高血壓聯(lián)合用藥-

1、聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物的優(yōu)點(diǎn)是?目前高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,治療的現(xiàn)狀仍很嚴(yán)峻,高血壓的控制率仍較低。研究表明中國18 歲以上成人的高血壓患病率為18.8%,患病人數(shù)超過 1.6 億,高血壓的知曉率為30.2%,治療率為24.7%,而控制率為 6.1% 。多至2/3 的患者需聯(lián)合用藥來控制血壓。UKPDS 和HOT 等研究表明,大多數(shù)患者需兩種或更多的藥物來使血壓達(dá)到目標(biāo),尤其對(duì)初始血壓較高、存在靶器官損害或相關(guān)疾病的患者更需聯(lián)合用藥。因此高血壓的聯(lián)合用藥得到大家的高度重視。中國高血壓防治指南提出,2級(jí)及2級(jí)以上高血壓患者常需聯(lián)合應(yīng)用降壓藥以使血壓達(dá)標(biāo)。一、聯(lián)合用藥的重要意義高血壓是心血管病的

2、獨(dú)立危險(xiǎn)因素,常與胰島素抵抗、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖合并存在,與腦卒中、冠心病等心腦血管事件相關(guān),因此使高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo),可明顯降低心血管病的死亡率和致殘率。但正因?yàn)楦哐獕菏且环N多因素的疾病,涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)等多個(gè)方面,因此不易控制。大型臨床研究HOT、V ALUE 研究均表明單藥治療有效者只有近1/3 。單一藥物只能對(duì)高血壓的其中一種機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié),所以療效不佳,且血壓降低后會(huì)啟動(dòng)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,使血壓回升,藥物加量至劑量-反應(yīng)性平臺(tái)后,再增加劑量不會(huì)增加療效,且導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。因此對(duì)單藥治療不能滿意控制血壓,或血壓水平較高的中、重度高血壓

3、,應(yīng)予聯(lián)合用藥。美國JNC7 降壓治療方案指出, 2 期以上高血壓( 160/100mmHg多數(shù)需 2 種以上降壓藥聯(lián)合應(yīng)用,通常為噻嗪類利尿劑加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE 或血管緊張素II 受體拮抗劑(ARB 或 受體阻滯劑或鈣拮抗劑(CCB并且血壓比目標(biāo)血壓20/10mmHg 以上,初始治療即應(yīng)兩種藥物聯(lián)用。WHO/ISH 強(qiáng)調(diào)30% 病人需要三種或更多的降壓藥治療。聯(lián)合用藥可使有效率增至75-90%,并增加患者的依從性。研究表明當(dāng)兩藥聯(lián)用時(shí),其降壓幅度基本是兩種單藥降壓幅度之和,此時(shí)聯(lián)合用藥具“相加效應(yīng)”,而不良反應(yīng)較兩種單藥之和小,即相互抑制另一藥物引起的不良反應(yīng)。此外聯(lián)合用藥有利

4、于多種危險(xiǎn)因素和并存疾病得到控制,保護(hù)靶器官,減少心血管事件。二、聯(lián)合用藥的原則聯(lián)合用藥時(shí)藥物搭配應(yīng)具有協(xié)同作用,應(yīng)為兩種不同降壓機(jī)制藥物聯(lián)用,常為小劑量聯(lián)合,以降低單藥高劑量所致劑量相關(guān)性不良反應(yīng),副作用最好相互抵消或少于兩藥單用。為簡化治療,提高患者依從性,聯(lián)用藥物需服用方便,每日一次,療效持續(xù)24 小時(shí)以上。選擇藥物時(shí)還應(yīng)注意是否有利于改善靶器官損害、心血管病、腎臟病或糖尿病,有無對(duì)某種疾病的禁忌。聯(lián)合用藥有各藥按需劑量配比處方和固定配比復(fù)方兩種方式。較好固定復(fù)方劑如代文(纈沙坦+ 氫氯噻嗪,海捷亞(氯沙坦+ 氫氯噻嗪、安博諾(厄貝沙坦+ 氫氯噻嗪。2003 年歐洲高血壓協(xié)會(huì)- 歐洲心臟

