物料進出潔凈區(qū)驗證方案

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)物料進出潔凈區(qū)驗證方案物料進出潔凈區(qū)驗證方案2011 年 10 月精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)驗證方案的起草與審批驗證方案的起草與審批驗證小組成員驗證小組成員部門人員職責粉針劑車間李海龍負責驗證方案的組織與實施粉針劑車間黃仁春負責驗證方案的擬定、驗證報告的起草設備部霍育生負責驗證所需儀器、設備的正常運行QA 部宋新莉負責驗證過程中的監(jiān)控和取樣QC 部張華負責驗證過程中環(huán)境和樣品的檢測方案起草方案起草部門起草人日期方案審核方案審核審核簽名日期驗證委員會進行審閱會簽方案批準方案批準批準人批準日期方案實施日期：方案實施日期： 目目 錄錄精選優(yōu)質

2、文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)1. 驗證概述.42. 驗證目的.53. 風險評估.54. 驗證標準.75. 驗證范圍.76. 驗證周期.77. 驗證職責.88. 驗證實施的前提條件.99驗證方案的起草與審批.910驗證時間安排.911. 驗證.911.1 試驗及檢測項目.911.2 試驗實施具體時間.1011.3 取樣方法的確定.1011.4 具體試驗方法.1011.5 可接受標準：.1111.6 檢驗方法.1211.7 驗證次數.1211.8 驗證實施.1212. 偏差處理.1213 風險的接受與評審.1214. 驗證結果評審和結論.1215.方案修改記錄.1316.附件.14精選優(yōu)質文

3、檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)1. 驗證概述1.1 生產人員在運輸一種物料從一個區(qū)域到另一個區(qū)域時沒有采取適當的預防措施而將污染物帶到第二個區(qū)域，再或者是浮游粒子通過設施傳到生產區(qū)域。故物料的傳遞方式應經過確認，證明可以有效去除物料內包裝表面的微生物或顆粒。傳遞的方式不應對物料本身產生不良影響。物料出入時，應用正壓氣流控制保護并監(jiān)測壓差。1.2 粉針劑車間物料進出潔凈區(qū)的相關設施和文件情況：粉針劑車間一般區(qū)和 C 級區(qū)之間有4 個傳遞窗，C 級和 A/B 級之間有 2 個傳遞窗，名稱及用途如下表 1。潔凈級別傳遞窗名稱低級別傳遞室名稱高級別傳遞室名稱用途傳遞處理物料傳遞窗傳遞間(二)物料暫存

4、間傳入原料、鋁塑蓋、工器具等。先開啟風機，把物品或器具清潔后放進傳遞窗，關好門，開啟紫外燈，消毒時間到后關閉紫外燈，開門取出物品或器具，關好門并關閉風機。瓶塞傳遞窗瓶塞暫存間瓶塞清洗滅菌間傳入瓶、膠塞等管制玻璃瓶在瓶塞暫存間脫去外包裝后理瓶，去掉內包裝，裝在不銹鋼托盤內，洗瓶崗位人員先開啟瓶塞傳遞窗風機，打開傳遞窗門，把不銹鋼托盤放入傳遞窗內，關門；理瓶人員把裝有瓶子的托盤放入傳遞窗內，把瓶子推入空托盤內，關門；洗瓶崗位人員把裝有瓶子的托盤取出，再把空托盤放入傳遞窗內，關門。按此操作把瓶子傳入瓶塞清洗間，在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得同時打開。其它物品應用消毒劑擦拭，同時開啟層流罩和紫外燈照射

