn)。 1.5 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，包括完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、 疾病進(jìn)展(progress disease, PD)；按WHO毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)定毒副反應(yīng)。2 結(jié)果2.1 療效 入組卵巢癌84例，12例因各種原因未能統(tǒng)計(jì)療效(4例早期病情進(jìn)展，2例出現(xiàn)IV度中性粒細(xì)胞減少合并感染，2例因血小板減少合并出血，2例拒絕治療，2例失訪(fǎng))?？稍u(píng)價(jià)療效72例中， CR2例，PR14例，總有效率22.2%；其中初治病例有效率25%，復(fù)治病例有

10、效率20.8%，初治和復(fù)治病例療效無(wú)顯著性差異(表1)。對(duì)復(fù)治病例進(jìn)一步分層分析，一線(xiàn)經(jīng)含鉑或紫杉醇化療復(fù)發(fā)患者，二線(xiàn)經(jīng)鹽酸拓?fù)涮婵祷熑匀挥行В行史謩e為22.2%和16.7%，特別對(duì)于一線(xiàn)化療曾經(jīng)緩解的病例，有效率可達(dá)25%，與一線(xiàn)化療無(wú)效的病例存在顯著差異，但鹽酸拓?fù)涮婵刀€(xiàn)化療的療效與初次化療的緩解期無(wú)相關(guān)性(表2)。表1 國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵抵委熗砥诼殉舶┑寞熜В裕㏕able 1 Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma表

11、2 國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵抵委煆?fù)治卵巢癌的療效（略）Table 2 Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma recurrence from the firstline chemotherapy*P0.05 vs. without response 2.2 毒副反應(yīng) 鹽酸拓?fù)涮婵档闹饕靖狈磻?yīng)為骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。上述四種/度毒性分別為26.1%、26.1%、9.5%和11.9%，特別是中性粒細(xì)胞和

12、白細(xì)胞減少較明顯。21.4%(16/84)患者需采用GMCSF或GCSF方能按期化療，9.5%(8/84)患者需輸血支持。2例因出現(xiàn)IV度中性粒細(xì)胞減少合并感染中止治療。惡心、嘔吐較多見(jiàn)，但多為輕度，度僅為2.4%，多數(shù)患者的消化道反應(yīng)輕微，治療過(guò)程中無(wú)須止吐藥物即可自行緩解。此外還有脫發(fā)、便秘、皮疹等毒副反應(yīng)，均為輕度。未有病例因嚴(yán)重毒性反應(yīng)死亡。3 討論卵巢癌是婦科三大腫瘤之一，死亡率居?jì)D科腫瘤首位，5年生存率僅30%。以鉑類(lèi)為主聯(lián)合化療的廣泛應(yīng)用，大幅度地提高了緩解率，并有效地延長(zhǎng)了生存期。紫杉醇作為有效的二線(xiàn)藥物，近年已與含鉑聯(lián)合轉(zhuǎn)化為一線(xiàn)化療，從而進(jìn)一步提高療效。但是一旦發(fā)生耐藥，治

13、療將陷入困境。鹽酸拓?fù)涮婵底鳛橐环N作用機(jī)理獨(dú)特的抗癌新藥，在細(xì)胞DNA復(fù)制前期，拓?fù)涮婵堤禺愋缘嘏cDNA單鏈斷端上的拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶對(duì)單鏈斷端的修復(fù)，致使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。由于拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性不僅存在于生長(zhǎng)活躍的細(xì)胞內(nèi)，在生長(zhǎng)緩慢乃至靜止期的腫瘤細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)其活性存在，因此拓?fù)涮婵祵?duì)增殖緩慢以及化療藥物普遍耐藥的實(shí)體瘤具有潛在的作用。多項(xiàng)臨床研究均顯示其與紫杉醇、鉑類(lèi)無(wú)交叉耐藥，目前被認(rèn)為是對(duì)鉑類(lèi)與紫杉醇治療失敗的晚期卵巢癌患者的有效藥物47。本研究表明國(guó)產(chǎn)鹽酸拓?fù)涮婵祮嗡帉?duì)晚期卵巢癌具有肯定的療效。其對(duì)卵巢癌總有效率為22.2%，其中CR

14、 2.8%， PR 19.4%，初治患者有效率25.0%，復(fù)治患者有效率20.8%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。對(duì)復(fù)治患者進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，一線(xiàn)含鉑或紫杉醇化療復(fù)發(fā)患者，經(jīng)鹽酸拓?fù)涮婵抵委熑钥扇〉?2.2%和16.7%的緩解率。即使一線(xiàn)含鉑化療無(wú)效的8例患者，經(jīng)鹽酸拓?fù)涮婵抵委熀螅嘤?例療效穩(wěn)定。說(shuō)明鹽酸拓?fù)涮婵祵?duì)既往經(jīng)紫杉醇和含鉑化療復(fù)發(fā)的部分病例仍然有效。文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸拓?fù)涮婵档难簩W(xué)毒性是該藥的主要?jiǎng)┝肯拗贫拘?，我們發(fā)現(xiàn)主要為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少，并有不同程度的血紅蛋白減少及血小板降低。但該毒性反應(yīng)為一過(guò)性、可恢復(fù)性和無(wú)累積性。非血液學(xué)毒性輕微。總體上看，鹽酸拓?fù)涮婵档哪褪苄粤己?，可為多?shù)患者接

15、受?？傊瑖?guó)產(chǎn)注射用鹽酸拓?fù)涮婵祮嗡幹委熗砥诼殉舶?，特別是復(fù)發(fā)晚期卵巢癌療效較好，耐受性良好，值得繼續(xù)深入研究。參考文獻(xiàn)1McGuire WP, Blessing JA, Bookman MA, et al. Topotecan has substantial antitumor activity as firstline salvage therapy in platinumsensitive epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study J. J Clin Oncol, 2000,18(5):1062106

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