慢性腎功能衰竭同型半胱氨酸發(fā)病機理治療

1、慢性腎功能衰竭同型半胱氨酸發(fā)病機理治療 【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血癥已成為心血管疾病高發(fā)的獨立危險因素之一，在慢性腎功能衰竭（CRF）患者中發(fā)生率高。Hcy通過內皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌細胞增殖、心肌細胞鈣超載、血栓形成、干擾谷胱甘肽合成、影響體內轉甲基化反應等引發(fā)心血管事件。補充大劑量葉酸、B族維生素、采用充分高效透析及腎移植是治療CRF患者伴Hcy血癥的有效措施。在慢性腎功能衰竭患者中，心血管疾病（CVD）的發(fā)生率較普通人群高10-20倍，是常見的并發(fā)癥和主要死因之一1。終末期腎衰(ESRD)患者CVD的高發(fā)原因僅用一些傳統(tǒng)的危險因素如：高血壓、貧血、糖尿病、高膽固醇血癥、

2、吸煙、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等是很難完全解釋，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)還存在另一些非傳統(tǒng)致病因素，如高同型半胱氨酸（Hcy）血癥等。CRF患者普遍存在高Hcy血癥，其發(fā)生率是正常人的33倍，血漿Hcy每增加1mol/L，血管通路栓塞的危險增加4.0%，心血管事件（CVE）的危險性就增加6%。高Hcy血癥已被廣泛認為是引起動脈粥樣硬化，增加CVE的獨立危險因素1-13。1同型半胱氨酸的代謝1.1存在形式Hcy又稱高半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，不屬于組成蛋白質的20種氨基酸，體內不能合成，只能來源于蛋氨酸的分解代謝。正常人體內游離Hcy很少，一般是以蛋白結合形式存在，前者占20%，后者與清蛋白結合，占70-80%

3、。1.2代謝過程Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成，有兩種途徑。再甲基化途徑：約有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。這一反應中的甲基供體（N-5甲基四氫葉酸）是由N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）作用于N-5，10-亞甲基四氫葉酸形成的。轉硫途徑：另外約50%的Hcy經轉硫途徑不可逆生成半胱氨酸和酮丁酸，此過程需維生素B6依賴的胱硫醚合成酶和甲硫氨酸合成酶參與。2影響Hcy代謝的原因正常人體內Hcy含量很少。多種原因可引起Hcy在體內的蓄積，主要涉及到遺傳、營養(yǎng)、藥物

4、及腎功能等因素。2.1遺傳因素近年來發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T存在多態(tài)性，且這種多態(tài)性可導致酶活性的降低，影響葉酸的活化，從而導致血Hcy水平的升高。TT型患者的血漿Hcy水平顯著高于CC型患者。研究還發(fā)現(xiàn)編碼蛋氨酸合成酶、胱硫醚合成酶的基因發(fā)生突變也可能會導致高Hcy血癥的發(fā)生。2.2營養(yǎng)因素攝入的B6、B12、葉酸等維生素不足會造成獲得性Hcy代謝障礙。因為維生素B6是胱硫醚合成酶和胱硫醚裂解酶的輔酶，當體內維生素B6缺乏，會使這兩種酶的合成發(fā)生障礙，繼而引起Hcy在體內的積蓄；維生素B12是N5-CH3-FH4轉甲基酶的輔酶，而N5-甲基四氫葉酸則是體內甲基的間接供體，兩者的缺乏使N5

5、-CH3-FH4上的甲基不能轉移，阻礙蛋氨酸的再生成，同時造成Hcy的蓄積。2.3藥物、疾病因素應用某些藥物如抗腫瘤藥物氨甲喋呤及利尿藥等、某些疾病如硬皮病和慢性腎功能不全等均能使血漿Hcy濃度增高。2.4腎功能因素腎臟本身是引起高Hcy血癥的重要原因之一。腎臟在Hcy的代謝清除中發(fā)揮了關鍵的作用，正常人每天產生約15-20mmol的Hcy，其中大部分在細胞內分解代謝，只有約1.5mmol的Hcy釋放到血漿中，通過腎臟的攝取和代謝，血漿中70%的Hcy得到清除。另外，Hcy代謝有關的酶如胱硫醚合成酶、甲基轉移酶、MTHFR等均存在于腎組織內。腎功能受損時，這些酶缺乏或活性喪失均可導致代謝通道受