5、30 分鐘。傳出傳遞窗傳遞間(一)傳遞間(三)用于傳出物品、廢棄物等在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得同時打開。一般區(qū)和C級區(qū)之間中間產品傳遞窗燈檢間燈檢前暫存間只傳出中間產品先開啟傳遞窗的層流風機，一般區(qū)操作員打開一般區(qū)門，放入 2 個一般區(qū)專用盤于傳遞窗中，關閉一般區(qū)門后，C 級區(qū)操作人員打開 C 級區(qū)門，用 C 級區(qū)專用盤與一般區(qū)專用盤對接好，將軋蓋后中間產品推入一般區(qū)專用盤中，附上對應的中間產品狀態(tài)標識牌，關好 C 級區(qū)門。一般區(qū)操作員打開一般區(qū)門，將中間產品搬出傳遞窗。按照上述方法繼續(xù)傳遞軋蓋后中間產品；傳遞過程中傳遞窗的層流風機一直開啟。原料傳遞窗原料搽消間分裝間傳入原料、監(jiān)測儀器等在原

6、料擦消間，操作人員戴無菌手套，用經除菌過濾的消毒液仔細將包裝外表面擦試二遍（擦試一次更換抹布） ，開啟傳遞窗的層流風機，將物料物品置于原料傳遞窗內，關好門，開啟紫外燈照射 30 分鐘后關閉，從 A 級區(qū)開門取出，關好門并關閉風機。傳入分裝間，再用經除菌過濾的消毒液仔細擦試一遍。C級和A A級之間傳出傳遞窗傳遞間(四)傳遞間(五)傳出容器具、監(jiān)測用品等在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得同時打開。2. 驗證目的2.1 物料傳入時，先對物料內包裝外表面進行消毒，然后通過傳遞窗照射處理傳入，并通過物料精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)表面微生物的檢測及環(huán)境的監(jiān)測，確認傳入操作不會影響潔凈區(qū)的潔凈環(huán)境

7、。2.2 為了不因低硼硅管制注射劑瓶傳遞處理方式的變更而在執(zhí)行中產生顯著的偏差，根據 GMP的要求，應對變更后注射劑瓶的傳遞進行驗證，確保變更的可行性?？疾熳⑸鋭┢總鬟f處理方式變更后，是否能符合潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程 （SOP-0101-ZL-028/01）中對物品表面菌和環(huán)境的要求。表 2. 低硼硅管制注射劑瓶傳遞處理方式變更情況變更前文件變更后文件文件名稱理瓶崗位標準操作規(guī)程一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程文件編號SOP-0203-P-003/00SOP-0203-PS-001/01變更主要內容在一般區(qū)去除內包裝（塑料紙）后將瓶整齊放置不銹鋼盤中，將裝滿瓶的不銹鋼盤放入傳遞窗，開啟傳遞窗風機，經

8、紫外燈照射 30 分鐘后，由瓶塞清洗間操作人員將其搬進瓶塞清洗滅菌間。管制玻璃瓶在瓶塞暫存間脫去外包裝后理瓶，去掉內包裝，裝在不銹鋼托盤內，洗瓶崗位人員先開啟瓶塞傳遞窗風機，打開傳遞窗門，把不銹鋼托盤放入傳遞窗內，關門；理瓶人員把裝有瓶子的托盤放入傳遞窗內，把瓶子推入空托盤內，關門；洗瓶崗位人員把裝有瓶子的托盤取出，再把空托盤放入傳遞窗內，關門。按此操作把瓶子傳入瓶塞清洗間，在傳遞過程中傳遞窗兩扇門不得同時打開。變更編號（變更控制表）變更編號：CC-0203-0012.3 物料從傳遞窗傳出時，我們通過對環(huán)境的監(jiān)測，來確認在傳出操作過程中和結束后氣流仍能得到控制，不會對潔凈室造成影響。3. 風險

9、評估按照質量風險管理規(guī)程 ，并從物品進入潔凈區(qū)的綜合因素出發(fā)，發(fā)現直接或間接影響產品質量的因素來確定風險識別。3.1 經驗證小組人員共同對物料進出潔凈區(qū)程序驗證進行風險評估，對存在的質量風險提出了預防和糾正措施建議，具體見下表（表 3）：風險因素風險影響現有控制措施可能嚴重檢測風險優(yōu)先數風險級別建議采取措施精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)評估人：根據風險評估，我們擬定了如下驗證內容。3.2 經分析，對上一步判斷的關鍵性風險和非關鍵性風險采取的初步風險控制措施和驗證如下：3.2.1 物料、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間

