淺談老年癡呆癥最新研究進(jìn)展

1、淺談老年癡呆癥最新研究進(jìn)展摘要：老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease,AD) ，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。其病理特征表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)以及細(xì)胞外存在老年斑。近年來(lái)，隨著針對(duì)AD相關(guān)致病基因和分子病理生理學(xué)過(guò)程的深入研究，普遍認(rèn)為-淀粉樣多肽(A)聚積形成老年斑是AD病理發(fā)生的起始因素。阿爾茨海默病的治療包括：神經(jīng)保護(hù)療法、膽堿酯酶抑制劑、采用非藥物干預(yù)和精神藥理學(xué)藥物減少行為障礙、健康維護(hù)活動(dòng)、臨床醫(yī)師與家庭成員及照看病人的其他人員聯(lián)合。

2、關(guān)鍵詞：老年癡呆癥 發(fā)病機(jī)理 早期識(shí)別 治療及預(yù)防 最新研究進(jìn)展老年期癡呆，是發(fā)生在早老期和老年期的以進(jìn)行性癡呆為特征的腦功能障礙而產(chǎn)生的智能損害綜合征。豐要包括血管性癡呆(VD)和阿爾茨海默型癡呆(AD)。該組疾病在老年疾病譜和死亡譜中占有蕈妻的地位，嚴(yán)重威脅著老年人的健康長(zhǎng)壽和生活質(zhì)量。1發(fā)病原因1.1遺傳因素脫輔脂蛋白E(APOE)是一種載脂蛋白,APOE基因定位于第19號(hào)染色體上。APOE有3種形式，即APOE2、APOE3、APOE4，分別由第19號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的等位基因2、3、4轉(zhuǎn)譯，其基因轉(zhuǎn)物已在AD患者的SP和NFT中發(fā)現(xiàn)。APOE 4等位基因與老年性癡呆有顯著關(guān)聯(lián)。APOE4

3、可能是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。4基因在Alzheimer病患者中普遍存在，被視為Alzheimer病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。1.2自由基的損傷作用老年人隨著衰老及人體防御體系功能減弱，同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等多種疾病導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基。氧自由基能與蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)體等起反應(yīng)，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細(xì)胞膜功能嚴(yán)重受損；誘導(dǎo)神經(jīng)元功能凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元功能的嚴(yán)重破壞，從而促使AD的形成。氧自由基能促使淀粉樣肽的聚積，使其在腦內(nèi)過(guò)度活躍，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變而發(fā)生AD。1.3鋁中毒假說(shuō)鋁具有神經(jīng)毒性作用。鋁易沉積于大腦皮質(zhì)、海馬、摩中膈、顳葉，杏仁核、枕葉，其中在海馬中含量最高。鋁進(jìn)入腦內(nèi)可取代鈣和

4、鎂離子，同氨摹酸鏈上的谷氨酸或精氨酸的羧基結(jié)合。形成谷氨酸鹽或精氨酸鹽，沉積于腦內(nèi)引起神經(jīng)纖維纏結(jié)。鋁雖然在腦神經(jīng)纖維纏結(jié)含量增高但目前還未找到鋁引起神經(jīng)纖維纏結(jié)的直接原因。因此，對(duì)于鋁是否為AD發(fā)生的主要病源閃索，目前還存在分歧。反對(duì)者提出可溶性鋁誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)纖維纏結(jié)與AD病人神經(jīng)纖維纏結(jié)的超微結(jié)構(gòu)有所不同。前者的神經(jīng)細(xì)絲是直線排列，而后者為雙螺旋排列。2老年癡呆癥患者的主要特征2.1語(yǔ)言障礙發(fā)病早期談吐用詞困難，口語(yǔ)中缺乏實(shí)質(zhì)詞而不能表達(dá)想表達(dá)的意思。隨病情發(fā)展，言語(yǔ)的發(fā)音、語(yǔ)調(diào)及語(yǔ)法結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，自發(fā)言語(yǔ)愈空洞，物品命名困難，甚至不能表達(dá)任何原意。視聽和理解能力受到障礙，交談能力下降

