抗腫瘤藥治療監(jiān)護與不良反應的規(guī)避

1、抗腫瘤藥治療監(jiān)護與不良反應的規(guī)避 腫瘤(Tumor)是人體在各種致癌因素作用下，組織細胞在基因水平上失去對生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物，分為良性和惡性2類。 腫瘤的發(fā)病機制、病理類型、侵犯范圍、臨床癥狀及患者的身體狀況均十分復雜，單一的治療方法效果并不理想，需要合理的、有計劃的聯合應用多種治療手段(包括手術、放療、化療、免疫、心理治療和中藥)，以期取長補短，大幅度提高治愈率和延長生存期，提高患者的生活質量。在化療中宜聯合使用不同作用機制的抗腫瘤藥組成治療方案，以殺滅腫瘤細胞或干擾其生長和代謝。1 抗腫瘤藥概述與治療監(jiān)護11 抗腫瘤藥的概述 抗腫瘤藥(Antitumor D

2、rugs)為可抑制腫瘤細胞生長，對抗和治療惡性腫瘤的藥物。藥理學依據其性質和來源分為6類：即烷化劑、抗代謝藥、抗生素、植物藥、激素和雜類。近年來，伴隨藥學、基因工程學的進步，抗腫瘤藥呈現出3種變革趨勢：(1)對一線細胞毒藥的結構修飾和藥劑學、藥動學性質的改造，增加定向制劑和細胞骨架制劑的高選擇性和導向性；(2)針對細胞受體、基因和調控分子作為藥物攻擊的靶位，作為靶向治療(Targeted therapy)，通過特異性抑制，阻斷和糾正某些異常病理過程，起到調節(jié)機體免疫系統(tǒng)和穩(wěn)定內環(huán)境的作用：主要體現在酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosinase inhibitor)、拓樸異構酶I抑制劑(DNA Top

3、oisomerase I inhibitor)、單克隆抗體（Monocloning antibody)等藥物的進展；(3)高選擇性影響細胞生長、分化及細胞功能的協調的信號轉導(Signal transduction)，包括各種受體、蛋白激酶、磷酸酶及其它調節(jié)蛋白基因，即影響信號轉導通路中任何一個環(huán)節(jié)均有可能開發(fā)出新的抗腫瘤藥。腫瘤分子新靶位治療藥的問世，包括利妥昔單抗、西妥昔單抗、伊馬替尼、吉非替尼和埃羅替尼等抗體靶向和分子靶向藥的進展，使腫瘤內科藥物治療水平顯著提高，已成為腫瘤綜合治療中最重要的方法之一。12 增強治療效果的監(jiān)護121 應用甲氨蝶呤(MTX)聯合亞葉酸鈣(HD)以增效和解毒。

4、應用大劑量甲氨蝶呤(Methotrexale)后，可利用正常細胞(57d)與腫瘤細胞(710 d)復蘇的時間差，聯合應用亞葉酸鈣，借以減輕由甲氨蝶呤所致的黏膜損害和骨髓抑制，同時更多殺滅腫瘤細胞，提高化效指數，幫助患者可耐受高劑量的甲氨蝶呤。在我國HD-MTX方案中甲氨蝶呤一般靜脈滴注24h，開始應用36 h后(不超過48 h)應用亞葉酸鈣增效和解救。亞葉酸鈣劑量一般不超過甲氨蝶呤總量的10，多數學者認為用至23較為理想：亞葉酸鈣作為葉酸拮抗藥(甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶)的解毒劑，解毒的機制在于：亞葉酸鈣為四氫葉酸的甲酰衍生物，本身無抗腫瘤作用，在正常組織內易受四氫葉酸還原酶的酶促作用而轉

5、變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對抗甲氨蝶呤的作用和毒性。所謂高劑量甲氨蝶呤-亞葉酸鈣救援治療是利用高于常規(guī)劑量100倍的甲氨蝶呤靜脈注射，使一段時間內的血漿甲氨蝶呤濃度達到最高水平，促使甲氨蝶呤進入細胞內達到有效濃度，并擴運至血運較差的腫瘤實體中(盆腔、四肢、頭頸)，并通過血腦、血眼、睪丸等生理屏障，取得極好的療效(尤其是成骨肉瘤)；大劑量甲氨蝶呤可引起致命的毒性反應，須在應用一段時間后利用亞葉酸鈣解毒，以對抗其吸收的全身毒性。鑒于亞葉酸鈣在腫瘤內轉變?yōu)樗臍淙~酸的反應速度慢于全身正常組織，因而有一定的時間差，使得腫瘤內高甲氨蝶呤濃度持續(xù)時間長于正常組織，既可發(fā)揮抗腫瘤作用，而且全身毒性又及早被拮抗；亞

