器官移植術(shù)后的弓形蟲感染

1、    器官移植術(shù)后的弓形蟲感染        弓形蟲是一種機(jī)會(huì)性寄生原蟲，又稱弓形體。弓形蟲的發(fā)育過程需要兩個(gè)宿主，鳥類和人都可作為中間宿主。人若感染弓形蟲，由于存在肌體抵抗力，通常多呈隱性感染，免疫狀態(tài)的變化及與弓形蟲頻繁接觸可使隱性感染轉(zhuǎn)入活動(dòng)期。器官移植術(shù)后由于免疫抑制劑的使用導(dǎo)致機(jī)體免疫狀態(tài)發(fā)生變化，使弓形蟲病的發(fā)病率明顯增加。一、人類及動(dòng)物的弓形蟲感染情況人類和綿羊?qū)蜗x有較強(qiáng)的抵抗力，感染后癥狀輕微，不易覺察，而宿主可能終身帶蟲，免疫功能低下時(shí)即可發(fā)病。小鼠較

2、多地被用來研究弓形蟲感染后的宿主免疫反應(yīng)，雖然有很多優(yōu)點(diǎn)，但因小鼠對(duì)弓形蟲高度易感，將其研究結(jié)果推廣于人類顯然并不適宜，而綿羊和大鼠則明顯不同。大鼠感染弓形蟲的癥狀及過程與人類極為相似，但目前尚未見有關(guān)大鼠器官移植術(shù)后弓形蟲感染的研究報(bào)道。二、器官移植后的弓形蟲感染1發(fā)病情況：各種器官移植術(shù)后均可發(fā)生弓形蟲感染。Gallino等1報(bào)道121例肝移植患者中16例（13.2%）發(fā)生弓形蟲感染。Renoult等2亦報(bào)道4例腎移植患者發(fā)生弓形蟲感染。Slavin等3的3 803例骨髓移植患者中，有12例發(fā)生弓形蟲病，10例由尸檢證實(shí)，2例發(fā)現(xiàn)于腦組織活檢。病理學(xué)檢查示速殖子在組織中的分布：腦100%、

3、心臟67%、肺33%，弓形蟲包囊分布：心臟33%、肺22%。有人指出，在所有器官移植中，心或心、肺聯(lián)合移植的弓形蟲感染率最高。Michaels等4報(bào)道的資料中有3例兒童心臟移植術(shù)后發(fā)生弓形蟲感染，經(jīng)比較文獻(xiàn)資料的18例成人心臟移植術(shù)后的弓形蟲感染，認(rèn)為供者獲得性感染是主要發(fā)病原因。Andersson等5的75例心臟移植患者術(shù)后3例發(fā)生弓形蟲感染，2例受者術(shù)前血清學(xué)檢查為陰性，供者的檢查均為陰性，術(shù)后23個(gè)月發(fā)生弓形蟲感染，臨床癥狀和血清學(xué)檢查均予證實(shí)。2感染途徑：受者移植術(shù)后的弓形蟲感染途徑有供者器官引入、輸血或受者隱性感染的活化，其中最主要的為供者攜帶4，即通過供者組織器官帶入病原體。術(shù)前針

4、對(duì)弓形蟲的血清學(xué)檢查，供者反應(yīng)呈陽性，而受者反應(yīng)呈陰性，這種錯(cuò)配的發(fā)生率各家報(bào)道不同，達(dá)11%61%，但均認(rèn)為大于隱性感染的活化（約7%23%）1。Derouin等6報(bào)道7例骨髓移植術(shù)后發(fā)生弓形蟲感染，并回顧總結(jié)了文獻(xiàn)報(bào)道的24例骨髓移植術(shù)后的弓形蟲感染，其中多數(shù)供者的血清學(xué)反應(yīng)呈陽性。Sluiters等7在術(shù)前對(duì)43例心臟移植供、受者行弓形蟲血清學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，15例供者血清學(xué)檢查為陽性，8例受者檢查為陰性，術(shù)后50%發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)變，>50%有臨床感染。3. 發(fā)病時(shí)間：有人提出心臟移植術(shù)后1年內(nèi)死亡的主要原因是感染，而肺部感染最為常見，術(shù)后26個(gè)月易發(fā)生巨細(xì)胞病毒和弓形蟲感染，弓形蟲感染

5、多發(fā)生于術(shù)后23個(gè)月6。Slavin等3的12例骨髓移植合并弓形蟲感染，癥狀出現(xiàn)時(shí)間為術(shù)后3797d，平均59d，獲得診斷的時(shí)間為37143d ，平均62d。4癥狀：多不典型，以炎性發(fā)熱及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，可波及多個(gè)系統(tǒng)和器官。頭痛、嗜睡、震顫、腦膜刺激征較多見，術(shù)后12個(gè)月頭痛及神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂是中樞神經(jīng)系統(tǒng)弓形蟲感染的主要表現(xiàn)8。另外還有腦炎、肺炎、虹膜炎等9。三、免疫抑制劑與弓形蟲感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用環(huán)孢素A（CsA）可能導(dǎo)致弓形蟲再感染，最早24h即可引起發(fā)病，2d后腦組織出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)，第4d后出現(xiàn)軟化、液化，并有焦片狀壞死，逐漸擴(kuò)散至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)10。Selby等11回顧性調(diào)查2 308

