抗高血壓藥奧美沙坦酯

1、抗高血壓藥奧美沙坦酯         08-09-02 08:53:00     編輯：studa20            作者：戴亦暉，王小虹，戴曉東 【摘要】  奧美沙坦酯為一種新型的血管緊張素受體阻斷劑。其對不同程度的高血壓均有明顯持久降壓作用，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在降低舒張壓總體療效方面明顯優(yōu)于其他ARB。本文就本品的藥理作用、藥動學(xué)利最新臨床研究進

2、展作一綜述。 【關(guān)鍵詞】  血管緊張素受體拮抗劑；奧美沙坦酯；高血壓高血壓可導(dǎo)致心臟、血管功能和結(jié)構(gòu)的改變1。我國原發(fā)性高血壓患者現(xiàn)已達12億，且每年新增300萬以上。如何更好地提高降壓質(zhì)量，全面降低心血管危險受到越來越多關(guān)注。自1994年第一個血管緊張素受體拮抗劑（ARB）氯沙坦上市后，因其降壓療效顯著及良好的耐受性，在10年內(nèi)先后有7種ARB應(yīng)用于臨床，奧美沙坦酯（olmesrtan medoxomil，CS866）是由日本三共公司研發(fā)的新型口服非肽類ARB。2002年5月首次在美國上市，2006年7月以商品名“傲坦”在國內(nèi)上市銷售。奧美沙坦酯以其劑量小，起效快，服用方便，降壓作

3、用更強而持久，不良反應(yīng)發(fā)生率低（<1%），在降低舒張壓總體療效方面明顯優(yōu)于其他ARB，成為臨床降藥用藥新選擇。1  藥理作用    血管緊張素(AT)是腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)主要活性物質(zhì)，為強效血管收縮劑，在原發(fā)性高血壓病理生理過程中起主要作用。AT在多種組織內(nèi)與其型受體(AT1)結(jié)合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要生物學(xué)效應(yīng)。奧美沙坦酯以氯沙坦(聯(lián)苯四氮唑咪唑)為原型通過結(jié)構(gòu)修飾而得。C2正丙基取代和C5環(huán)已氧羰氧乙酯取代使奧美沙坦酯對受體具有高度親和力。體外動物實驗證實本品可完全阻斷AT與牛

4、腎上腺皮質(zhì)膜AT1的結(jié)合，而對AT與牛小腦膜AT2結(jié)合無作用2。體外藥效學(xué)研究證實奧美沙坦酯對患有不同程度高血壓大鼠和狗呈現(xiàn)高效、持久和劑量依賴性降壓作用3。一項臨床前藥理研究顯示，16例輕中度原發(fā)性高血壓患者經(jīng)限鹽飲食后，在呋塞米40 mg 刺激RAS后給予本品(580 mg)，>5 mg 劑量組可顯著降低活動時的舒張壓4。研究表明本品還具有眾多藥理學(xué)效應(yīng)。包括可降低血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、促進血管內(nèi)皮功能、抑制巨噬細胞聚集以及降低血清轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)和細胞間黏附分子(ICAM1)的產(chǎn)生5。本品還可預(yù)防大鼠由于一氧化氮合成長期受抑而誘導(dǎo)的心血管炎癥反應(yīng)

5、、心肌重構(gòu)或心肌纖維化6。另有動物試驗顯示，本品可通過降低心肌交感神經(jīng)活性及脂肪酸代謝作用，有效地預(yù)防因慢性腎上腺素能刺激所誘導(dǎo)的心肌肥厚7。2藥動學(xué)    奧美沙坦酯為前藥，口服后在胃腸道中迅速并完全水解為活性物質(zhì)奧美沙坦(RNH6270)發(fā)揮降壓作用，并以RNH6270經(jīng)泌尿道和腸道排泄。本品口服生物利用度約為26%，不受食物影響。血漿蛋白結(jié)合率99%。13 h 可達血藥峰值，35 d 后達穩(wěn)態(tài)。給藥劑量與RNH6270的Cmax和AUC呈現(xiàn)性關(guān)系，而Cmax與t1/2和用藥持續(xù)時間無關(guān)。單劑量口服本品20 mg，其Vd為(349±207)，t1/2

