制藥凍干機的GMP驗證

1、【引用】制藥凍干機的GMP驗證【引用】制藥凍干機的GMP驗證 2011年06月18日簡單的幸福 天道酬勤 本無所求，又何妨囊中羞澀；本無所為，又何妨清靜怡然！ 第一節(jié) GMP驗證的基本概念 一、 驗證的含義 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs簡稱英文縮寫GMP）是國家藥品管理監(jiān)督局保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的規(guī)定，適用于藥品生產(chǎn)的全過程（包括從原輔料粉碎到成品外包裝）。 驗證（validation）是GM

2、P發(fā)展史上的里程碑，是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，是實施GMP的基礎(chǔ)。驗證也是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對GMP的承諾。GMP中驗證概念的引入，標(biāo)志著質(zhì)量管理“質(zhì)量保證”概念的成熟。 WHO的GMP（1992年）給驗證定義：能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的行為。 美國cGMP中說：驗證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的。 我國GMP（1998年修訂）第八十五條驗證定義：是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備物料、活動或系統(tǒng)實際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動。在我國實施GMP的發(fā)展史上，在具有法律地位的GMP之中，首

3、次將“驗證”專列一章的是1998年版的GMP，這充分說明國家藥品監(jiān)督管理部門對實施GMP及驗證工作的重視。 二、驗證的目的 制藥企業(yè)實施GMP認(rèn)證是保證藥品質(zhì)量，用藥安全和促進(jìn)我國制藥工業(yè)與國際接軌的根本措施。實施GMP，從質(zhì)量管理的角度來說，是藥品質(zhì)量保證的承諾。特別我國已加入WTO，制藥企業(yè)要與國際接軌，靠的就是GMP認(rèn)證，這是進(jìn)入國際市場的先決條件，也是制藥廠生存和發(fā)展的前提。隨著GMP在制藥與藥機行業(yè)的貫徹與實施的不斷深入，在制藥企業(yè)GMP認(rèn)證過程中，對制藥裝備的驗證尤為重視。特別美國實施的現(xiàn)行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)

4、是FDA在1993年印出的最新版本，體現(xiàn)了最新的技術(shù)水平。它對設(shè)備要求概括為五個方面：1）設(shè)備設(shè)計、尺寸和定位；2）設(shè)備結(jié)構(gòu)；3）設(shè)備清潔及維護(hù)保養(yǎng)；4）自動化的、機械化的及電子的設(shè)備；5）過濾器；這就要求藥機行業(yè)在制作設(shè)備時就應(yīng)從設(shè)計、選型、組裝調(diào)試均按照GMP要求執(zhí)行，使制藥裝備符合GMP要求，從而進(jìn)一步保證制藥行業(yè)通過GMP認(rèn)證。只有一切影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的因素所涉及的部門和企業(yè)都將GMP為基本準(zhǔn)則，自覺成為GMP的執(zhí)行主體，才能最終確保藥品質(zhì)量萬無一失。 凍干機作為制藥設(shè)備從設(shè)計選型到安裝調(diào)試均按照GMP（并向cGMP要求靠近）要求并結(jié)合用戶需要而制作，確保制作的凍干機易于清洗，消毒和

5、滅菌，便于生產(chǎn)操作、維修保養(yǎng)，及凍干機運行的可靠性和穩(wěn)定性均符合GMP的要求。所以凍干機在投入生產(chǎn)使用前必須按GMP要求進(jìn)行驗證。 第二節(jié) 驗證的類型 按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備變更，工藝修訂等均需通過驗證的特點，可以把驗證分成四種類型：前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。 前驗證（prospective validation）:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備或一種材料在正式投入使用前按照設(shè)定的驗證方案進(jìn)行的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 前驗證是產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，新品、新型設(shè)

6、備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗證的方式，只有前驗證達(dá)到預(yù)計的效果，被驗證的這項工藝、設(shè)、系統(tǒng)或材料才能投入使用。否則，應(yīng)對驗證的結(jié)果進(jìn)行分析，采取措施糾正后再重新驗證。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。 同步驗證（concurrent validation）：指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動。 回顧性驗證（retrospective validation）指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。當(dāng)有

7、充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，可以采用這種驗證方式進(jìn)行驗證。同前驗證的幾個批的數(shù)據(jù)相比、其優(yōu)點是積累的資料比較豐富，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好。 再驗證（revalidation）:指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)備或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗證。關(guān)鍵工藝往往需要定期進(jìn)行再驗證。 在下列情況下需進(jìn)行再驗證： (一)關(guān)鍵設(shè)備大修或更換。 (二)批次量數(shù)量級的變更。 (三)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。 (四)生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)規(guī)程的變更。 (五)程控設(shè)備經(jīng)過一定時間的運行。 根據(jù)再驗證的原因，可將再驗證