5、協(xié)會(huì)高血壓治療指南提供了一個(gè)聯(lián)合治療的藥物搭配圖,即常見的六種抗高血壓藥的配合。常見的六種藥物為受體阻滯劑、受體阻滯劑、利尿劑、ACEI、ARB、CCB 。粗線條表示最合理的聯(lián)合方式,方框內(nèi)為對(duì)照干預(yù)研究中證實(shí)有益的降壓藥種類。治療開始采用小劑量單一用藥的優(yōu)點(diǎn)在于能夠發(fā)現(xiàn)病人對(duì)哪種藥物反應(yīng)最佳,但降低了治療的依從性。Progress 試驗(yàn)表明起始治療采用聯(lián)合用藥是有效的。如血壓控制不滿意,可加大劑量或小劑量聯(lián)合應(yīng)用第三種藥物。ACEI 或ARB 可預(yù)防腎臟疾病的進(jìn)展,是合適的初始用藥。常規(guī)推薦利尿劑或其它降壓藥與一種ACEI 或ARB 聯(lián)合應(yīng)用。有很多臨床試驗(yàn)支持以下藥物組合的有效和很好的耐受

6、性:利尿劑和受體阻滯劑;利尿劑和ACEI;利尿劑和ARB;二氫吡啶類鈣拮抗劑和受體阻滯劑;鈣拮抗劑和ACEI;鈣拮抗劑和ARB;鈣拮抗劑和利尿劑;受體阻滯劑和受體阻滯劑。必要時(shí)亦可聯(lián)合中樞性降壓藥。絕大多數(shù)糖尿病病人至少應(yīng)用兩種藥物。在很多高血壓合并腎臟疾病患者,90% 以上需 3 種或更多不同藥物最小劑量的聯(lián)合治療,以達(dá)到血壓目標(biāo)值。兩類或更多降壓藥聯(lián)合用藥示例:(1 噻嗪類利尿劑和 受體阻滯劑:用于無并發(fā)癥、無靶器官損害的高血壓患者。小劑量合用對(duì)血糖、血脂和尿酸影響不大。(2 噻嗪類利尿劑和ARB:用于高血壓合并心力衰竭、高血壓合并左室肥厚、單純收縮期高血壓。(3 噻嗪類利尿劑和ACEI:

7、用于高血壓合并心力衰竭、單純收縮期高血壓和老年人高血壓。ACEI 抑制RAAS,使AngII 減少,繼發(fā)性醛固酮減少,尚減少利尿劑產(chǎn)生的副作用。(4 CCB( 二氫吡啶類 和利尿劑:用于單純收縮期高血壓和老年人高血壓。兩者均可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)。理論上無相加降壓作用,臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用較單藥療效增加。(5 CCB(二氫吡啶類和阻滯劑:用于高血壓并冠心病。降壓有疊加作用,并中和彼此觸發(fā)的反饋調(diào)節(jié)。(6 CCB(二氫吡啶類和ACEI:適用于高血壓腎病,高血壓合并冠心病,高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化。兩藥聯(lián)用有效控制率可達(dá)80% 以上,ACEI 抑制CCB 心動(dòng)過速和踝部水腫的副作用。(7 CCB( 二氫吡啶類

8、 和ARB:適用于高血壓腎病,高血壓合并冠心病,高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化。(8 阻滯劑和ACEI:適用于高血壓并心肌梗死,高血壓并心力衰竭,高腎素型高血壓。二者均作用于腎素、血管緊張素系統(tǒng),理論上合用無明顯協(xié)同作用。(9 ACEI和ARB:適用于高血壓伴糖尿病腎病,減少蛋白尿優(yōu)于單藥治療。(10受體阻滯劑和受體阻滯劑:用于急進(jìn)性高血壓。受體阻滯劑抵消受體阻滯劑的反射性心動(dòng)過速,而后者抵消前者所致的代謝異常。合用降壓作用協(xié)同放大。(11 噻嗪類利尿劑+ 保鉀利尿劑:保持鉀的平衡。(12 其他:ACEI+CCB+ 利尿劑;ARB+CCB+ 利尿劑;ACEI+ 受體阻滯劑+ 利尿劑;ARB+ 受體阻滯劑

9、+ 利尿劑;ACEI+ 受體阻滯劑+CCB; 受體阻滯劑+ 鈣拮抗劑+ 利尿劑高血壓聯(lián)合用藥搭配有多種組合,應(yīng)根據(jù)患者的不同的臨床情況而制定方案聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)個(gè)體化,應(yīng)考慮每個(gè)患者的用藥史、合并的其它疾病、基線血壓水平、有無靶器官損害和危險(xiǎn)因素。在低劑量兩藥聯(lián)用后,如血壓未達(dá)標(biāo),可有兩種方案,一為加用小劑量第三種藥物,另一種方法為繼續(xù)用原兩種藥,并加至最大量。如血壓仍未達(dá)標(biāo),三種藥物加至有效劑量。三、ARB和噻嗪類利尿劑合用ARB 和噻嗪類利尿劑兩者合用具有明顯的優(yōu)勢。優(yōu)勢一:噻嗪類與ARB 聯(lián)用對(duì)RAAS 和容量機(jī)制進(jìn)行雙重阻斷。血管緊張素II 與血管緊張素II 受體AT1 結(jié)合,引起血管收縮