10、產品傳遞崗位標準操作規(guī)程、 清潔劑和消毒劑管理規(guī)程制定情況、對進入車間所有人員的培訓情況、計量器具校驗情況、相關的設備儀器驗證情況，相關試驗用儀器、培養(yǎng)基、試液的準備情況，對上述情況進行檢查確認。3.2.2 物料、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間產品傳遞崗位標準操作規(guī)程的驗證按本驗證方案進行，并驗證 3次。3.3 因擬將生產注射用頭孢米諾鈉 ，故進入潔凈區(qū)的物料品種有如下（見下表 4）：序號物料名稱數量性 性 性程序的制定程序制定（或變更）不合理，不能有效外清處理，或易破壞氣流。物品未按程序進入潔凈區(qū)會增加對潔凈區(qū)的污染。物料、

11、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間產品傳遞崗位標準操作規(guī)程等文件已建立。54240高對物料傳遞程序進行驗證。證明傳遞方式的有效性。人員操作人員培訓不到位、操作不規(guī)范、每次執(zhí)行無等效性。物品進入潔凈區(qū)會增加對潔凈區(qū)的污染。已對人員進行物料、容器、工具進出潔凈區(qū)管理規(guī)程和相關傳遞SOP的培訓，已考核。53230中對人員培訓進行確認消毒劑的使用消毒劑的配制和使用不規(guī)范、消毒不徹底。物品進入潔凈區(qū)會增加對潔凈區(qū)的污染。已對人員進行清潔劑和消毒劑管理規(guī)程培訓，已考核,已對各種消毒劑的消毒效果進行了驗證，確認目前的配制方法、濃度、有效期均是有

12、效的，具體見驗證文件。53230中對人員培訓進行確認,對消毒劑的消毒效果的驗證情況進行確認。檢測數據的可靠性檢測產生OOS檢測數據不能作出正確評價。儀器已定期檢定、維護；人員已培訓。23424中對儀器定期檢定情況進行確認，對人員培訓進行確認。精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)1低硼硅玻璃管制注射劑瓶約 30000 瓶2注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞約 30000 個3抗生素瓶用鋁塑組合蓋約 30000 個4頭孢米諾鈉約 40kg5環(huán)境監(jiān)測平皿（用不銹鋼桶盛裝）約 1 桶6浮游菌檢測儀1 臺本驗證選用數量較大的生產用原輔料包材進行外清試驗。并選擇傳遞時間長，傳遞數量多的存在風險大的物料傳

13、遞窗、瓶塞傳遞窗、原料傳遞窗、中間產品傳遞窗作為驗證涉及的設施。3.4 本驗證實施之前對檢驗方法進行驗證，滿足檢驗要求。3.5 本驗證共進行 3 次，每次驗證的所有驗證項目均需符合可接受標準的要求。4. 驗證標準4.1 藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）4.2 中國藥典 2010 版4.3 藥品生產驗證指南 2003 年版5. 驗證范圍本方案適用于物料、容器、工具進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程、一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程、原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程、中間產品傳遞崗位標準操作規(guī)程的評價。6. 驗證周期出現下列情況須對物料進入 C 級、A/B 級潔凈區(qū)程序進行再驗證：6.1 外清方法、傳遞程序發(fā)

14、生了改變。6.2 消毒劑發(fā)生了變化。6.3 按照確認與驗證管理規(guī)程進行再驗證。6.4 傳遞窗主機更換或者消毒劑更換時需進行再驗證。7. 驗證職責7.1 驗證委員會7.1.1 負責驗證文件格式、內容的審核；7.1.2 負責對驗證中出現的偏差和驗證結果進行分析討論，并作出評價，決定再驗證周期；精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)7.1.3 組織協(xié)調驗證活動，確保驗證進度；7.1.4 審批驗證報告。7.1.5 驗證委員會主任負責驗證證書的簽字批準。7.2 驗證小組7.2.1 參與擬訂驗證方案。7.2.2 負責驗證方案的實施。 7.2.3 負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析后，起草