5、，常答非所問(wèn)，導(dǎo)致交談困難。2.2行為改變患者早期頭痛及頭暈、失眠多夢(mèng)。瞳孔對(duì)光反應(yīng)偶見遲鈍，腰膝脧軟，手腳發(fā)麻。中期表現(xiàn)為活動(dòng)不安，脾氣不好，亂放東西，多疑，感覺器官功能減退，行走不穩(wěn)。不注意個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，口齒含糊，肌肉廢用性萎縮。手指震顫及書寫困難。隨之本能活動(dòng)照失，生活不能自理，大小便失禁。2.3情感障礙情緒易激惹，情感比較幼稚或呈童樣欣快。表隋呆板，情感遲鈍，對(duì)親人缺乏感情。羞恥感、光榮感、責(zé)任感、道德感等高級(jí)情感出現(xiàn)不同程度的減退。2.4判斷力差患者早期出現(xiàn)判斷力差，記憶力減退，概括能力喪失，計(jì)算力及理解力均有不同程度的減退，甚至出現(xiàn)失認(rèn)、意志及注意力不集中。2.5視空間技能障礙放物

6、品時(shí)不能正確判斷應(yīng)放的位置即視空間技能受到損害。根據(jù)上述特征信號(hào)，臨床診斷時(shí)還需要進(jìn)行體格檢查，尤其是高級(jí)神經(jīng)功能檢查，常結(jié)合癡呆量表測(cè)定，輔以必要的實(shí)驗(yàn)室檢查如腦電圖、頭顱CT和MR工、腦血流測(cè)定(r-CBTSPECT)及血液生化檢測(cè)等，進(jìn)一步加強(qiáng)臨床診斷和鑒別診斷，以盡早進(jìn)行病癥的治療。2.6計(jì)算障礙早期表現(xiàn)為購(gòu)物不會(huì)算賬或算錯(cuò)賬，中期出現(xiàn)比較嚴(yán)重的計(jì)算障礙。嚴(yán)重者不認(rèn)識(shí)數(shù)字和算術(shù)符號(hào)，不會(huì)簡(jiǎn)單的加、減法計(jì)算。3發(fā)病機(jī)理目前，AD 發(fā)病的具體機(jī)制還不明確。AD 癥狀發(fā)生前的一個(gè)重要標(biāo)志是基底前腦萎縮，這可以作為其生物學(xué)標(biāo)記。早期AD 主要表現(xiàn)為大腦后扣帶皮層、內(nèi)側(cè)顳葉和頂下小葉代謝下降，后

7、扣帶皮層、海馬與整個(gè)大腦區(qū)域聯(lián)系減少。這也可以作為診斷AD 的一個(gè)生物標(biāo)記。另外，-淀粉樣蛋白（amyloid beta (Aß) ）沉積也是 AD 的一個(gè)重要標(biāo)志，可以作為臨床診斷的依據(jù)。其發(fā)病與多種因素有關(guān)：在AD 初期，伴隨著大腦后部區(qū)域白質(zhì)的損傷，其損失的分布與相應(yīng)的功能障礙相符合。這種損傷可以通過(guò)彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)方法測(cè)得。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AD 發(fā)生時(shí)，體內(nèi)神經(jīng)元，小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的前列腺素E 合酶微粒(microsomal prostaglandin-E synthase-1, mPGES

8、-1) 含量會(huì)上調(diào)。另一項(xiàng)研究指出 AD 疾病與患者神經(jīng)系統(tǒng)病原體（如感染單純皰疹病毒I型，小核糖核酸病毒，博爾納病毒，肺炎衣原體等）感染有關(guān)；也可能與個(gè)體基因的遺傳易感性有關(guān)，La Rue 等人的研究結(jié)果證實(shí)了這一觀點(diǎn)。4老年癡呆的早期識(shí)別4.1記憶力障礙早期記憶力障礙時(shí)輕度，近期發(fā)生的事情明顯遺忘，可以回憶出來(lái)所做的事情。4.2定向障礙在記憶障礙的基礎(chǔ)上發(fā)生定向障礙，如：出門后找不到家，漸漸地會(huì)連常見的好朋友也不認(rèn)識(shí)，嚴(yán)重時(shí)分不清男女等。4.3判斷理解力障礙無(wú)法安排工作、日常生活，購(gòu)物中計(jì)算能力下降。4.4人格改變?nèi)缭瓉?lái)一絲不茍、謹(jǐn)慎細(xì)心的人變得不修邊幅、自私和不善交際，以自我為中心，不關(guān)

9、心周圍事物，又不正常性行為。4.5括約肌控制障礙、妄想、幻覺生活無(wú)法自理，若無(wú)人照料會(huì)污穢不堪，癡呆妄想。5治療藥物治療包括藥物治療與非藥物治療。認(rèn)知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。AD患者大腦的膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶活性比常人降低。有證據(jù)顯示這類神經(jīng)生化改變與AD無(wú)患者的記憶損害有關(guān)系，所以AchE抑制劑可改善患者的記憶障礙。此類藥物如多那培佐，副作用較少，并無(wú)明顯肝功能異常。約1/3的AD患者治療有效，可時(shí)認(rèn)知功能，但不能痊愈。膽堿酯抑制劑石杉?jí)A甲也能改善患者的記憶，副作用較少。 由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過(guò)藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強(qiáng)

