藥物開發(fā)流程-

1、新主題化學(xué)藥 藥物開發(fā)流程復(fù)制鏈接jing92 當(dāng)前離線帖子142研究方向藥物分析學(xué)?；騿挝粷洗髮W(xué)注冊時間2011-8-15最后登錄2011-12-31閱讀權(quán)限50精華0專業(yè)藥物分析積分535 金幣497 威望0 貢獻38樓主jing92 發(fā)表于2011-8-21 11:51:44 |只看該作者|倒序瀏覽加好友打招呼第一部分:發(fā)展戰(zhàn)略1. 研發(fā)戰(zhàn)略建立一個完整的研發(fā)平臺,產(chǎn)品選擇要有系統(tǒng)至少有提前5年的眼光建立一個合理的,實際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計劃產(chǎn)品的注冊與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一。建立一個有效的管理系統(tǒng),把工藝驗證,穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊作為一個統(tǒng)一的有機體結(jié)合起來。2 產(chǎn)品戰(zhàn)略平衡新產(chǎn)品的研

2、發(fā),其中不僅包括重磅炸彈而且還包括其他的產(chǎn)品:重磅炸彈超過US$500-2500m大型產(chǎn)品超過US$250-500m中量級產(chǎn)品超過US$100-250m小型產(chǎn)品在US$50-100m之間微型產(chǎn)品在US$50m以下3 風(fēng)險戰(zhàn)略仔細(xì)查閱FDA警告信中的內(nèi)容,及其他有禁忌的產(chǎn)品。分析以往市場的銷售情況。了解與我們計劃研發(fā)生產(chǎn)同樣藥品的公司。如:大型產(chǎn)品(US$250-500m的有效期滿時,它的價格會低于$3-4千萬,此時就會有4-5家的企業(yè)競爭這個市場。為產(chǎn)品研發(fā)的每一個階段都建立一個產(chǎn)品發(fā)展戰(zhàn)略,制定一個嚴(yán)謹(jǐn)周密的計劃,其中包括以下內(nèi)容:研究團隊人員組成“軟件系統(tǒng)”信息系統(tǒng)與自動化部分“硬件體統(tǒng)”

3、R&D工藝改進R &D業(yè)績評估對每一個研發(fā)階段的內(nèi)容及其進展情況進行評估及總結(jié)。對R &D人員進行培訓(xùn),使他們能夠掌握多項技能。第二部分:處方前研究階段1 文獻檢索階段2 查尋原料藥階段3 評估原料藥階段4 采購原料藥樣品階段5 檢測原料藥樣品階段6 對照品的采購階段7 對照品的檢測階段8 大包裝原料藥的檢測階段1 文獻檢索1.專利評估橙皮書(orange guide,FDA CDER WWW 及專利顧問2.市場調(diào)查IMS年度報告3.文獻檢索USP,BP,PDR ,Codex,Martindale,Merck,Florey,Vidal4.在線檢索電學(xué)資料庫(關(guān)于合成過程

4、,檢測方法,溶出,藥物雜質(zhì),藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物5.FDA CDER生物等效性研究參數(shù)的評估,溶出方法等。階段2 查尋原料藥1.查尋可靠的原料藥供應(yīng)商如:ACIC 加拿大ALLChem UKRabaxy印度Esteves,Moehs,Uquifa 西班牙Chemcaps,Reddy,Tricon 印度Federa 布魯塞爾詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料2.潛在的供應(yīng)商清單索要樣品, 檢查報告及標(biāo)準(zhǔn)查詢有無DMF至少對兩個供應(yīng)商進行全面的評估階段3 評估原料藥評估至少2-3家的原料藥供應(yīng)商:符合藥典要求雜質(zhì)及穩(wěn)定性多晶形的可能性物理性質(zhì),如,堆密度,顆粒度,熱穩(wěn)定性等無專利侵犯的聲明QA對

5、潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)階段4 采購原料藥樣品至少從兩家不同的供應(yīng)商那里購買原料藥,為處方前研究以及所有的檢測項目提供足夠的樣品。階段5 - 檢測原料藥樣品藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部檢測方法(由生產(chǎn)商提供供應(yīng)商檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法。階段6 - 參照品的采購在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū),至少要購買每個規(guī)格的最小包裝和最大包裝的3個不同批號。如:產(chǎn)品A 200mg100片/瓶- 購買x3250片/瓶- 不需購買500片/瓶- 購買x3產(chǎn)品A 400mg100片/瓶- 購買x3250片/瓶- 不需購買500片/瓶- 購買x3產(chǎn)品A 800mg100片/瓶- 購買x325