15、驗證報告，報驗證委員會。7.3 設備部7.3.1 負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。7.3.2 負責儀器、儀表、量具等的校正。7.4 質量管理部7.4.1 負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備。7.4.2 負責取樣及對樣品的檢驗。7.4.3 負責驗證證書發(fā)放，驗證的文檔管理。7.5 粉針劑車間7.5.1 參與本驗證過程的生產人員都必須依照本方案進行生產操作。7.5.2 負責根據驗證試驗結果，修改物料進入 C 級、A/B 級潔凈區(qū)程序。8.驗證實施的前提條件8.1 驗證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件 18.2 參與驗證實施人員都已接受相應的崗位培訓和本方案的培訓。見附件 28.

16、3 粉針車間潔凈空調凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關設備已通過校驗或驗證，已具備工作能力。見附件 39驗證方案的起草與審批本次驗證方案由驗證小組起草，驗證委員會進行審閱會簽，質量副總進行批準。10驗證時間安排擬將生產注射用頭孢米諾鈉 3 批（ 批、 批、 批） ，此次驗證與生產同步。驗證取樣時間如下表 5：精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)ID任務名稱品種規(guī)格批號分裝時間取樣時間N1第一次驗證注射用頭孢米諾鈉 - 年 月 日 年 月 日N2第二次驗證注射用頭孢米諾鈉 - 年 月 日年 月 日N3第三次驗證注射用頭孢米諾鈉 - 年 月 日年 月 日11. 驗證1

17、1.1 試驗及檢測項目（表 6）：使用的傳遞窗名稱序號試驗項目操作規(guī)程檢測項目物料傳遞窗1由一般區(qū)傳入原料、鋁塑蓋、工器具等至C 級區(qū)一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程傳入后檢測物品表面微生物。傳遞完畢后檢測物料暫存間房間浮游菌和表面微生物。瓶塞傳遞窗2由一般區(qū)傳入瓶、膠塞等至 C 級區(qū)一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程傳入后檢測物品表面微生物。檢測瓶塞清洗滅菌間房間浮游菌和表面微生物。中間產品傳遞窗3由 C 級區(qū)傳出中間產品至一般區(qū)中間產品傳遞崗位標準操作規(guī)程傳遞完畢后檢測浮游菌和表面微生物。原料傳遞窗4由 C 級區(qū)傳入原料及其他至 A/B 級區(qū)原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程傳入后檢測物品表面微生物。傳

18、遞完畢后檢測分裝間浮游菌和表面微生物。11.2 試驗實施具體時間（表 7）：物料傳遞窗傳入操作（一般區(qū)C級）瓶塞傳遞窗傳入操作（一般區(qū)C級）原料傳遞窗傳入操作（C級A/B級）中間產品傳遞窗傳出操作（C級一般區(qū)）試驗頻次本次傳遞的物品主要為：鋁塑蓋傳遞物品主要為：低硼硅管制注射劑瓶和丁基膠塞傳遞物品主要為：原料桶傳遞物品主要為：中間產品1 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日2 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日3 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日11.3 取樣方法的確定：接觸碟法取樣11.4 具體試驗方法11.4.1 執(zhí)行清潔劑和消毒劑管理規(guī)程(SOP-02

19、-SC-029/01)，配制 8000ml 左右的 75%乙醇溶液。進入 A/B 級區(qū)的 75%乙醇溶液采用除菌過濾后使用。11.4.2 物料傳遞窗傳入操作的試驗方法精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)11.4.2.1 傳遞時對物料外清操作的外觀效果檢查確認試驗方法：按照一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程（SOP-0203-PS-001/01）內容進行確認（見附件 5） 。可接受標準：外清程序準確，步驟完整，完全符合外清程序。 11.4.2.2 按照一般區(qū)物料傳遞崗位標準操作規(guī)程（SOP-0203-PS-001/01）中規(guī)定的方法處理物料后，在物料暫存間對剛傳入潔凈區(qū)的物料用接觸碟取樣，進行