10、、醛固酮分泌、心肌增生、氧化應(yīng)急和炎癥反應(yīng)。ARB 阻斷血管緊張素II 與AT1 的結(jié)合,起到降壓和靶器官保護(hù)作用。噻嗪類利尿劑抑制遠(yuǎn)曲小管近端和亨利氏袢升支遠(yuǎn)端,抑制鈉重吸收,間接減少血漿容量起到降壓作用。優(yōu)勢二:ARB 和利尿劑具協(xié)同作用。利尿劑因減少血容量而激活RAAS,而ARB 能抑制RAAS, 從而產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。優(yōu)勢三:ARB 可減少利尿劑引起的醛固酮增加而導(dǎo)致的低鉀不良反應(yīng)。 良反應(yīng)。 噻嗪類抑制遠(yuǎn)端輸尿管對(duì)尿酸的排泄，從而產(chǎn)生高尿酸血癥， 噻嗪類抑制遠(yuǎn)端輸尿管對(duì)尿酸的排泄，從而產(chǎn)生高尿酸血癥，而 有的 ARB 可能通過促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管對(duì)尿酸的排泄而糾正噻嗪類所致 的血尿酸增高。

11、 的血尿酸增高。 ACEI 和 ARB 同為 RAAS 系統(tǒng)阻斷劑， 系統(tǒng)阻斷劑， 與利尿劑聯(lián)合用有協(xié)同 降壓作用。 的生成， 降壓作用。但 ACEI 不能完全阻斷血管緊張素 II 的生成，因?yàn)橥ㄟ^ 心臟糜酶、 緊張肽、 CAGE 等旁路亦可生成血管緊張素 II， 心臟糜酶、 緊張肽、 ， 此外 ACEI 抑制緩激肽等降解，使咳嗽、血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率增加， 抑制緩激肽等降解，使咳嗽、血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率增加，降低患者 降解 用藥的依從性。 可避免這些不利影響。 用藥的依從性。 ARB 可避免這些不利影響。 四、循證醫(yī)學(xué) 國內(nèi)外大量大型抗高血壓臨床藥物研究充分表明了聯(lián)合降壓的有 效性和益處。

12、效性和益處。 2005 年 9 月的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的 ASCOT-BPLA 研 究是至今為止規(guī)模最大、 究是至今為止規(guī)模最大、在高血壓并且至少合并其他三項(xiàng)危險(xiǎn)因素的 人群中評(píng)價(jià)不同降血壓治療方案長期有效性的臨床研究。 人群中評(píng)價(jià)不同降血壓治療方案長期有效性的臨床研究。入選的血壓 未接受降壓治療） 標(biāo)準(zhǔn)為 160/100mmHg （未接受降壓治療） 140/90mmHg( 接受 或 降壓治療 ，目的比較傳統(tǒng)的 受體阻滯劑阿替洛爾 + 噻嗪類利尿 ，目的比較傳統(tǒng)的 劑芐氟噻嗪的聯(lián)合治療與鈣拮抗劑氨氯地平 培哚普利（ 劑芐氟噻嗪的聯(lián)合治療與鈣拮抗劑氨氯地平 +ACEI 培哚普利（雅施 達(dá)）

13、聯(lián)合治療有效性，平均隨訪 5.5 年，結(jié)果氨氯地平 + 培哚普利聯(lián) 聯(lián)合治療有效性， 有效性 芐氟噻嗪的聯(lián)合治療， 合治療的降壓效果優(yōu)于阿替洛爾 + 芐氟噻嗪的聯(lián)合治療，研究結(jié)束時(shí) 氨氯地平合用培哚普利、 氨氯地平合用培哚普利、阿替洛爾合用芐氟噻嗪的比例分別為 85.7% 芐氟噻嗪組比較， 和 91.4%. 與阿替洛爾 + 芐氟噻嗪組比較，氨氯地平 + 培哚普利組 所有原因病死率和心血管病病死率分別下降 11% 和 24% 。卒中發(fā) 生率下降 23%、冠脈事件下降 16%、新發(fā)糖尿病下降 23%，且表明 、 、 ， 培哚普利的聯(lián)合治療具有對(duì)血糖、血脂、血清肌酐有益、 氨氯地平 + 培哚普利的聯(lián)