6、為1015 h4。研究發(fā)現(xiàn)，年齡對Cmax，tmax以及t1/2無顯著影響，因此對不同年齡的高血壓患者無需調(diào)整劑量。輕中度肝、腎功能不全患者亦無需調(diào)整劑量8。本品不經(jīng)細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，因此與華法林、地高辛及抗酸劑之間均無明顯相互作作用。3  臨床研究    Pucher等與安慰劑七項對照研究顯示，3 055例輕中度原發(fā)性高血壓患者隨機給予安慰劑(544例)和本品(2580 mg/d，2 511例)，本品劑量20 mg/d 時具有確切地降低舒張壓作用。每日1次給藥可獲得24 h 持續(xù)有效的降血壓作用，且1次/d或2次/d組間無顯著差異。降血壓作用

7、可在1周內(nèi)出現(xiàn)，2周后達到最大9。Chrysant等與氨氯地平比較的隨機雙盲研究中，440例輕中度原發(fā)性高血壓患者隨機服用本品20 mg，1次/d、氨氯地平5 mg，1次/d或安慰劑8周，并進行24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)，結(jié)果服用本品組收縮壓和舒張壓降低水平明顯高于安慰劑組，與氨氯地平組相似，但本品降至130/85 mmHg（1 mmHg=0133 kPa）目標(biāo)值者高于氨氯地平組10。Smith等與阿替洛爾比較的隨機雙盲研究顯示，328例中重度原發(fā)性高血壓患者(舒張壓13316 kPa，同時給予氫氯噻嗪25 mg，1次/d)隨機給予本品10 mg(164例)或阿替洛爾50 mg(164

8、例)，1次/d，同時繼續(xù)服用氫氯噻嗪12周，結(jié)果顯示，服用本品組有43例(263%)，阿替洛爾組有46例(281%)患者需增加劑量才有確切的降低舒張壓作用11。另有多中心隨機雙盲研究發(fā)現(xiàn)，本品對坐位舒張壓和收縮壓降壓效果均明顯強于卡托普利12。兩項與氯沙坦比較的隨機雙盲雙模擬多中心研究顯示，本品對坐位收縮壓和舒張壓的降壓作用明顯強于氯沙坦1314。287例輕、中度原發(fā)性高血壓患者隨機給予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，其中60例接受24 h ABPM，治療1012周，分析顯示，4周與8周后本品坐位舒張壓谷值下降的幅度大于氯沙坦；8周后本品24 h ABPM的舒張壓和收縮壓谷/峰比

9、值高于氯沙坦13。221例輕、中度原發(fā)性高血壓患者隨機給予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，共8周，本品平均坐位收縮壓和舒張壓降壓作用明顯強于氯沙坦14。另有研究顯示，588例原發(fā)性高血壓患者隨機給予本品(20 mg，1次/d)、氯沙坦(50 mg，1次d)、纈沙坦(80 mg，1次/d)、厄貝沙坦(150 mg，1次/d)，持續(xù)8周。結(jié)果8周后本品組坐位舒張壓和收縮壓水平顯著低于其他三組；動態(tài)收縮壓水平顯著低于氯沙坦組和纈沙坦組，而與厄貝沙坦組無顯著差異。所有治療組之間心率變化無明顯差異15。臨床研究顯示，本品與利尿劑氫氯噻嗪合用，通過不同的病理機制可增強降壓療效16。2002年FDA已批準(zhǔn)奧美沙坦酯氫氯嗪復(fù)方制劑的申請，用于單獨使用降壓不能得到理想降壓效果的患者，并可提高患者用藥依從性。已有動物實驗證明，該藥聯(lián)合替莫普利(Temocaprel)使用，可改善左心室表現(xiàn)型變化、膠原積蓄和舒張的功能7。Simons研究表明，與其他ARB成本療效比較，奧美沙坦酯在第一年由于減少心血管疾病新增病例、冠心病新增病例