10、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)活動(dòng)，減輕疾病過(guò)程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有：(1)增加腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)濃度的藥物；(2)促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；(3)減少的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。5.1膽堿能藥物 基于“膽堿腦功能低下”假說(shuō)，目前認(rèn)為，老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶(AchE)過(guò)多，會(huì)催化Ach的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Ach缺失，神經(jīng)信號(hào)傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過(guò)抑制AchE來(lái)提高患者體內(nèi)Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：(1)增加Ach合成和釋放；(2)抑制Ach降解

11、；(3)Ach受體激動(dòng)劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑(如他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉?jí)A甲)和NMDA受體拮抗劑(美金剛)。 5.2 A淀粉樣肽學(xué)說(shuō)指導(dǎo)下的治療藥物抗-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的藥物：減少淀粉樣蛋白作為藥物干預(yù)的主要目標(biāo)，一種策略是開發(fā)抑制形成淀粉樣蛋白的酶而減少淀粉樣蛋白沉淀的新藥，另一種是接種混合有淀粉樣蛋白的疫苗以減少淀粉樣蛋白的沉積。潛在的治療藥物是剛果紅，目前正在研究的疫苗有AN-1792；抗炎治療：A的聚集可以經(jīng)補(bǔ)體途徑產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，因此可以使用抗炎藥阻止炎癥反應(yīng)的繼續(xù)，推遲或防止老年癡呆癥。臨床應(yīng)用的藥物有皮質(zhì)激素和非類固醇類抗炎藥如吲哚美辛、

12、替尼達(dá)普等；抗氧化劑：維生素E可降低脂質(zhì)過(guò)氧化，在海馬細(xì)胞中保護(hù)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受；司來(lái)吉蘭為B型單胺氧化酶抑制劑，可降低自由基和其他神經(jīng)毒素的濃度；褪黑素(MT)為內(nèi)源性抗氧化激素，促進(jìn)體內(nèi)多種抗氧化酶的活性，清除自由基，抑制A的形成。此外還有VitC、-胡蘿卜素和銀杏制劑；銅、鋅螯合劑：銅、鋅金屬螯合劑主要通過(guò)與對(duì)神經(jīng)有毒性的金屬離子進(jìn)行螯合使這些離子的濃度調(diào)到一個(gè)正常水平，減少這些離子對(duì)大腦神經(jīng)的破壞；5.3免疫治療 分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療，通過(guò)延緩和清除腦組織中A的集聚，改善AD的臨床癥狀。雌激素替代治療腦細(xì)胞代謝激活劑其他可能途徑防止tau蛋白過(guò)度磷酸化神經(jīng)纖維纏結(jié)的含量與AD

13、患者的癡呆嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而tau蛋白異常磷酸化是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要原因，抑制tau蛋白過(guò)度磷酸化可防止AD的進(jìn)一步惡化。tau蛋白過(guò)度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關(guān)，可以通過(guò)提高其活性而實(shí)現(xiàn)治療作用。細(xì)胞周期蛋白依賴激酶5（cyclindependent kinase5,CDK5）也是一種tau蛋白磷酸化激酶，其抑制劑鈣激活中性蛋白酶有可能作為治療AD的候選藥物。6老年癡呆癥的預(yù)防6.1防止動(dòng)脈硬化，保護(hù)大腦動(dòng)脈硬化是癡呆癥的主要“敵人”。調(diào)節(jié)膳食，強(qiáng)調(diào)做到“三定、三高、三低和兩戒”，即定時(shí)、定量、定質(zhì)，高蛋白、高不飽和脂肪酸、高維生素，低脂肪、低熱量、低鹽和戒煙、戒酒；補(bǔ)充有

14、益的礦物質(zhì)及微量元素，缺乏必需的微量元素(如鋅等)，還可適當(dāng)補(bǔ)充維生素E，并開展適宜的體育活動(dòng)，如堅(jiān)持散步、打太極拳、做操或練氣功等，有意識(shí)加強(qiáng)手指的運(yùn)動(dòng)，都有利于大腦抑制功能的解除，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)水平。AD還要注意保護(hù)大腦，盡量食用對(duì)大腦有益的食物如：橄欖油、深海魚類和雞蛋。美國(guó)研究人員在神經(jīng)學(xué)文獻(xiàn)雜志上報(bào)告說(shuō)，大量食用含有多環(huán)不飽和脂肪酸的魚和干果能夠預(yù)防早老年癡呆癥。來(lái)自芝加哥的研究人員對(duì)療養(yǎng)院的815人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年的研究。結(jié)果顯示，那些至少一周吃一次魚的人與幾乎不吃魚的人相比患早老年癡呆癥的幾牢下降了60。研究人員說(shuō)，魚和干果中發(fā)現(xiàn)的多環(huán)不飽和脂肪酸對(duì)人腦有一定保護(hù)作用。6.