6、例肝移植、1 650腎移植及598例心臟或心、肺聯(lián)合移植受者腦膿腫的發(fā)病情況，這些患者均服用CsA，早期腦膿腫多為真菌感染，而遠(yuǎn)期多為弓形蟲和諾卡氏菌感染，減少CsA用量可降低死亡率。Sumyuen等12在觀察強(qiáng)毒株弓形蟲包囊感染W(wǎng)ebster鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用免疫抑制劑的Webster鼠有持續(xù)的寄生蟲體存在，而先感染弓形蟲，再應(yīng)用免疫抑制劑可致弓形蟲的復(fù)活。在他們的實(shí)驗(yàn)條件下，給予免疫抑制劑能改變或延長(zhǎng)弓形蟲在肺部的存活及感染過程，但沒有明顯影響腦部蟲體數(shù)量，使感染擴(kuò)散或致蟲體經(jīng)血路播散。另有報(bào)道，CsA在體外有較強(qiáng)的抗弓形蟲作用，培養(yǎng)液中CsA濃度達(dá)2g/ml時(shí)可抑制弓形蟲在巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，這

7、種生物學(xué)特性與如下機(jī)理有關(guān)：CsA與環(huán)孢素結(jié)合蛋白（CyP）結(jié)合形成的復(fù)合物，影響鈣-鈣調(diào)素依賴鈣蛋白磷酸酶活性，并抑制信號(hào)傳導(dǎo)，抑制CyP的PPI酶的活性，改變其保護(hù)功能；抑制糖蛋白P的作用13。四、診斷器官移植術(shù)后的弓形蟲感染逐漸被重視，多系統(tǒng)發(fā)病和癥狀的非特異性使診斷存在一定困難。1.寄生蟲學(xué)診斷：常依賴于從血、腦脊液、支氣管灌洗液及心、肺活檢中分離出蟲體。有人報(bào)道1例心臟移植受者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞增多及神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，經(jīng)各種微生物及外周血血清學(xué)檢查、腦脊液檢查均無法確定病原體，最終通過心臟活組織檢查證實(shí)為弓形蟲感染。某些患者血清學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)弓形蟲的特異性抗體，支氣管灌洗液經(jīng)Gie

8、msa、蘇木精和曙紅染色能很好顯示弓形蟲滋養(yǎng)體包囊等。但組織學(xué)涂片、切片和分離接種的檢出率不高。2血清學(xué)診斷：術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑對(duì)免疫反應(yīng)的影響，使血清學(xué)反應(yīng)及發(fā)病特點(diǎn)均可能受到影響，應(yīng)在診斷時(shí)考慮 。Gallino等1提出弓形蟲感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)感染術(shù)前IgM為陰性，術(shù)后轉(zhuǎn)為陽性；若為隱性感染活化，術(shù)后IgG滴度為術(shù)前的4倍。術(shù)前血清學(xué)檢查呈陽性的受者，體內(nèi)也能發(fā)現(xiàn)隱性感染活化的血清學(xué)證據(jù)，血清學(xué)檢查陰性常與血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象的形式有關(guān)。有明顯的抗體變化常易作出血清學(xué)診斷，但如抗體滴度低或波動(dòng)不大，則診斷較為困難6。Slavin等3認(rèn)為抗體滴度（IgG、IgM、IgA、IgE）的連續(xù)檢測(cè)對(duì)診斷并

9、無幫助。血清轉(zhuǎn)化和隱性感染活化很容易被聯(lián)合應(yīng)用間接ELISA-IgG和ELISA-IgM或ELISA-IgM抗體捕獲法所發(fā)現(xiàn)，所得結(jié)果如果矛盾可用immunoblotting試驗(yàn)來驗(yàn)證，IgM-ISAGA試驗(yàn)較ELISA-IgM試驗(yàn)穩(wěn)定。原發(fā)感染時(shí)CsA并不能阻止血清轉(zhuǎn)化的發(fā)現(xiàn)，但可以使抗體水平保持在一個(gè)相對(duì)低的水平7。在免疫抑制狀態(tài)下，弓形蟲循環(huán)抗原（CAg）的檢測(cè)有助于診斷14。3聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）：對(duì)于免疫抑制患者，PCR提供了一個(gè)簡(jiǎn)便易行和相對(duì)敏感的檢測(cè)手段。有人運(yùn)用PCR擴(kuò)增弓形蟲P30基因來檢測(cè)心臟移植術(shù)后受者心臟活檢標(biāo)本，認(rèn)為PCR較組織學(xué)方法敏感，但不能區(qū)別靜止期與活動(dòng)期感