6、葉酸鈣與甲氨蝶呤共用同一主動轉運系統(tǒng)，而腫瘤細胞缺乏主動轉運亞葉酸鈣的能力，因此，亞葉酸鈣在腫瘤細胞內達不到解救水平，只保持甲氨蝶呤的抗腫瘤水平：在應用亞葉酸鈣時宜注意監(jiān)護：應監(jiān)測甲氨蝶呤的血漿濃度和臨床癥狀，依據濃度而調節(jié)亞葉酸鈣的劑量；當遇到酸性尿、脫水、胃腸道梗阻、胸腔積液、腹水、腎功能障礙時，提示甲氨蝶呤毒性顯著，且不易排出，應增加亞葉酸鈣的劑量或延長給藥時間。作為甲氨蝶呤的解救藥首劑為515 mg，每隔68 h給藥1次，連續(xù)2 d，根據甲氨蝶呤濃度調節(jié)劑量。亞葉酸鈣不可與甲氨蝶呤同時應用，以免影響后者的抗葉酸作用，須在甲氨蝶呤給藥2448 h后再使用，并使甲氨蝶呤的血漿濃度不低于有效

7、治療濃度。注意滴注時間不宜過長，過長可增加腎毒性，每次滴注時間不宜超過6 h。 應用氟尿嘧啶需用亞葉酸鈣增效。氟尿嘧啶(Flurouracil)為抗代謝藥，對多種動物腫瘤有抑制作用。其在體內轉變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑?，可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑?，影響DNA的生物合成。在DNA合成過程中，脫氧尿苷酸(dUMP)須在胸苷酸合成酶(T：MPS)的催化下接受四氫葉酸(THF)轉化來的甲基形成脫氧胸苷酸(dTMP)。這時需要二氫葉酸還原酶使二氫葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸。而氟尿嘧啶的作用機制是進人體內后先轉變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑?，抑制TMPS。在反應中，TMPS、THF、dUM

8、P三者形成一個過渡復合物，一般在反應結束后復合物再分解，釋放二氫葉酸、TMPS和dUMP。但在給予氟尿嘧啶后所形成的三聯復合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dUMP。而氟尿嘧啶脫氧胸苷酸與酶的結合力與THF的濃度成正比，提高THF的供給可使氟尿嘧啶抑制TMPS的作用增強，故臨床上需高劑量的亞葉酸鈣靜脈滴注，以便增強治療效果。一般200500 mg滴注2 h，在滴注后靜脈注射氟尿嘧啶370 mgm-2，一般連續(xù)5 d，2128 d可重復治療，尤其在大腸癌的治療上優(yōu)于氟尿嘧啶單藥治療。122 減弱藥物毒性的監(jiān)護。應對蒽環(huán)類抗腫瘤藥所引起的心臟毒性。蒽環(huán)類(Anthraquinone)抗

9、腫瘤藥可嵌入DNA核堿對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成而抑制腫瘤細胞生長，包括柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星及米托蒽醌等。但蒽環(huán)類抗腫瘤藥可致氧自由基形成，其與心臟毒性有關，表現為劑量累積性的心肌炎，引起遲發(fā)性嚴重心力衰竭，心電圖呈室上性心動過速、室性前期收縮、ST-T段改變，多發(fā)生于多柔比星總量大于400 mgm-2、表柔比星大于900 mgm-2的患者。因此，蒽環(huán)類抗腫瘤藥慎用于有心臟病、高血壓、高齡的和接受過心臟介入的患者，并注意在用藥期間監(jiān)測心功能、心電圖、超聲心動圖、血清酶學和其他心肌功能試驗。同時，必須應用專屬性極強的解毒劑右雷佐生。右雷佐生在細胞內水解成開環(huán)形式后

10、，具有螯合作用，能與柔紅霉素、多柔比星復合物螫合，抑制自由基的產生，起到保護心肌的作用，減輕由蒽環(huán)類抗腫瘤藥所引起的心臟毒性。右雷佐生以靜脈滴注，劑量應為柔紅霉素、多柔比星劑量的10倍，于給藥至少30 min后再應用柔紅霉素、多柔比星等抗腫瘤藥。 應對由酪氨酸激酶抑制劑所引起的高血壓。酪氨酸激酶抑制劑的索拉非尼、舒尼替尼均可引起高血壓，尤其是舒張壓，發(fā)生率為17左右。血壓升高可能與藥物減少腫瘤組織中血管形成的數量、破壞內皮細胞功能、改變NO的代謝有關。因此，對肺疾病者、充血性心力衰竭者、心肝腎功能不全、高血壓、心臟病者慎用。國外報道，在10個中心入組45例患者持續(xù)給予舒尼替尼375 mgd。，