15、2減少鋁的攝入日常生活盡量不用鋁鍋炒菜、做飯，更不能用鋁制器具盛放酸性食物(酸梅汁、酸奶)以免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使鍋溶解。此外一些含鍋的食物或飲料應(yīng)少用如：油條、粉絲、劣質(zhì)茶葉、天然明礬處理后的池塘水、通過(guò)打粉處理出來(lái)的松軟蛋糕、面包、香料(如紫蘇、黑胡椒)等。還應(yīng)避免含鉻；藥品的長(zhǎng)期攝入。鋁鹽進(jìn)人人體內(nèi)，首先沉積在大腦。誘發(fā)老年癡呆癥。6.3內(nèi)外兼修，注重精神調(diào)養(yǎng)美國(guó)曾經(jīng)公布一份研究報(bào)告顯示：早年憂郁可能是一些人老年患上老年癡呆癥的原因。作為老人應(yīng)該增強(qiáng)個(gè)人素質(zhì)、培養(yǎng)廣泛興趣。在離退休之前，要在思想上、物質(zhì)上做好一切準(zhǔn)備，學(xué)會(huì)慢慢接收衰老的事實(shí)。應(yīng)豐富日常生活內(nèi)容堅(jiān)持學(xué)習(xí)新知識(shí)。保持與社會(huì)廣泛的接

16、觸如多出去走走，多結(jié)交朋友。應(yīng)注意智力訓(xùn)練，勤于動(dòng)腦和適度放松大腦，以延緩大腦老化如：玩玩具，聽自己喜歡的音樂，適度打牌、打麻將、玩電腦游戲、學(xué)學(xué)外語(yǔ)等。此外遇事不著急，堅(jiān)持保持精神愉快，心情開朗。避免精神刺激。6.4關(guān)愛老人家庭和睦，能使老人保持心情愉快，增強(qiáng)抗病能力。作為子女應(yīng)該和老人住在一起或是經(jīng)?；丶铱纯蠢先耍o予生活上和精神上的耐心、細(xì)致的照顧。理解和包容老人。有人形容老年癡呆癥如同腦海里的橡皮擦把存儲(chǔ)在大腦里的各種內(nèi)容逐漸擦去，包括記憶，各種行為能力以及感情。隨著病情發(fā)展，老年癡呆癥患者生活將無(wú)法自理以至臥病在床需要人長(zhǎng)期照顧。本病不僅嚴(yán)重威脅著人類的晚年健康、生活質(zhì)量，而且給社會(huì)

17、和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因此預(yù)防老年癡呆癥是一項(xiàng)長(zhǎng)期而重要的工作，需要我們大家共同努力。7.結(jié)語(yǔ)老年癡呆癥危害人類的健康，其發(fā)病率逐年上升。目前，仍未找到有效的治療方法；動(dòng)物的模型研究只是在不同側(cè)面反映一些問(wèn)題；藥物的治療只能在部分病例中起到一定效果，不能從根本上解除病因。臨床工作者和藥學(xué)工作者應(yīng)對(duì)AD給予高度重視，這對(duì)提高人類生活質(zhì)量和延續(xù)人類的生命有著積極作用。參考文獻(xiàn)：1 石平,張黎萍. 老年癡呆癥的藥理學(xué)研究進(jìn)展 J. 安徽醫(yī)藥, 2007, 11 (12) _4 . 2 李銀晶. 老年癡呆癥的早期識(shí)別與護(hù)理 J. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2010, 04 (19) . 3 何濱,吳巍巍. 老年癡呆癥的預(yù)防與護(hù)理 J. 吉林醫(yī)學(xué), 2010, 31 (34) . 4 夏祥河. 老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥治療方面的研究進(jìn)展 J. 職業(yè)技術(shù), 2009, (7) _2 . 5 鄧穎. 老年癡呆癥的現(xiàn)狀與預(yù)防 J. 讀與寫(教育教學(xué)刊), 2008, 5 (11) _1 . 6 陶瑞松. 老年癡