心室重構(gòu)所致心力衰竭的防治靶點和預(yù)后影響因素的系列-中華醫(yī)學(xué)會

1、中華醫(yī)學(xué)科技獎形式審查結(jié)果公布年份2018推薦獎種醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎項目名稱心室重構(gòu)所致心力衰竭的防治靶點和預(yù)后影響因素的系列研究推薦單位推存單位：南京醫(yī)科大學(xué)推存意見：該課題組對祖國醫(yī)學(xué)進行了一項“隨機、雙盲、安慰劑平行對照評價芪藶強心 膠囊治療心衰患者有效性與安全性的多中心臨床試驗”的循證醫(yī)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)中藥 芪藶強心能顯著改善心衰患者的心功能并顯著降低復(fù)合終點事件(已發(fā)表于JACC。基于此項臨床循證醫(yī)學(xué)研究，該課題組進一步深入通過基礎(chǔ)研究揭示了芪藶強心防 治心衰的分子學(xué)機制。在心梗后心室重構(gòu)、心肌病、自發(fā)性高血壓等模型中研究發(fā) 現(xiàn)芪藶強心可能是通過激活mTOR PPARy及其配體依賴性共激活因

2、子PGC1-a多靶點，發(fā)揮減輕心肌纖維化、延緩心室重構(gòu)、改善心肌能量代謝等作用，具有重要基 礎(chǔ)和臨床意義。此外，該課題組還通過運動誘導(dǎo)的生理性心肌肥厚模型發(fā)現(xiàn)多個參 與心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)靶點，并證實了一些核酸類似物可用于防治心室重構(gòu)， 有助于為心血管疾病提供新的治療方法。該課題組還對新型間質(zhì)細胞特絡(luò)細胞在心 臟組織的鑒定及其對心肌損傷后修復(fù)的保護作用做了研究和綜述，從促進心臟再生 的角度探究減輕心室重構(gòu)和心力衰竭的新方法。最后，他們篩選出可用于診斷、評 估和治療心力衰竭的潛在生物學(xué)標志物?？傊撜n題組通過一系列研究一方面證 實了祖國醫(yī)學(xué)芪藶強心防治心室重構(gòu)的分子機制，另一方面揭示了參與

3、心室重構(gòu)的 新生物學(xué)靶點。研究水平在國內(nèi)外的相關(guān)領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。該項目的研究內(nèi)容真 實可靠，完成單位和研究人員排序合理無爭議。冋意推薦該項目申報中華醫(yī)學(xué)科學(xué) 技術(shù)獎一等獎。項目簡介心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，心室重構(gòu)促進心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，嚴重 危害人類健康。亞洲人群心力衰竭總患病率為1.26%至6.7%，中國至少有 400萬心力衰竭患者，目前仍然缺之治愈方法。尋找心室重構(gòu)和心力衰竭的干預(yù)新靶點、探 索心力衰竭治療和預(yù)后評估的生物學(xué)標志物具有十分重要的意義。首先，我們深入 探索了傳統(tǒng)中藥在心室重構(gòu)和心力衰竭中的防治作用及分子機制。在臨床研究方面， 對芪藶強心治療慢性心力衰竭的有效性和

4、安全性進行了國內(nèi)首個多中心、隨機、雙 盲、對照、平行研究，為芪藶強心對心力衰竭的臨床治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，該研究結(jié)果發(fā)表于Journal of the American College of Cardiology雜志，研究成果被寫入2014中國心力衰竭診斷和治療指南以及2018中國擴張型心肌病診斷和治療指南。在基礎(chǔ)研究方面，闡明氏藶強心可以通過下調(diào)微小RNA-199-5p、激活mTOR PPAFY及其配體依賴性共激活因子PGClz，治療心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死后心室重構(gòu)和阿霉素心肌病，為氏藶強心防治心力衰竭提供了科學(xué)依據(jù)。其次， 我們從病理性心肌肥厚的角度出發(fā)，基于多種體內(nèi)外心室重構(gòu)的研