8、分三種類型，1）藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證； 2）發(fā)生變更時的改變性再驗證；3）每隔一段時間進(jìn)行的定期再驗證。 回顧性驗證和同步驗證主要是相對“產(chǎn)品和工藝”而言，對于設(shè)備一般采用“前驗證和再驗證”兩種方式。 凍干機作為制藥設(shè)備應(yīng)進(jìn)行前驗證和再驗證。這些驗證可由生產(chǎn)凍干機的供應(yīng)商藥機廠協(xié)助實施。也可請專業(yè)驗證的咨詢公司協(xié)助實施。 第三節(jié) 驗證的組織機構(gòu)及其職能 驗證是一項全廠性的經(jīng)常性工作，一個制藥企業(yè)應(yīng)由負(fù)責(zé)生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的副廠長或總工在廠一級分管這項工作。在副廠長或總工以下，可設(shè)一個常設(shè)職能部門來負(fù)責(zé)驗證管理。驗證管理部門的專職人員最好由具有儀表、計算機、藥劑等專業(yè)知識，并有一定

9、藥品生產(chǎn)和管理經(jīng)驗的人來擔(dān)任。此外，這些負(fù)責(zé)工藝驗證的管理人員還必須有相當(dāng)?shù)奈⑸锛皵?shù)理統(tǒng)計方面的知識、以適應(yīng)工藝驗證工作的特殊要求。 現(xiàn)國內(nèi)外已有咨詢公司，提供驗證服務(wù)，其作用不可否認(rèn)，但其驗證費用較高且企業(yè)的日常工作不能完全依賴外部資源。但可在購設(shè)備時與供應(yīng)商簽定協(xié)議由藥機廠負(fù)責(zé)相關(guān)驗證的實施。 凍干機的驗證人員： 藥機廠： 制藥廠： 第四節(jié) 驗證文件 一、 驗證文件 與在質(zhì)量管理中的質(zhì)量體系文件的地位和作用一樣，驗證文件在驗證活動中起著十分重要的作用。它是實施驗證的指導(dǎo)性文件，也是完成驗證，確立生產(chǎn)運行各種標(biāo)準(zhǔn)的客觀證據(jù)。驗證文件主要包括驗證總計劃（即驗證規(guī)劃）、驗證計劃、驗證方案、驗證

10、報告、驗證總結(jié)及其它相關(guān)文檔或資料。 表6-1凍干機驗證文件 二、 驗證文件的標(biāo)識 驗證文件的標(biāo)識是驗證資料具備可追溯性的重要手段，同其它質(zhì)量文件一樣，每一文件都須用專一性的編號進(jìn)行標(biāo)識。標(biāo)識的方法與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程相似。具體方法可由企業(yè)根據(jù)自己的情況決定，基本要求是它的專一性、可追溯性及方便使用。驗證完成后，由質(zhì)保部負(fù)責(zé)驗證文件的文檔管理，有關(guān)文件的復(fù)印應(yīng)交付有關(guān)設(shè)備的使用部門并作為設(shè)備檔案的重要組成部分。 三、 驗證文件的編寫審批 所有的驗證文件必須由下述人員審核、批準(zhǔn)并簽注姓名和日期。 1） 文件起草人：通常是驗證組的人員，他（她）將對文件的準(zhǔn)確與否承擔(dān)直接責(zé)任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述

11、及參考標(biāo)準(zhǔn)。因此，文件起草人員往往是有一定資質(zhì)的專業(yè)技術(shù)人員或管理人員。 2） 質(zhì)量部經(jīng)理：文件經(jīng)過質(zhì)量部經(jīng)理簽字審批，以保證驗證方法、有關(guān)試驗標(biāo)準(zhǔn)、驗證實施過程及結(jié)果符合GMP規(guī)范和公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。 3） 生產(chǎn)部或工程部經(jīng)理：他們是日后生產(chǎn)運行的負(fù)責(zé)人。他們應(yīng)當(dāng)通過驗證熟悉并掌握保持穩(wěn)定生產(chǎn)的關(guān)鍵因素，以便履行各自的職責(zé)。此外，他們應(yīng)提供驗證所必需的資源，人員、材料、時間及服務(wù)。他們會簽意味著實施驗證試驗的可行性，或?qū)︱炞C報告和驗證小結(jié)中的結(jié)果、建議及評估結(jié)論的認(rèn)可。 4） 驗證實施人員：按文件要求實施驗證，觀察并作好驗證原始記錄，對實施驗證的結(jié)果負(fù)責(zé)。 5） 審核人員：審核人員的簽字確