11、連續(xù)12周，有1l停藥治療的原因是因為心臟和血壓的毒性反應。對嚴重高血壓者宜選擇血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)雷米普利或血管緊張素受體阻斷藥(ARB)的洛沙坦、纈沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、替米沙坦等降壓，但不能應用鈣通道阻滯劑(CCB)，因CCB主要由CYP3A4代謝，索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼也均通過CYP3A4代謝，因此具有肝酶抑制代謝和競爭排泄的相互作用，不宜選擇。對持續(xù)的高血壓者應及時停藥。 應對烷化劑所引起的泌尿道上皮毒性。出血性膀胱炎是烷化劑(Alkylating agent)抗腫瘤藥所致泌尿系統(tǒng)毒性的表現，尤其使用異環(huán)磷酰胺及大劑量環(huán)磷酰胺時，由其代謝物丙烯醛所致。美司鈉可

12、防止泌尿道毒性的發(fā)生，在使用異環(huán)磷酰胺中作為常規(guī)治療，也用于使用大劑量環(huán)磷酰胺的患者(超過2 g)，或既往使用環(huán)磷酰胺曾出現泌尿道上皮毒性的患者。美司鈉的解毒機制在于：環(huán)磷酰胺在體內產生4-羥基代謝物和丙烯醛，美司鈉可與丙烯醛雙鏈結合，形成穩(wěn)定的硫醚化合物，可降低尿液中4-羥基代謝物的降解速度，形成一種相對穩(wěn)定的4一羥基環(huán)磷酰胺與美司鈉縮合而成的物質，此物質無毒性，可以解除毒性；美司鈉可明顯地減少異環(huán)磷酰胺及環(huán)磷酰胺對泌尿道的刺激”。美司鈉一般靜脈注射，常用劑量為異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺的20，時間為0時段、4 h后及8 h后的時段。但在應用中注意監(jiān)護：美司鈉的保護作用僅限于泌尿系統(tǒng)的損害。對美司

13、鈉或其它含巰醇化合物過敏者禁用；妊娠及哺乳期婦女慎用；兒童應酌情增量或縮短給藥的間隔時間。2 防范抗腫瘤藥所致的不良反應21 不良反應的防范鑒于抗腫瘤藥的作用靶點不斷增多，臨床應用甚廣，由其所致的不良反應也日趨顯露，涉及的器官和系統(tǒng)包括：211 骨髓抑制。主要表現在白細胞、血小板、紅細胞計數和血紅蛋白下降。除長春新堿和博來霉素外幾乎所有的細胞毒抗腫瘤藥，均會導致骨髓抑制。骨髓抑制常常出現在給藥后的710 d，但是某些藥可出現得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖。因此，在每次治療前必須檢查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢復，應酌情減少用藥劑量或推遲治療時間。 對白細胞計數中性粒細胞減少、或由此帶來

14、的發(fā)熱患者，應給予重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，并做好充分的支持療法準備，如應用抗生素、輸血、輸血小板成分，最后可輸入白細胞。212 心血管事件(心肌缺血、心肌梗死)：一項研究中，舒尼替尼組有11患者出現左心室射血分數低于正常低限，安慰劑組僅3；索拉替尼可出現心腦血管意外，治療組引起的心肌缺血、心肌梗死的發(fā)生率高于對照組(29 vs04)，與抑制血管生成有關。應對措施：對潛在的風險，當出現充血性心力衰竭射血分數小于50時停藥；若出現心肌梗死應長期終止治療。213 消化道反應。包括食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、肝臟毒性等。對輕度消化道反應可口服多潘立酮、甲氧氯普胺進行處理，如效

15、果不佳，可合并應用地塞米松或勞拉西泮作為補充。對嚴重嘔吐或處理效果不佳者，可給予5-羥色胺3受體拮抗劑，包括昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊；對化療后的急性或延遲性惡心、嘔吐發(fā)作者，也可給予神經激肽受體拮抗劑阿瑞吡坦，提高對惡心和嘔吐的控制。為預防遲發(fā)癥狀，可口服地塞米松，可以單獨使用，或與甲氧氯普胺、苯海拉明聯合應用。214 手足綜合征。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他濱均可引起的手足綜合征，表現為疼痛、對稱性紅斑及掌心、足底紅腫；酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼、舒尼替尼也可引起手足綜合征，但以過度角化為特征，呈劑量依賴性，提示與藥品的直接毒性有關。應對措施：對不耐受的3級手足綜