5、究模型，先后發(fā) 現(xiàn)了多個參與調(diào)控心室重構(gòu)和心力衰竭的分子以及潛在的藥物靶點，主要包括發(fā)現(xiàn) 微小RNA-155、微小RNA-21-3p及微小RNA-433等多種非編碼 RNA生物學(xué)干預(yù)靶點以 及鑒定出 Rheb1等編碼基因干預(yù)靶點。同時，我們從運動訓(xùn)練和生理性心肌肥厚的 角度出發(fā)，探究防治病理性心室重構(gòu)和心力衰竭的方法，包括激活PGClz和Akt信號通路作為潛在的治療靶點。并且，篩選出可以促進心臟再生和心肌損傷后修復(fù)的 生物學(xué)靶點，包括微小RNA-221、單核細胞趨化蛋白1 ( MCP-1)及PDK1。我們還對新型間質(zhì)細胞特絡(luò)細胞在心臟組織的鑒定及其對心肌損傷后修復(fù)的保護作用做了研 究和綜述，從

6、促進心臟再生的角度探究減輕心室重構(gòu)和心力衰竭的新方法。最后， 我們基于臨床患者和實驗動物的外周血樣本，篩選出診斷和治療急慢性心力衰竭的 潛在的生物學(xué)標志物。通過檢測急性心力衰竭患者血清中相關(guān)指標，初步鑒定出可 用于評估急性心力衰竭預(yù)后的新型生物學(xué)標志物，包括可溶性ST2 ( suppression oftumorige nicity2 ）和半乳糖凝集素 3。我們還通過臨床研究證實了N末端E型腦利鈉肽前體（NT-proBNP）聯(lián)合天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）可有效預(yù)測急性心力衰竭患者的預(yù)后。在急性心肌梗死的動物模型中，我們篩選出血清微小RNA-499和微小RNA-208a是早期診斷急性心肌梗死的潛在

7、生物學(xué)標志物。綜上，我們?yōu)樾牧λソ叩?診斷、治療和預(yù)后評估提供了新的生物學(xué)標志物。本項目研究發(fā)表代表性論文20篇，SCI他引共計339次，最高單篇他引 42次。本項目組研究成果被寫入指南，并且獲 得了美國心臟病學(xué)會雜志、美國克利夫蘭心血管專家、新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志副主編以及國家自然基金委員會等多方肯定評價。知識產(chǎn)權(quán)證明目錄序號類別國別授權(quán)號授權(quán) 時間知識產(chǎn)權(quán)具體名稱發(fā)明人無代表性論文目錄序號論文名稱刊名年，卷（期）及頁碼影響 因子通訊作 者（含共 同）SCI他引 次數(shù)他引 總次 數(shù)通訊作者 單位是否 含國外單位1A Multice nter,Ran domized, Double-Bl in d,

8、Parallel-Group, Placebo-Co ntrolled Study of theEffects of Qili Qiangxin Capsules in Patie nts with Chronic Heart FailureJour nal of theAmerica nCollege ofCardiology2013,62(12):1065-107215.343李新立張健黃峻4141否2Qiliqia ngxinAtte nuatesPheny lephri ne-l ndu ced Cardiac Hypertrophy through Down regulati on

9、ofMiR-199a-5pCellularPhysiologyandBiochemistry2016,38(5) :1743-17515.104李新立貝毅樺00否3Qiliqia ngxin Protects Aga inst CardiacIschemia-Reperfusi on Injury via Activati on of theCellularPhysiologyandBiochemistry2015,37(2):454-4644.652李新立肖俊杰88否mTOR PathwayThe Metabolic否Effects ofCellular2015,3Traditi onalP

10、hysiology7(6)：24.65李新立4Chin ese Medicati onand246-222肖俊杰22Qiliqia ngxi n onBiochemist56H9C2ryCardiomyocytesTraditi onal否Chin ese Medicati onQiliqia ngxinScien tific2015,55.22李新立肖俊杰5Atte nu ates CardiacReports:837481616孔祥清Remodeli ng afterAcute MyocardialIn farctio n in MiceCrucial Role of2016,6否MiR-

11、433 inThera no sti(12):28.76李新立6Regulati ng Cardiaccs068-206肖俊杰1212Fibrosis83In hibiti on of否MiR-155 ProtectsMolecularAgainstTherapy 2016,56.39孔祥清7LPS-I nducedNucleic(10):e2肖俊杰1515CardiacAcids374Dysfu ncti on andApoptosis in MiceMiR-21-3p Con trolsJour nal of否Sepsis-AssociatedMolecular2016,9孔祥清8Card

12、iacand4:43-55.681111肖俊杰Dysfu ncti on viaCellular3Regulati ng SORBS2CardiologyCellular2015,3否Physiology孔祥清No n-Codi ng RNAs in6(5) :14.659Cardiac Ag ingand679-162肖俊杰44Biochemist87ryGen etic andAmerica n2013,14.60楊中州否10PharmacologicalJour nal of82(6):2李新立1919In hibiti on ofPathology2005-2Rheb1-mT0RC1S

