2022年總的來(lái)說(shuō)新藥的研發(fā)分為兩個(gè)階段

1、總的來(lái)說(shuō)新藥的研發(fā)分為兩個(gè)階段：研究和開(kāi)發(fā)。這兩個(gè)階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個(gè)階段的標(biāo)志是候選藥物確實(shí)定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開(kāi)發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進(jìn)展系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。研究階段包括四個(gè)重要環(huán)節(jié)，即靶標(biāo)確實(shí)定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、靶標(biāo)確實(shí)立確定治療的疾病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點(diǎn)，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以2000年為例，在全世界藥物的銷(xiāo)售總額中，酶抑制劑占32.4%，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑占

2、16.0%，受體沖動(dòng)劑占9.1%，受體拮抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占9.1%等等。目前，較為新興確實(shí)認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個(gè)。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型或進(jìn)展基因敲除以驗(yàn)證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來(lái)的其他效應(yīng)例如因代償機(jī)制的啟動(dòng)而導(dǎo)致的表型的改變等。二是利用反義寡核苷酸技術(shù)通過(guò)抑制特定的信使RNA對(duì)蛋白質(zhì)的翻譯來(lái)確認(rèn)新的靶標(biāo)。例如嵌入小核核糖核酸snRNA控制基因的表達(dá)，對(duì)確證靶標(biāo)有重要作用。二、模型確實(shí)立靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準(zhǔn)，如果化合物符合這些標(biāo)準(zhǔn)，那么研究工程繼

3、續(xù)進(jìn)展；假設(shè)未能滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)盡早完畢研究。一般試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?biāo)準(zhǔn)大致上有：化合物體外實(shí)驗(yàn)的活性強(qiáng)度；動(dòng)物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量濃度效應(yīng)關(guān)系，等等。可定量重復(fù)的體外模型是評(píng)價(jià)化合物活性的前提。近幾年來(lái)，為了躲避藥物開(kāi)發(fā)的后期風(fēng)險(xiǎn)，一般同時(shí)進(jìn)展藥物的藥代動(dòng)力模型評(píng)價(jià)ADME評(píng)價(jià)、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)等。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研制的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物leading compound，也稱(chēng)新化學(xué)實(shí)體new chemical entity，NCE，是指通過(guò)各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因?yàn)槟壳暗闹R(shí)還缺乏以淵博到以足夠的受體機(jī)制指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)

4、以使藥物的合成不必使用預(yù)先的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，一方面有賴(lài)于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個(gè)藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來(lái)說(shuō)，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個(gè)來(lái)源：對(duì)天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改良以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個(gè)獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無(wú)依據(jù)的方法在實(shí)際操作上其實(shí)是比擬有效的。過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，由于這個(gè)原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)性很強(qiáng)，如從煤焦油中別離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開(kāi)發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對(duì)染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二

5、十年來(lái)，計(jì)算機(jī)預(yù)篩被用于這一過(guò)程，大大加快了研究進(jìn)程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)近年來(lái)也越來(lái)越成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)。所謂合理設(shè)計(jì)，是指根據(jù)的受體或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù)進(jìn)展有針對(duì)性的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點(diǎn)在于目的性強(qiáng)，有利于各種構(gòu)效理論的進(jìn)一步開(kāi)展，因此前途十分廣闊。四、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強(qiáng)或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)展優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡(jiǎn)要地說(shuō)，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化

6、合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系已對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)展優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)展體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)，循環(huán)反響，最終獲得優(yōu)良的化合物候選藥物drug candidate五、臨床前及臨床研究新藥開(kāi)發(fā)階段如下：臨床前試驗(yàn)：由制藥公司進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究，以觀(guān)察化合物針對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，同時(shí)對(duì)化合物進(jìn)展平安性評(píng)估。需要3.5年的時(shí)間。5000種化合物被評(píng)估研發(fā)中新藥申請(qǐng)Investigational New Application, IND：在臨床前試驗(yàn)完成后，公司要向FDA提請(qǐng)一份IND，之后才能開(kāi)場(chǎng)進(jìn)展藥物的人體試驗(yàn)。如果30天內(nèi)FDA沒(méi)有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下

7、內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象；化合物的化學(xué)構(gòu)造；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門(mén)的審核和批準(zhǔn)。同時(shí)，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進(jìn)展報(bào)告并得到準(zhǔn)許。臨床試驗(yàn)，期：需要1年時(shí)間，由2080例正常安康志愿者參加。這些試驗(yàn)研究了藥物的平安性方面，包括平安劑量范圍。此階段的研究同時(shí)確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等工程。臨床試驗(yàn)，期：需要約100到300名志愿患者參與進(jìn)展一些控制研究，以評(píng)價(jià)藥物的療效，尋找副作用。需要2年時(shí)間。臨床研究，期：此階段持續(xù)約3年時(shí)間，通