10、染，PCR檢測(cè)標(biāo)本易受污染，分析結(jié)果需結(jié)合臨床癥狀。此外，有報(bào)道稱磁共振成像能顯示腦弓形蟲病特征性損害，并能監(jiān)測(cè)病情變化15。五、弓形蟲感染的預(yù)防及治療目前公認(rèn)有效的抗弓形蟲藥物有乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和螺旋霉素、林可霉素等。如有弓形蟲抗體血清學(xué)錯(cuò)配，宜用乙胺嘧啶預(yù)防治療，可將危險(xiǎn)度自57%降至14%。錯(cuò)配的心臟及心、肺聯(lián)合移植患者，預(yù)防服藥能降低供者獲得性弓形蟲感染的發(fā)病率和嚴(yán)重程度16。Wreghitt等17觀察以乙胺嘧啶治療（25mg/d，共6周）錯(cuò)配的心、肺聯(lián)合移植患者，7例未接受抗弓形蟲預(yù)防治療的患者中，4例（57%）發(fā)生弓形蟲感染，而接受抗弓形蟲治療組僅2例(14%)發(fā)生弓形蟲感染。已

11、合成數(shù)種嘧啶類藥物，是針對(duì)弓形蟲二氫葉酸還原酶的抑制劑，在實(shí)驗(yàn)大鼠身上證實(shí)具有抗弓形蟲作用。CsA亦有抗弓形蟲作用，對(duì)26種CsA衍生物進(jìn)行抗弓形蟲活性篩選后發(fā)現(xiàn)，復(fù)合物SDZ 215-918沒有免疫抑制作用，但可特異性抑制弓形蟲的入侵和復(fù)制，半數(shù)致死量?jī)H為CsA用量的1/10，對(duì)宿主細(xì)胞蛋白合成和細(xì)胞分裂無影響，它直接作用于弓形蟲，抑制其運(yùn)動(dòng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其具有臨床應(yīng)用前景18。近年來國(guó)外學(xué)者積極探索速殖子-緩殖子轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制以及與毒力相關(guān)的基因分型，期待不久的將來能運(yùn)用基因療法治療弓形蟲病。 （章詠裳審校）作者單位：韓輝（430030武漢，同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科）參考文獻(xiàn)1Ga

12、llino A, Maggiorini M, Kiowski W,et al. Toxoplasmosis in heart transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1996，15:389-393.2Renoult E, Biava MF, Hulin C, et al. Transmission of toxoplasmosis by renal transplant: a report of four cases. Transplant Proc, 1996, 28:181-183.3Slavin MA, Meyers

13、JD, Remington JS,et al. Toxoplasma gondii infection in marrow transplant recipients: a 20 year experience.Bone Marrow Transplant, 1994, 13:549-557.4Michaels MG, Wald ER, Fricker FJ,et al.Toxoplasmosis in pediatric recipients of heart transplants. Clin Infect Dis, 1992, 14:847-851.5Andersson R, Sandb

14、erg T, Berglin E,et al.Cytomegalovirus infections and toxoplasmosis in heart transplant recipients in Sweden. Scand J Infect Dis, 1992,24:411-417.6Derouin F, Devergie A, Auber P, et al. Toxoplasmosis in bone marrow-transplant recipients: report of seven cases and review.Clin Infect Dis,1992,15:267-2

15、70.7Sluiters JF, Balk AH, Essed CE, et al. Indirect enzyme-linked immunosorbent assay for immunoglobulin G and four immunoassays for immunoglobulin M to toxoplasma gondii in a series of heart transplant recipients. J Clin Microbiol, 1989,27:529-535.8Brinkman K, Debast S, Sauerwein R, et al. Toxoplas

16、ma retinitis/encephalitis 9 months after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant, 1998,21:635-636.9Singh N, Gayowski T, Marino IR,et al. Toxoplasma gondii pneumonitis in a liver transplant recipient: implications for dia-gnosis. Liver Transplant Surg ,1996, 2:299-300.10Guimara

17、es AC, Kawarabayashi M, Nunes EV,et al. Experimental toxoplasmosis, and immunosuppression. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo,1998,53:21.11Selby R, Ramirez CB, Singh R, et al.Brain abscess in solid organ transplant reci-pients receiving cyclosporine-based immunosuppression. Arch Surg, 1997, 132: 304-31

18、0.12Sumyuen MH, Garin YJ, Derouin F. Effect of immunosuppressive drug regimens on acute and chronic murine toxoplasmosis. Parasitol Res, 1996,82:681-686.13Endo.Effect of extracellular ions on motility and cell entry on toxoplasma gondii. J Protozool, 1990, 37:133-138.14Hafid J, Tran Manh Sung R, Rab

19、erin H,et al.Detection of circulating antigens of toxoplasma gondii in human infection. Am J Trop Med Hyg, 1995, 52:336-339.15Picardi M,De Rosa G,Di Salle F,et al. Post-transplant cerebral toxoplasmosis dia-gnosed by magnetic resonance imaging. Haematologica， 1998，83:570-572.16Peacock JEJ, Greven CM, Cruz JM, et al. Reactivation toxoplasmic retinochoroiditis in patients undergoing