16、合征，中斷治療可使反應緩解至1級，重新治療時須適當減量；對輕度患者應避免站立，著棉襪、軟鞋墊，以減輕局部壓力，并應用20尿素乳膏劑保濕。215 口腔潰瘍與黏膜炎。口腔黏膜的上皮細胞是人體新陳代謝和生長最快的細胞，抗腫瘤藥的細胞毒性首先損傷上皮細胞，導致口腔黏膜反應，如咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎，黏膜反應是腫瘤化療中常見的一種并發(fā)癥，多數情況都與氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽環(huán)類抗生素有關，酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼等也可引起口腔潰瘍、黏膜炎。應對措施：進行有效口腔護理(常用3碳酸氫鈉、15過氧化氫、01氯己定溶液漱口)；真菌感染應用制霉素液(1 000IU100 ml)漱

17、口；局部應用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑，并應用氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。216 皮膚干燥。部分抗腫瘤藥和酪氨酸激酶抑制劑治療數周后，約35患者的前臂和肢體關節(jié)(手、足、指趾)會出現干燥伴瘙癢，部分發(fā)展為皮脂缺乏性濕疹，尤其是老年人。應對措施：避免使用肥皂，縮短淋浴時間，盡量用溫水；局部涂敷潤膚乳、20尿素乳膏劑、糖皮質激素制劑。217 脫發(fā)和毛發(fā)異常?？鼓[瘤藥所引起的脫發(fā)幾乎都在給藥12周后發(fā)生。對于脫發(fā)，迄今尚無有效的防治方法，國外曾探索使用冰帽等措施，另外，酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、索拉非尼可致脫發(fā)；吉非替尼可使胡須生長緩慢，頭發(fā)和毛發(fā)變卷、易斷；此外，尚有眉毛和睫毛廣泛

18、生長現象。應對措施：停藥治療可自然恢復。218 高尿酸血癥?？鼓[瘤藥化療可誘發(fā)高尿酸血癥，且與急性腎衰竭有關。多數抗腫瘤藥經腎由尿液排出，在用藥后12 d內可出現紅色尿，一般都在2 d后消失。腎功能不全者應用后要警惕高尿酸血癥的出現，如痛風患者應用多柔比星，要相應增加別嘌醇的劑量，并多飲水。順鉑進入循環(huán)后可直接與腎小管結合，破壞腎功能，化療時及時給予利尿劑，一日水攝入量維持在3 0003 500 mL，使尿量維持在2 500 mL以上水化過程中注意觀察液體超負荷病癥并及時處理，定期檢測血清電解質、腎功能情況，同時觀察24 h尿量及尿顏色，鼓勵患者多飲水，促進毒物排泄，以防尿酸結晶形成造成腎功能

19、損害；必要時給予碳酸氫鈉堿化尿液和別嘌醇，抑制尿酸形成，保持尿液pH值保持在6570。219 過敏反應。紫杉醇因其以特殊溶媒聚氧乙烯蓖麻油進行溶解而可致嚴重的超敏反應，發(fā)生率高達39，幾乎均發(fā)生在最初給藥后10min，表現為皮膚潮紅、瘙癢、皮疹、呼吸困難、低血壓、胸痛、血管神經性水腫等。為預防過敏反應，需進行糖皮質激素、抗組胺藥和組胺H2受體拮抗劑的預處理，以防止嚴重的超敏反應，在治療前12 h及6 h口服地塞米松20 mg，治療前3060 min肌內注射苯海拉明50mg，以及治療前3060 min靜脈注射西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg。2110 藥液外滲。絕大部分化療藥對皮膚、皮下組織、黏膜及血管具有明顯的刺激性，藥液外滲會造成皮下組織壞死：因此，在使用化療藥時，應注意做好注射部位血管外滲的防護和處理，減少藥物血管外滲的風險：當化療藥滲漏時，應即停止注射；根據化療藥的特性采取相應的防治措施。一般可用1普魯卡因注射液局部封閉，局部進行冷敷(禁忌熱敷)，以減輕皮膚壞死的機會；局部使用解毒劑是蒽環(huán)類化療藥外滲處理的重要環(huán)節(jié)，根據藥物滲出量、范圍做局部皮下封閉