12、保文件準(zhǔn)確可靠，并同意其中的內(nèi)容與結(jié)論。審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員。 四、 凍干機驗證文件的整理： 藥機廠：驗證完成后，對凍干機所有記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，編寫IQ、OQ文件、出廠檢驗報告、產(chǎn)品質(zhì)量證明書，同操作說明、維護(hù)說明、安裝調(diào)試說明、機器主要部件說明書、合格證等整理成冊一份隨機出廠，一份歸檔，用戶根據(jù)“隨機文件清單，備品備件清單、送貨單等”對整機進(jìn)行驗收。 制藥廠：由驗證部的主管負(fù)責(zé)驗證文件的文檔管理，驗證完成后，有關(guān)文件的復(fù)印應(yīng)交付有關(guān)設(shè)備的使用部門作為設(shè)備檔案的重要組成部分。 第五節(jié) 凍干機驗證的一般步驟及主要內(nèi)容 一、 制藥裝備的驗證 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂版）關(guān)于第四章

13、設(shè)備的要求摘抄如下： 第三十一條：設(shè)備設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。 第三十二條：與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。 第三十三條：與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。 第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注

14、射用水的儲存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 第三十五條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)的檢驗要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。 第三十六條：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。 第三十七條：生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。 制藥裝備主要圍繞以上七個方面展開實施驗證。對于驗證的信息可從國內(nèi)、國外相關(guān)資料信息獲得。 如：制藥企業(yè)GMP管理實用指南鄧海根主編，中國計量出版社出版； 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工

15、程（國家藥品監(jiān)督局培訓(xùn)中心組織編寫）朱世斌主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版。 藥品生產(chǎn)驗證指南由國家醫(yī)藥管理局推行GMP、GSP委員會編，中國醫(yī)藥科技出版社出版。 藥品GMP文件化教程李鈞編著，朱世斌主審。中國醫(yī)藥科技出版社出版。 無菌制藥工藝的驗證【美】弗里德里克卡利登、詹姆斯艾蓋洛柯編，上?？茖W(xué)普及出版社出版。對制藥工藝驗證作了詳細(xì)介紹。與凍干機有關(guān)的驗證可參見對冷凍干燥工藝的驗證。 制藥機械GMP技術(shù)（宣傳資料匯編）由上海醫(yī)藥設(shè)計院，國家經(jīng)貿(mào)委制藥機械技術(shù)中心站出版式，傳遞最新國內(nèi)制藥機械GMP相關(guān)技術(shù)。 最新日美歐關(guān)于凍干藥品無菌要求的規(guī)定： 1） EU-GMP Annex1 9/03改定 2

16、） ISO13408-1 Aseptic processing of health care products 3） FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/03 二、凍干機驗證： 冷凍干燥技術(shù)因其具有在低溫度下進(jìn)行干燥，對于許多熱敏物質(zhì)不會發(fā)生變性或失去生物活力，且物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份損失?。辉诟稍镞^程中微生物的生長和酶的作用幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)；干燥后的物質(zhì)疏松多孔復(fù)水性好；制成品為干粉狀態(tài)，穩(wěn)定性好，易于長期保存其有效成份。因此凍干技術(shù)在制藥企業(yè)得到廣泛應(yīng)用。凍干

17、機是凍干生產(chǎn)過程中的主要工藝裝備，制品中的水分由它來去除。制品在凍干腔室內(nèi)的無菌狀態(tài)下完成干燥、解吸，除去水分和全壓塞等操作。 由于藥物制品的多樣性，以及制造工藝過程的差異和一些行業(yè)的特殊要求，導(dǎo)致對制藥裝備有一些特別的要求。在這類要求中，尤其以藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）最為突出。制藥裝備實施GMP指南中第三篇制劑機械，第四章粉針劑械與設(shè)備，第九節(jié)冷凍干燥機（作者西南藥業(yè)股份有限公司錢應(yīng)璞）中，圍繞凍干機怎樣來適應(yīng)GMP規(guī)范的要求，及凍干機的驗證作了詳細(xì)介紹。 現(xiàn)有國內(nèi)凍干機的驗證主要結(jié)合國內(nèi)大型先進(jìn)制藥廠、外資企業(yè)、藥機廠的經(jīng)驗及進(jìn)口凍干機的相關(guān)驗證經(jīng)驗，再根據(jù)國際、國內(nèi)的相關(guān)資料匯總成