14、合治療具有對(duì)血糖、血脂、血清肌酐有益、 鈣拮抗劑抗動(dòng)脈粥樣硬化等降壓以外的療效。 鈣拮抗劑抗動(dòng)脈粥樣硬化等降壓以外的療效。因此聯(lián)合用藥時(shí)盡可能 發(fā)揮各藥降壓作用以外的優(yōu)勢。 發(fā)揮各藥降壓作用以外的優(yōu)勢。 各類抗高血壓藥物都具有應(yīng)用的優(yōu)勢人群 。 鈣拮抗劑的優(yōu)點(diǎn)包 對(duì)低腎素活性和老年患者有較好的降壓效果； 括：對(duì)低腎素活性和老年患者有較好的降壓效果；高鈉攝入不影響療 適用于合并糖尿病患者；具抗動(dòng)脈粥樣硬化作用； 效；適用于合并糖尿病患者；具抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；較 ACEI、利 、 尿劑、 阻滯劑更能降低腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)。 研究， 尿劑、 阻滯劑更能降低腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)。 HOT-CHINA 研究

15、，共 萬多例中國高血壓病人， 入選 5 萬多例中國高血壓病人 ， 10 周時(shí) 44.3% 使用波依定 5mg 達(dá)標(biāo)， 達(dá)標(biāo)。 達(dá)標(biāo)， 39.1% 需合用小劑量 阻滯劑或 ACEI 達(dá)標(biāo)。 同種抗高血壓藥間又有不同的特點(diǎn)， 同種抗高血壓藥間又有不同的特點(diǎn)，如替米沙坦是唯一一個(gè)激活 PPARr 的 ARB， PPARr 是一種核激素受體，能提高胰島素敏感性， 是一種核激素受體，能提高胰島素敏感性， ， 降低血脂和脂肪酸水平，減輕血管和脂肪組織的炎癥反應(yīng)， 降低血脂和脂肪酸水平，減輕血管和脂肪組織的炎癥反應(yīng)，抑制動(dòng)脈 粥樣硬化進(jìn)展和減輕中心性肥胖和脂肪的重新分布。 粥樣硬化進(jìn)展和減輕中心性肥胖和脂肪

16、的重新分布。厄貝沙坦僅有非 作用， 常弱的激活 PPARr 作用，其它 ARB 均不能激活 PPARr 。 LIFE 研究表明，氯沙坦可減少新發(fā)房顫發(fā)生率， 研究表明，氯沙坦可減少新發(fā)房顫發(fā)生率，可能是其對(duì)特定心房肌作 用的結(jié)果， 這種心肌組織存在 AT1 受體， 受體， 或者是心房容積減少的間接 用的結(jié)果， 或者是心房容積減少的間接 作用。此外氯沙坦是被發(fā)現(xiàn)有降低尿酸作用， 作用。此外氯沙坦是被發(fā)現(xiàn)有降低尿酸作用，機(jī)制在于氯沙坦分子具 有阻斷尿酸重吸收的作用。 有阻斷尿酸重吸收的作用。因此氯沙坦與利尿劑聯(lián)用可以抵消氫氯噻 嗪或吲達(dá)帕胺引起的尿酸升高。 嗪或吲達(dá)帕胺引起的尿酸升高。 國內(nèi)最大規(guī)

17、模的隨機(jī)、 雙盲、 國內(nèi)最大規(guī)模的隨機(jī) 、 雙盲 、 安慰劑對(duì)照的抗高血壓臨床試驗(yàn) FEVER 研究入選患者至少具有 1 個(gè)或 2 個(gè)危險(xiǎn)因素， 個(gè)危險(xiǎn)因素， 氫氯噻嗪導(dǎo)入 月后， 期平均血壓為 159/93mmHg, 隨訪 6 月后，安慰劑聯(lián)合利尿劑組平均 血壓 142.5/85mmHg, 非洛地平聯(lián)合利尿劑組為 137.3/82mmHg； ； 隨訪 60 月結(jié)束時(shí)， 月結(jié)束時(shí)， 安慰劑組收縮壓 140mmHg） （ ） 和舒張壓 (90mmHg 達(dá) 標(biāo)率分別為 43.5% 和 70.2%, 非洛地平組分別為 55.4% 和 79.0%， ， 與安慰劑組比較，非洛地平組主要終點(diǎn)事件腦卒中、 與安慰劑組比較，非洛地平組主要終點(diǎn)事件腦卒中、發(fā)生率下降 28%, 心血管事件發(fā)生率下降 28%、所有心臟事件下降 34%、冠脈事件下 、 、 降 32%、全因死亡率下降 30%、心血管病死亡率下降 32% 。因此 、 、 聯(lián)合非洛地平聯(lián)合利尿劑有疊加效應(yīng)，具有更高的達(dá)標(biāo)率， 聯(lián)合非洛地平聯(lián)合利尿劑有疊加效應(yīng)，具有更高的達(dá)標(biāo)率，更好地降 低心血管病的發(fā)生率和病死率。