醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文

1、醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文    抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展  發(fā)布時(shí)間： 2003-12-19  作者：何國鈞 肖和平  關(guān)鍵詞：結(jié)核病；化學(xué)治療；藥物抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療（簡稱化療）的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時(shí)代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素（SM）。它發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)40年代，當(dāng)時(shí)單用SM治療肺結(jié)核23個(gè)月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸（PAS）

2、被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性1。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對比治療試驗(yàn)，再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢2。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個(gè)月2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”3。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應(yīng)用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認(rèn)識，在經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點(diǎn)，并取得了令人矚目的成就4，5。當(dāng)人類邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究

3、已經(jīng)獲得了更進(jìn)一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。一、利福霉素類在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個(gè)具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。1.利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06 g/ml），而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.2516.0 g/ml）。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么

4、寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達(dá)31%。在MIC<0.5 g/ml的結(jié)核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感6。RBU的親脂性、透過細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)而具有較強(qiáng)的活性。RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP7，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300 mg 4 h后的峰值濃度僅為0.49 g/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有1

5、2%20%，后者僅為RFP的25%。臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會(huì)的研究結(jié)果表明，在治療同時(shí)耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等8。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強(qiáng)1632倍。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病治療結(jié)果顯示：單劑KRM-1648 3 mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP 10 mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM

6、-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一9認(rèn)為：由于KRM-1648比RFP有更強(qiáng)的殺菌作用，即使結(jié)核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。最近芝加哥的一份動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）無效10。3. 利福噴丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報(bào)道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Ario

7、li等11報(bào)告，其試管中的抗菌活力比RFP高210倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4 h即達(dá)血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達(dá)98%99%，因此組織停留時(shí)間長，消除半衰期時(shí)間亦較RFP延長45倍，是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。我國使用該藥替代RFP對初、復(fù)治肺結(jié)核進(jìn)行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT 500600 mg，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠(yuǎn)期療效1

8、2。由于RPT可以每周只給藥12次，全療程總藥量減少，便于督導(dǎo)，也易為病家所接受。二、氟喹諾酮類（FQ）第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，對非結(jié)核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復(fù)合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，為1/106107，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的主要選用對象。氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機(jī)制獨(dú)特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結(jié)核的強(qiáng)大治療作用。1.氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）：OFLX對結(jié)核分支桿菌的MIC約0.52 g/ml，最低殺菌濃度（MBC）為12 g/ml，在下呼吸道的組織濃度遠(yuǎn)高于血清濃度。OF