13、ig nali ng ExertsCardioprotect ionaga inst AdverseCardiac Remodeli ngin Mice014Target ingMini-Revie否MicroRNAs inws in2015,12.8411PathologicalMedici nal5(6):41肖俊杰66Hypertrophy andChemistry75-478Cardiac FailureExercise Trai ning否Protects Aga instAcute MyocardialCellularIn farctio n viaPhysiology2015,3

14、4.65李新立12Improvi ngand7(1):12肖俊杰1717Myocardial En ergyBiochemist62-175Metabolism andryMitocho ndrialBioge nesisExercise Preve nts否Cardiac Injury andImprovesCellular2015,3Mitocho ndrialPhysiology5(6):24.65孔祥清13Bioge nesis inand1616159-212肖俊杰Adva need DiabeticBiochemist68Cardiomyopathyrywith PGC-1 alp

15、haand Akt Activati onJour nal of否Cardiac TelocytesCellular2015,1are Double Positive9(8):24.9314and肖俊杰2323forMolecular036-208CD34/PDGFR-alphaMedici ne42Jour nal of2015,1否Telocytes inCellular9 7):14.93肖俊杰15Rege nerativeand441-1483737Medici neMolecular54Medici ne16Telocytes in Huma nHeart ValvesJour na

16、l ofCellular and Molecular Medici ne2014,18(5):759-7654.014孔祥清肖俊杰4242否17Telocytes inExercise-I nducedCardiac GrowthJour nal ofCellular and Molecular Medici ne2016,20(5):973-9794.499許嘉鴻肖俊杰55否18PDK1 RegulatesVascular Remodeli ng andPromotes Epithelial-Mese nch ymal Tran siti on in Cardiac Developme nt

17、Molecular and Cellular Biology2010,30(14):3711-37216.188李新立楊中州2525否19MicroRNA-221 isRequired forProliferati on ofMouse Embry onicStem Cells via P57Target ingStem CellReview andReports2015,11(1):39-493.111肖俊杰44否20Serum MicroRNA-499 and MicroRNA-208a as Biomarkers of Acute MyocardialIn farctio nIn ter

18、natio nal Jour nal of Cli nical andExperime nt al Medici ne2014,7(1):136-1411.277肖俊杰許嘉鴻3636否主要完成人和主要完成單位情況姓名：李新立排名：1主要完 成人情 況職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務(wù)：心內(nèi)科科副主任工作單位：南京醫(yī)科大學(xué)對本項目的貢獻：總體負責課題的構(gòu)思設(shè)計和實施，定期開會討論課題進展并提供 技術(shù)指導(dǎo)姓名：肖俊杰排名：2職稱：教授行政職務(wù)：學(xué)院副院長 工作單位：上海大學(xué)對本項目的貢獻：負責課題的構(gòu)思設(shè)計和實施，并提供技術(shù)指導(dǎo)3. 姓名：張海鋒排名：3職稱：副教授，副主任醫(yī)師 行政職務(wù)：無工作單位：南

19、京醫(yī)科大學(xué) 對本項目的貢獻：負責課題的構(gòu)思設(shè)計和實施，并提供技術(shù)指導(dǎo)4. 姓名：貝毅樺排名：4職稱：講師 行政職務(wù)：無 工作單位：上海大學(xué) 對本項目的貢獻：參與課題設(shè)計和課題研究5. 姓名：姚文明排名：5職稱：主治醫(yī)師，主治醫(yī)師行政職務(wù)：無 工作單位：南京醫(yī)科大學(xué) 對本項目的貢獻：參與課題設(shè)計和課題研究，協(xié)助數(shù)據(jù)整理和分析。6. 姓名：孔祥清排名：6職稱：教授，主任醫(yī)師 行政職務(wù)：心內(nèi)科科主任 工作單位：南京醫(yī)科大學(xué)對本項目的貢獻：負責課題的構(gòu)思設(shè)計和實施，并提供技術(shù)指導(dǎo)7. 姓名：周艷麗排名：7職稱：副主任醫(yī)師，副主任醫(yī)師行政職務(wù)：無 工作單位：南京醫(yī)科大學(xué) 對本項目的貢獻：參與課題的研究設(shè)計，