8、常需要診所和醫(yī)院的1000300名患者參與。醫(yī)師通過(guò)對(duì)病患的監(jiān)測(cè)以確定療效和不良反響。新藥申請(qǐng)New Drug Application, NDA：通過(guò)三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，公司將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的平安性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請(qǐng)有10萬(wàn)頁(yè)甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時(shí)限應(yīng)該為6個(gè)月。但是幾乎所有案例中的新藥申請(qǐng)從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過(guò)程都超過(guò)了這個(gè)時(shí)限；在1992年對(duì)于新分子實(shí)體的新藥申請(qǐng)平均審核時(shí)間為29.9個(gè)月。 一旦FDA批準(zhǔn)了一份新藥申請(qǐng)，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處

9、方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報(bào)告，包括所有的不良反響報(bào)告和一些質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對(duì)一些藥物要求做進(jìn)一步的研究期，以評(píng)價(jià)藥物的長(zhǎng)期療效。創(chuàng)造和研究平安有效的新藥是一個(gè)長(zhǎng)期、困難和昂貴的進(jìn)程。今年，以研究為根底的制藥公司將在研發(fā)方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍。1 概況調(diào)研必須調(diào)研清楚以下內(nèi)容：藥物名稱(chēng)、開(kāi)發(fā)廠(chǎng)家國(guó)家、開(kāi)發(fā)狀態(tài)開(kāi)發(fā)處于何種狀態(tài)、治療適應(yīng)癥、藥理作用及機(jī)理的簡(jiǎn)述、單體化合物的化學(xué)構(gòu)造分子式、分子量、制劑的處方組成、市場(chǎng)預(yù)測(cè)、國(guó)外研究速度、與同類(lèi)藥比擬的優(yōu)缺點(diǎn)、國(guó)內(nèi)外同類(lèi)藥的市場(chǎng)容量、國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)此藥的動(dòng)態(tài)等。2 分項(xiàng)調(diào)研1 合成和制劑工藝合成路線(xiàn)的專(zhuān)利、制劑工藝

10、的專(zhuān)利：可以委托北京華科查詢(xún)，亦可以從其它方面獲得。2 藥理藥效主要為：動(dòng)物藥理、人體藥代動(dòng)力學(xué)、臨床藥效學(xué)資料3 藥物平安性資料急性毒性、長(zhǎng)期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等資料4 藥代動(dòng)力學(xué)資料5 質(zhì)量分析研究資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對(duì)調(diào)研結(jié)果進(jìn)展分析1 合成1 分析合成路線(xiàn)：判斷合成路線(xiàn)是難，還是容易，或是不可能的；2 分析合成原料的來(lái)源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到；并對(duì)外聯(lián)系各原料或中間體；3 對(duì)合成設(shè)備的分析：對(duì)每步驟所需的設(shè)備進(jìn)展分析，假設(shè)無(wú)此設(shè)備，那么查詢(xún)生產(chǎn)此設(shè)備的多個(gè)廠(chǎng)家，并聯(lián)系；4 對(duì)合成本錢(qián)的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。2 制劑1

11、 分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是不可能制備；2 分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對(duì)外聯(lián)系各原輔料；3 對(duì)制劑設(shè)備的分析：對(duì)該制劑所用的設(shè)備進(jìn)展分析，對(duì)照現(xiàn)有設(shè)備，缺乏的設(shè)備對(duì)外聯(lián)系，對(duì)特殊設(shè)備那么作詳細(xì)考察后，再作決定；4 對(duì)制劑本錢(qián)的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費(fèi)用。3 質(zhì)量研究1 對(duì)質(zhì)量研究資料進(jìn)展分析：判斷該分析方法的可行性；2 對(duì)檢測(cè)儀器進(jìn)展分析：判斷是否需購(gòu)置新儀器；并對(duì)外進(jìn)展聯(lián)系；3 對(duì)質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑進(jìn)展分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián)系；4 對(duì)對(duì)照品進(jìn)展分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對(duì)照品及6號(hào)資料所需的對(duì)照品；擬開(kāi)發(fā)報(bào)

