臨床藥代動(dòng)力學(xué)

1、臨床藥代動(dòng)力學(xué)第一頁，共28頁。問 題 提 出問 題 提 出1 1、面對(duì)患者，醫(yī)生必須回答的問題、面對(duì)患者，醫(yī)生必須回答的問題2 2、面對(duì)藥物，患者必須回答的問題、面對(duì)藥物，患者必須回答的問題第二頁，共28頁。呋塞米：呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35%氫氯噻嗪氫氯噻嗪：F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%；FNR=5%3 3、面對(duì)參數(shù)，你必須回答的問題、面對(duì)參數(shù)，你必須回答的問題4 4、面對(duì)我，你不難回答的問題、面對(duì)我，你不難回答的問題第三頁，共28頁。時(shí)時(shí) 間間血漿藥物濃度血漿藥物

2、濃度 (mg/L)口口 服服靜脈注射靜脈注射體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥設(shè)計(jì)和完善給藥方案。方案。臨床藥代動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)第四頁，共28頁?；炯僭O(shè)基本假設(shè)效應(yīng)效應(yīng)藥物濃度藥物濃度100%第五頁，共28頁。Part I藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的含義和計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的含義和計(jì)算第六頁，共28頁。AUC0 指藥物從零時(shí)間至所有原形指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲時(shí)曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的線

3、下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量總量藥藥- -時(shí)曲線下面積時(shí)曲線下面積（AUCAUC）第七頁，共28頁。BAAUC0計(jì)計(jì) 算算 方方 法法方法一：方法一：根據(jù)根據(jù) A、B、 、 各值計(jì)算各值計(jì)算方法二：方法二：梯形面積法（梯形面積法（trapezoidal rule）第八頁，共28頁。TimeBloodDrugConcentration(mg/L)Area1Area2第九頁，共28頁。AUC0：以最小二乘法先求以最小二乘法先求 ，再按，再按下式算出下式算出AUC0= AUC0n+ Cn/ 總面積各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和總面積各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1

4、)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)第十頁，共28頁。n 單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除n正確估算藥物從正確估算藥物從體內(nèi)消除速度體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)的唯一參數(shù)總清除率總清除率（CLCL, Total body c1earance, Total body c1earance）0AUCDCL第十一頁，共28頁。清除率是設(shè)計(jì)合理的長期給藥方案時(shí)的最重要清除率是設(shè)計(jì)合理的長期給藥方案時(shí)的最重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃

5、度范圍。藥物的清除維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)和給藥速度相等時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)生物利用度完全：生物利用度完全： 給藥速度給藥速度 = CL Css 第十二頁，共28頁。半半 衰衰 期期（Half-LifeHalf-Life）血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時(shí)間，反映藥物消除過程。T1 /2 0.693/T1/2停停藥后體內(nèi)殘留量藥后體內(nèi)殘留量150%312.553.125第十三頁，共28頁。分分 布布 容容 積積（Volume of distributionVolume of distribution）假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體

6、液中均勻分布時(shí)，藥物分布所需要的空間，常以L/kg表示0AUCDVd( =CL/Vd)第十四頁，共28頁。多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)lCss,max=F D/ Vd(1-e- ) ) lCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (F D/CL)/lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= 第十五頁，共28頁。AUC (Css,av之上）之上）AUC (Css,av之下）之下）濃度濃度給藥間隔時(shí)間（給藥間隔時(shí)間（h)AUCssAUC (單劑量單劑量)AUC (1,t)小時(shí)小時(shí)濃度濃度Css,ma

7、xCss,min第十六頁，共28頁。多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)多劑量給藥的有關(guān)參數(shù)lCss,max=F D/ Vd(1-e- ) ) lCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (F D/CL)/lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= 第十七頁，共28頁。Part II給藥方案的制定給藥方案的制定第十八頁，共28頁。一、給藥方案的制定一、給藥方案的制定確定靶濃度（確定靶濃度（Cp） 找出找出CL和和Vd的正常值的正常值 校正校正CL和和Vd（根據(jù)體重、肝腎功能等）根據(jù)體重、肝腎功能等） 確定負(fù)荷量（確定負(fù)荷量