20、表面微生物檢測（每次取 4件，每件取底部和側面各 1 個點） ， （檢測結果見附件 8） 。11.4.2.3 在物料進入潔凈區(qū)前，監(jiān)測房間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面 2 個點和傳遞窗把手 1 個點） 。在物料傳入潔凈區(qū)，并在物料暫存間內放置時，再次監(jiān)測房間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面 2 個點和傳遞窗把手 1 個點） 。具體操作見潔凈區(qū)監(jiān)控管理規(guī)程 （SOP-0101-ZL-028/01） ， 浮游菌測試標準操作規(guī)程 （SOP-0102-T-005/01） （檢測結果見附件 6、附件 7） 。11.4.3 瓶塞傳遞窗傳入操作的試驗方法方法同 11.4.2.111.4.2.3，按照一般區(qū)物

21、料傳遞崗位標準操作規(guī)程 （SOP-0203-PS-001/01）中傳遞的方式傳遞物料后，對瓶塞清洗滅菌間使用的不銹鋼托盤進行表面微生物檢測（每次取 4 個，每個取盤底正反兩面各 1 個點） ，并監(jiān)測瓶塞清洗滅菌間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面 2 個點和傳遞窗把手 1 個點） 。由于傳遞頻繁，我們分別在傳遞開始時、傳遞中（約1/2 量時） 、傳遞完畢后，分三次對傳入的物料進行表面微生物檢測（每次取 4 件，每件取底部和側面各 1 個點） ，并在傳遞之前、傳遞中、傳遞完畢后監(jiān)測瓶塞清洗滅菌間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面 2 個點和傳遞窗把手 1 個點） 。 （檢測結果見附件 8、附件 6、附件

22、 7）11.4.3 原料傳遞窗傳入操作的試驗方法方法同 11.4.2.111.4.2.3，按照原輔料稱量崗位標準操作規(guī)程中傳遞的方式傳遞物料后，對傳入分裝間的原料桶進行表面微生物檢測（取 4 件，每件取底部和側面各 1 個點） ，并監(jiān)測傳入前后分裝間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面 2 個點和傳遞窗把手 1 個點） 。 （檢測結果見附件 8、附件 6、附件 7）11.4.4 中間產品傳遞窗傳出操作的試驗方法按照中間產品傳遞崗位標準操作規(guī)程 （SOP-0203-PS-009/01）中規(guī)定的方法傳遞中間產品，因為此次為正常批量的生產，傳遞中間產品的數量及頻次較多，風險較大，我們將整個傳遞過程分為三次

23、監(jiān)測，分別在傳遞開始前、傳遞中（約 1/2 量時） 、傳遞完畢后,監(jiān)測燈檢暫存間的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面 2 個點和傳遞窗把手 1 個點） ， （檢測結果見附件 6、附件精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)7） 。11.5 可接受標準：潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的靜態(tài)標準（表 8）浮游菌(90mm) 表面微生物級別cfu/m3接觸（55mm）cfu碟A 級1lC 級10025潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)標準（表 9）浮游菌(90mm)表面微生物級別cfu/m3 接觸（55mm）cfu碟A 級1lC 級1002511.6 檢驗方法11.6.1 表面微生物限度檢測采用接觸碟法進行物料表面微生物限度檢測,操作見潔凈區(qū)監(jiān)控管理規(guī)程 （SOP-0101-ZL-028/01） ， 表面微生物檢查標準操作規(guī)程 （SOP-0102-T-047/00） 。11.6.2 環(huán)境監(jiān)測監(jiān)測環(huán)境中的浮游菌和表面微生物（鄰近墻面 2 個點和傳遞窗把手 1 個點） ，操作見潔凈區(qū)監(jiān)測管理規(guī)程 （SOP-0101-ZL-028/01） ， 浮游菌測試標準操作規(guī)程 （SOP-0102-T-005/01） 、表面微生物檢查標準操作規(guī)程 （SOP-0102-T-047/00） 。11.7 驗證次數檢測對象所對應的產品連續(xù)生產 3 批，