12、告對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)展分析，判斷該產(chǎn)品是否可擬開(kāi)發(fā)，結(jié)論為：建議該產(chǎn)品擬開(kāi)發(fā)或暫緩開(kāi)發(fā)或不開(kāi)發(fā)總的來(lái)說(shuō)新藥研發(fā)要經(jīng)過(guò)十個(gè)步驟1 情報(bào)的收集、整理和研究 2選題和立題 3實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)5根底實(shí)驗(yàn)研究6藥物的優(yōu)化組合7藥物劑型的研8藥理學(xué)研究 9平安性評(píng)價(jià)10臨床研究最后才可以進(jìn)展新藥申報(bào)七新藥類(lèi)別的判斷是否準(zhǔn)確。1.首研或全球市場(chǎng)最大供給者單位的查詢(xún)，看該公司該品種的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)趨勢(shì)，由此一般可以判斷該品種是處于開(kāi)展中的那一個(gè)階段，如成長(zhǎng)期，成熟期，還是衰退期。2 適應(yīng)癥，整個(gè)適應(yīng)癥的用藥，如該品種不是該適應(yīng)癥的主要用藥，那它的作用機(jī)制是否獨(dú)特？3 發(fā)病人群 是否有區(qū)域和經(jīng)濟(jì)文化背景的差異？4

13、劑型 針對(duì)適應(yīng)癥的那一個(gè)人群市場(chǎng)？劑型設(shè)計(jì)是否新穎有吸引力？5 不良反響 針對(duì)不同適應(yīng)癥，不良反響的要求是不一樣的。顯然，治療感冒的藥物和一個(gè)腫瘤用藥的不良反響要求是不一樣的。6 應(yīng)用潛力 仿制藥物應(yīng)關(guān)注外國(guó)大公司的臨床研究動(dòng)態(tài)，沒(méi)有大型臨床做后盾的藥物是走不遠(yuǎn)的。我就中藥九類(lèi)立項(xiàng)談一下看法 1針對(duì)適應(yīng)證，選擇臨床應(yīng)用較的品種，或本身處方有一定的優(yōu)勢(shì)的品種做為開(kāi)發(fā)對(duì)象2查找其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3注意服用劑量的問(wèn)題，改成新的劑型后能否滿(mǎn)足制劑要求4專(zhuān)利查新，看你所要開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品是否在制劑、工藝上有保護(hù)5工藝有無(wú)質(zhì)的變化問(wèn)題，質(zhì)的變化不僅是指你在提取過(guò)程中工藝發(fā)生重大改變，使成分發(fā)生變化，同時(shí)也包括在改變劑型

14、后吸收利用如有重大改變，也屬質(zhì)的變化，立項(xiàng)前一定要明確！6新該的劑型一定要有其優(yōu)勢(shì)或新穎性。通常，從藥物研發(fā)到普通藥品上中須經(jīng)過(guò)以下幾個(gè)過(guò)程研發(fā)篩選RD Screening，包括市場(chǎng)凋查Market Survey與專(zhuān)利調(diào)查Patent Survey；臨床前研究Preclincal Studies；臨床階段Clinical Phases；新藥批準(zhǔn)上市New Drug Approval； 1 研發(fā)篩選階段藥物的研究開(kāi)發(fā)途徑主要包括：合理藥物設(shè)計(jì)，組合化學(xué)技術(shù)，從天然產(chǎn)物中尋找新藥，仿制平安、有效、市場(chǎng)需要的國(guó)外新藥，開(kāi)發(fā)新制劑、新劑型、新藥用輔料等。 該數(shù)據(jù)庫(kù)提供流行病學(xué)、發(fā)病率、患病率、死亡率、

15、疾病趨勢(shì)、花費(fèi)、風(fēng)險(xiǎn)因素、以及疾病分類(lèi)等信息。 專(zhuān)利調(diào)查：在藥物篩選階段，應(yīng)全面系統(tǒng)地做好藥物專(zhuān)利的調(diào)研分析工作。由于藥品的特殊性，藥物專(zhuān)利的查詢(xún)需要從化合物專(zhuān)利、制劑專(zhuān)利、應(yīng)用專(zhuān)利、甚至是近似專(zhuān)利等多方面進(jìn)展。同時(shí)還需要對(duì)相關(guān)專(zhuān)利做好侵權(quán)分析、技術(shù)分析、權(quán)利要求分析、法律狀態(tài)分析等深入的調(diào)研工作。因此，在此階段可選擇以下數(shù)據(jù)庫(kù)： 2 臨床前研究階段 新藥的臨床前研究包括：藥物的制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗(yàn)方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等研究。在此階段可選擇以下數(shù)據(jù)庫(kù)：3 臨床研究階段 新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)分為、 、期。期臨床試驗(yàn)：為初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀(guān)察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝功力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。期臨床試驗(yàn)：為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及平安性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。期臨床試驗(yàn)：為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。遵循隨機(jī)對(duì)照原那么，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性及平安性。期臨床試驗(yàn)：為新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反響。在此階段可選擇以下數(shù)據(jù)庫(kù)：4 新藥上市批準(zhǔn) 申報(bào)與審批新藥