6、阻，致血中Hcy累積。腎功能是一項決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標，血肌酐值并不能精確的反映腎功能衰竭的真實程度，但有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映腎功能的程度。Hcy與年齡正相關，而腎功能與年齡負相關。3同型半胱氨酸毒性的可能機制3.1氧化和亞硝化反應產生內皮毒素作用研究顯示Hcy能發(fā)生氧化而形成同源二聚體結構或混合性二硫化物，產生羥自由基、過氧化氫等氧自由基，促使脂質過氧化發(fā)生；引起蛋白質損傷，酶、受體功能障礙，以及誘導產生應激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受到抑制，內皮依賴性血管舒張因子（EDRF）產生減少，生物活性下降，使內皮依賴性血管擴張作用嚴重受損。內

7、皮細胞表型發(fā)生改變，干擾纖溶酶原激活物的結合位點。改變內皮細胞基因表達，誘導細胞凋亡。3.2刺激血管、心肌平滑肌細胞增生Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖。在體外實驗中，Hcy誘導血管平滑肌細胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌膠原，促進氧自由基生成，并通過信號傳導方式，干擾血管平滑肌細胞的正常功能，導致動脈舒張功能障礙。實驗發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的SD乳鼠心肌細胞經Hcy刺激后，細胞DNA合成和細胞蛋白質含量均明顯增加，并呈劑量與時間依賴性。說明Hcy還有促進心肌細胞增殖的作用。心肌細胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和惡性心律失常，為致死的重要危險因素。3.3促使心肌細胞鈣超載心肌細胞內鈣穩(wěn)定是維持心肌細

8、胞正常功能和代謝的基礎條件。心肌細胞鈣超載可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注損傷以及心肌細胞增殖等病理變化。有研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的大鼠心肌細胞上觀察到Hcy以劑量依賴方式增加心肌細胞Ca2+，提示Hcy能促進心肌細胞內鈣離子濃度的升高。3.4?；磻獏⑴c血栓、動脈粥樣硬化形成Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能發(fā)生分解形成具有環(huán)硫酯結構的Hcythiolactone。該反應為Hcy的活化形式，可促使血小板聚集，并可與載脂蛋白B形成致密的復合物，這種復合物易被血管壁巨噬細胞吞噬，引起血管壁脂肪堆積，泡沫細胞增加，還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維

9、結構，促進斑塊鈣化，參與動脈粥樣硬化形成。Hcy還促進血栓調節(jié)因子的表達，激活蛋白C和凝血因子，血小板內前列腺素合成增加，使小動脈血管易于栓塞。3.5干擾谷胱甘肽合成谷胱甘肽是一種重要的的抗氧化劑，它能防止很多細胞成分的氧化或其它損害，并能維持維生素E的還原狀態(tài)；另外，谷胱甘肽與一氧化氮相互作用，對血管產生保護作用。Hcy干擾谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽過氧化酶的活性，抑制活性氧介質的清除，對機體造成危害。3.6影響體內轉甲基化反應Hcy濃度的升高可導致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄積，從而潛在性地抑制體內的轉甲基反應。如核酸（DNA和RNA）、蛋白質、髓磷脂、多

10、糖、膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細胞的發(fā)育、分化，這可能是Hcy致病的關鍵因素。研究顯示在高Hcy血癥的慢性腎衰竭患者紅細胞膜表面蛋白質的甲基化水平顯著較正常人群低。4慢性腎功能衰竭合并高Hcy血癥血漿Hcy濃度與腎小球濾過率（GFR）呈顯著負相關，與血漿肌酐濃度呈顯著正相關。有研究發(fā)現(xiàn)，普通人群平均年齡65y時，Hcy值大約為血肌酐值的1/5；血肌酐每上升1%，血漿Hcy的含量就增加1%。隨著腎功能損害加重，血漿Hcy水平逐漸升高。CRF患者普遍存在高Hcy血癥，CRF的早期階段即可出現(xiàn)血漿總Hcy顯著增高，出現(xiàn)高Hcy血癥的機會是正常人的33倍，血液透析患者高Hcy血癥發(fā)生率達86%10。藥代動力學模型顯示：尿毒癥患者的Hcy的清除半衰期從對照組的3.5小時延長至11.0小時。血漿Hcy水平越高，患者遠期生存率就越低。血漿