8、（DL）和維持量（和維持量（DM）(DL =Cp.Vd/F; DM = DL (1-e-）,R=Cp CL) 觀察患者的血藥濃度和效應(yīng)觀察患者的血藥濃度和效應(yīng) 根據(jù)血藥濃度修正根據(jù)血藥濃度修正CL和和Vd 調(diào)整維持量（調(diào)整維持量（DM），），完善治療方案完善治療方案第十九頁，共28頁。問問 題題 D DL L 為多少？為多少？ 給藥速度為多少？給藥速度為多少？ 每每隔多少小時(shí)給藥一次合適？隔多少小時(shí)給藥一次合適？例例 題題 6868kgkg患者使用某藥，已知該藥的患者使用某藥，已知該藥的F F值為值為100%100%，CpCp為為15 15 mg/Lmg/L， CL CL為為0.65 0.65

9、 ml/min/kgml/min/kg，VdVd為為0.5 0.5 L/kg,L/kg,該藥的治療窗為該藥的治療窗為10-2010-20mg/Lmg/L, ,第二十頁，共28頁。 D DL L D DL L=Cp =Cp Vd/F Vd/F W W = =15 15 mg/L mg/L 0.5 0.5 L/kg L/kg 68kg68kg =510 m =510 mg g 第二十一頁，共28頁。 給藥速度給藥速度 R = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h第二十二頁，共28頁。 給藥間隔給藥間隔 Css,max=F D/ Vd(1-e

10、- ) ) . ( =CL/Vd) =1 480mg/ 34L(1-e- ) ) =23.14 mg/LCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) =9.03 mg/L若每隔若每隔12小時(shí)給藥小時(shí)給藥1次次:第二十三頁，共28頁。給藥間隔給藥間隔Css,maxCss,min1223.19.0820.310.9618.911.8417.412.7 給藥間隔給藥間隔 第二十四頁，共28頁。二、藥物劑量個(gè)體化二、藥物劑量個(gè)體化 不需劑量個(gè)體化：個(gè)體差異小、治療窗寬不需劑量個(gè)體化：個(gè)體差異小、治療窗寬 （OTCOTC） 需要?jiǎng)┝總€(gè)體化：個(gè)體差異大、治療窗窄需要?jiǎng)┝總€(gè)體化：個(gè)體差異大、治療

11、窗窄 （抗高血壓藥物、地高辛等）（抗高血壓藥物、地高辛等） 第二十五頁，共28頁。三、臨床評(píng)估與血藥濃度監(jiān)測（三、臨床評(píng)估與血藥濃度監(jiān)測（）A、藥物治療時(shí)，可找到可監(jiān)測的藥效學(xué)指標(biāo)，藥物治療時(shí)，可找到可監(jiān)測的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：度，如：抗高血壓藥抗高血壓藥降血糖藥降血糖藥 血壓血壓血糖血糖第二十六頁，共28頁。B、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量但量不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量但量效關(guān)系明顯：效關(guān)系明顯：如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染血藥血藥濃度濃度給藥方給藥方案案TDM組組織織器器官官C、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量,量效量效關(guān)系不明顯關(guān)系不明顯？第二十七頁，共28頁。四、四、T1/2與給藥方案與給藥方案 T1/2小于小于30min TITI低（肝素）采用靜脈輸注低（肝素）采用靜脈輸注 TITI高（青霉素）高（青霉素）6-86-8小時(shí)給藥一次小時(shí)給藥一次 T1/20.58小時(shí)之間，主要考慮小時(shí)之間，主要考慮Ti和給藥方便和給藥方便 TITI低：每個(gè)低：每個(gè)T T1/21/2或更短的時(shí)