18、驗證方案實施驗證。 安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)一般由藥機廠和制藥廠共同完成。藥機廠通過運行確認(rèn)，將凍干機調(diào)至適當(dāng)?shù)墓ぷ鳡顟B(tài)，同時培訓(xùn)了用戶的人員，制藥廠的人員則通過運行確認(rèn)學(xué)習(xí)了操作、日常維護(hù)保養(yǎng)的技巧并進(jìn)行了驗收。 表6-2凍干機驗證步驟 在此主要介紹凍干機驗證的設(shè)計確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）四部分內(nèi)容以供參考。 1）設(shè)計確認(rèn)（DQ）：通常指對項目設(shè)計方案的預(yù)審查。包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、待訂購設(shè)備對生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對供應(yīng)廠商的選定。設(shè)計確認(rèn)被認(rèn)為是項目及驗證的關(guān)鍵要素，因為設(shè)計方面的失誤往往會造成事后難以彌補的先天性缺陷。 對于

19、制藥設(shè)備，由于品種多，且涉及專業(yè)面較廣，制藥廠不可能全掌握，所以一般設(shè)計確認(rèn)采用兩種方式進(jìn)行，一種對于特別熟悉的設(shè)備可將設(shè)計思想、理念、達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)要求、使用條件告知藥機廠，待設(shè)計好后由雙方對設(shè)備進(jìn)行預(yù)確認(rèn)。另一種對不熟悉的設(shè)備可將使用條件，要求達(dá)到的性能指標(biāo)告知藥機廠，委托藥機廠設(shè)計確認(rèn)。 設(shè)計凍干機時，首先要考慮到目的和要求，技術(shù)性能要有一定的先進(jìn)性、滿足合同要求的各項指標(biāo)，從選材、設(shè)計結(jié)構(gòu)、各系統(tǒng)性能方面確認(rèn)是否適合制藥廠的生產(chǎn)工藝、便于安裝、維修保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求，以滿足GMP的要求。 驗證項目 確認(rèn)項 確認(rèn)文件名稱 DQ 設(shè)計文件確認(rèn) 設(shè)計圖紙 凍干機全套圖紙（干燥箱圖紙、平

20、面布置圖、工藝流程圖、電器原理圖） 部品表 材料配置表 表6-3 2）安裝確認(rèn)（IQ）：主要是指機器設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。 IQ1（作為藥機廠需確認(rèn)的內(nèi)容）：在公司進(jìn)行安裝確認(rèn)，確保機器各部件、系統(tǒng)按設(shè)計圖紙要求組裝,以達(dá)到設(shè)備的性能要求，保證設(shè)備調(diào)試運行正常。 IQ2（作為制藥廠需確認(rèn)的內(nèi)容）： 1、 凍干機所提供技術(shù)資料的核查，（如設(shè)備、儀表、材料的合格證書、設(shè)備總圖、操作說明、安裝說明書、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，）確認(rèn)是否齊全，并根據(jù)所提供的資料對設(shè)備、備品備件的檢查驗收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同一致。 2、 設(shè)備的安裝檢查：設(shè)備的安裝位

21、置是否合適，配套的公用工程、管路焊接是否光潔，所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。 驗證項目 確認(rèn)項 確認(rèn)文件名稱 IQ1 外購?fù)鈪f(xié)件 外購件進(jìn)廠檢查 外購件檢驗記錄 箱體檢查(包括干燥箱、冷凝器) 箱體檢驗記錄 電器柜檢查 電器柜檢驗記錄 廠內(nèi)組裝 各主要系統(tǒng)管路檢查 過程檢驗記錄 各系統(tǒng)組裝完成檢查 IQ2 現(xiàn)場安裝 隨機文件的確認(rèn) 技術(shù)資料的檢查歸檔記錄 設(shè)備主要部件確認(rèn) 設(shè)備主要部件檢查報告書 設(shè)備各系統(tǒng)完整性確認(rèn) 設(shè)備各系統(tǒng)完整檢查報告書 公用工程檢查 公用工程配管報告書 現(xiàn)場施工工作確認(rèn) 現(xiàn)場施工工作確認(rèn)報告書 表6-4 安裝確認(rèn) 3）運行確認(rèn)（OQ）：為證明設(shè)備或系統(tǒng)達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的各種運行試驗及文件化工作。 安裝確認(rèn)合格后再進(jìn)行運行確認(rèn),按調(diào)試程序?qū)C器進(jìn)行調(diào)試后,按凍干機操作規(guī)程操作確認(rèn)凍干機空載各項技術(shù)指標(biāo)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動。 驗證項目 確認(rèn)項 確認(rèn)文件名稱 OQ1 廠內(nèi)運行 出廠前