生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則

1、生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原那么、八前言本指導(dǎo)原那么適用于已經(jīng)取得生產(chǎn)文號(hào)的生物制品生產(chǎn)過程等發(fā)生變更的管 理技術(shù)指導(dǎo)原那么，所指生物制品生產(chǎn)過程變更是指生產(chǎn)者對(duì)已獲國(guó)家藥品管理當(dāng) 局批準(zhǔn)的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進(jìn)行的任何變動(dòng)。 包括從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品 的全過程， 及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施。 其中包括原液制備， 半成品配制及成品 分裝等；變更后需重新申報(bào)按新藥管理的或重新申請(qǐng)生產(chǎn)文號(hào)的不包括在此范圍 之內(nèi)。本指導(dǎo)原那么首先以國(guó)家公布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原那么為根底， 并應(yīng)符合國(guó) 家的相關(guān)要求，如國(guó)家現(xiàn)行 GMP 標(biāo)準(zhǔn)要求。一、原那么 一任何生產(chǎn)過程的改動(dòng)都是以提高產(chǎn)品的平安性和有效

2、性為根本出發(fā)點(diǎn)， 在提高或至少不改變最初國(guó)家批準(zhǔn)產(chǎn)品平安性和有效性的根底上進(jìn)行相關(guān)改良。二擬進(jìn)行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向 SFDA 提出申請(qǐng)，并遞交相關(guān)方 案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化， 由SFDA組 織專家進(jìn)行審查并確定變更的類型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料。二、概述一生產(chǎn)過程變更：根據(jù)其對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響， 一般分為以下 3 種情況。1、 變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)為I 類，請(qǐng)參考?藥品注冊(cè)管理方法?附件 4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求；2、 變更可能對(duì)產(chǎn)品的平安和有效性有影響的為II類，需報(bào)SFDA審批；3、一般不影響產(chǎn)品平安性

3、和有效性的為III類，需報(bào)SFDA備案。詳見下生產(chǎn)變更分類表生產(chǎn)變更內(nèi)容類型、主要原輔材料原料或起始原材料I培養(yǎng)基或其主要成份II關(guān)鍵原輔料的來源II牛血清及胰酶等II二、菌毒種庫(kù)及細(xì)胞庫(kù)原始種子庫(kù)I主代種子庫(kù)II工作種子庫(kù)III三、生產(chǎn)工藝減少或增加工藝步驟II病毒火活方法變更I培養(yǎng)時(shí)間變更II別離、純化方法變更II參數(shù)變更II緩沖液III生產(chǎn)規(guī)模改變II四、配制防腐劑II佐劑新佐劑除外II賦型劑II穩(wěn)定齊UII稀釋劑新稀釋劑除外III五、成品檢定方法I質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)I六、主要生產(chǎn)設(shè)備如消毒、 凍干、分裝、發(fā)酵罐血液 制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾 機(jī)I一般生產(chǎn)設(shè)備II二生產(chǎn)過程變更均應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的技術(shù)評(píng)價(jià)

4、，并應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。1 .原材料或起始原材料*變更理由說明；*變更后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變情況的研究數(shù)據(jù)；*變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報(bào)告；*至少連續(xù)3批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報(bào)告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修 訂；*生產(chǎn)過程中有效成分檢測(cè)及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。2. 培養(yǎng)基主要成份*變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定報(bào)告;*培養(yǎng)基成份改變對(duì)產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證資料；*非BSE牛源地的證明材料。3. 菌毒種、細(xì)胞株主代種子庫(kù)*種子庫(kù)制備、分析、檢定資料；*連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分 析、生物學(xué)檢測(cè)；*應(yīng)進(jìn)行必要的

5、平安、有效性研究，包括臨床試驗(yàn)。4. 生產(chǎn)工藝局部變更，如增加、減少別離步驟或由精制改為柱層析*變更原因說明；*工藝驗(yàn)證資料；*連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的 分析、生物學(xué)檢測(cè)；兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比擬及穩(wěn)定性研究；* 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進(jìn)行必要的平安、有效性研究，必 要時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。5病毒滅活方法變更* 變更原因說明；* 病毒滅活驗(yàn)證資料；* 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的 分析、生物學(xué)檢測(cè)；* 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。6培養(yǎng)時(shí)間改變* 變更原因說明；* 培養(yǎng)時(shí)間的優(yōu)化研究資料；*

6、變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究；* 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及 終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料；* 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 7別離、純化方法的變更* 變更說明；* 驗(yàn)證資料；* 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究；* 變更前、后連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn) 品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料；* 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。8緩沖液、參數(shù)改變；* 變更原因及變更前后緩沖液組成比照；* 變更前后主要有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料；* 連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的 分析、生物學(xué)檢測(cè)及穩(wěn)定性研究資料；* 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。9生產(chǎn)規(guī)模改變單批 10 倍以上規(guī)模* 關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗(yàn)證資料；* 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù) 3 批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間 品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測(cè)的比照數(shù)據(jù)；* 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究；* 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。10主要生產(chǎn)設(shè)備的變更如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用 離心機(jī)、壓濾機(jī)* 變更原因說明；* 變更后的設(shè)備和工藝驗(yàn)證資料；* 變更前、后主要技術(shù)參數(shù)的比照，及變更后的關(guān)鍵指標(biāo)檢測(cè)；* 變更前、后連續(xù) 3 批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料；* 必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性研究； 1