6、0片/瓶- 不需購買500片/瓶- 購買x3階段7 - 參照品的檢測片劑1. 物理參數(shù)應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進行評估:藥片的形狀藥片的顏色不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及符號包裝量(小包裝, 中等包裝和大包裝容器蓋封系統(tǒng)(玻璃,HDPE, LDPE,塑料,鋁朔包裝棉球和干燥劑2. 參照品的檢測物理檢測平均重量,厚度,硬度,LOD,脆碎度,崩解,溶出藥片的片徑,厚度,壓痕和形狀的評估。膠囊1。物理參數(shù)應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進行評估:膠囊的種類(明膠膠囊或HPMC 膠囊膠囊的顏色不同規(guī)格不同顏色膠囊上的字母及符號包裝量(小包裝, 中等包裝和大包裝E容器蓋封系統(tǒng)(玻璃,塑料,或鋁朔包裝2. 參照品的檢

7、測平均重量,膠囊顏色,LOD,顯微鏡觀察(粒度和晶型,溶出注射劑1. 物理參數(shù)應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進行評估:性狀和澄明度包裝量(小包裝, 中等包裝和大包裝容器蓋封系統(tǒng)(玻璃,HDPE, HDPP,塑料2 參照品的檢測顏色澄明度SGpH粘度重量體積抑菌劑懸浮顆粒粒度分布(混懸液和無菌粉堆密度(無菌粉對參照品有效成份的評估PDR中的處方描述;國際上PDR(美國,意大利,加拿大,法國,瑞士等及參照品的說明書(可從FDA網(wǎng)頁上獲得對參照品進行實際的分析檢測。階段7 - 對照品的檢測生物等效性參數(shù)的評估評估FDA CDER主頁上列出的對照品生物等效性的參數(shù)溶出曲線使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部

8、的檢測方法對12片(或膠囊參照品進行溶出試驗, 并繪出溶出曲線。階段8 - 大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查1. 物理性質(zhì)的評估:多晶型(TGA/DTA多晶型(DSC-熱量法紅外分析/X線衍射顆粒度分布堆密度顯微形態(tài)晶態(tài)溶解度(在25攝氏度下,不同的PH值2. 化學(xué)性質(zhì)評估含量(HPLC,UV和滴定法的比較破壞性試驗酸堿UV加熱濕度氧化降解雜質(zhì)分析圖比旋度手性純度有機殘渣3 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立第三部分:處方研發(fā)階段階段9 選擇合適的輔料階段10 選擇合適的包材階段11 優(yōu)化生產(chǎn)工藝階段12 分析方法的評估階段13 購買大包裝的原料藥階段9 - 選擇合適的輔料輔料的相容性使用DSC

9、方法和熱穩(wěn)定性實驗(55度,對可能使用的輔料進行評估。片劑和膠囊包材的選擇包括:材質(zhì)的組成熱塑性樹脂及樹脂染料的類別生產(chǎn)商和供應(yīng)商瓶蓋的內(nèi)襯和熱封綿球及干燥劑所有包材生產(chǎn)商的DMF編號查看DMF文件的授權(quán)書注射劑包材的選擇包括:材質(zhì)的組成橡膠塞(硅化或沒有硅化玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商鋁蓋塑料瓶所有包材生產(chǎn)商的DMF編號查看DMF文件的授權(quán)書階段11 - 生產(chǎn)工藝的確定(片劑選擇合適的生產(chǎn)工藝干混濕法制粒干法制粒濕法制粒用水還是用非水溶劑高切混合或低切混合流化床干燥確定混合的順序預(yù)混的確定粘合劑量的確定顆粒的含水量(1-3%及LOD檢測溫度的確定干燥參數(shù)的確定顆粒的物理性質(zhì)流動性密度粒度分布可壓性

10、模具的選擇1。在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床。片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑的形狀及劃痕有時會影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要的.2。產(chǎn)品放大批次和工藝驗證批次應(yīng)用同一型號的設(shè)備進行,如國藥龍立,Manesty, Fetta P1200, Killian RTS 等壓片片劑的物理性質(zhì)平均重量硬度厚度(素片和包衣片脆碎度崩解溶出度注射劑過濾的高溫滅菌注射液過濾的無菌注射液無菌粉針凍干粉針注射粉針的評估干混,過濾和凍干確定藥物與輔料的比例(如甘露醇確定凍干粉的水分含量確定顆粒限量確定是否充氮確定凍干的溫度和時間注射粉針的物理性質(zhì)溶解性/多晶型溶液的澄明

11、度粒度分布在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性最后處方的確定用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗對最后的主處方進行評估.階段12 - 分析評估(片劑和膠囊1. 溶解度用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)(至少三種介質(zhì)以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑進行多點的溶出釋放測定,并與專利藥進行比較2. 含量均一性只對低規(guī)格的藥物3. 分析方法確認(rèn)如:含量,溶出度,含量均一性的方法應(yīng)進行確認(rèn),同時分析方法驗證方案應(yīng)完成。注射劑1.與專利產(chǎn)品進行物理和化學(xué)檢測結(jié)果的對照2.pH, SG, 粘度,無菌性階段13 - 購買大包裝的原料在QA部門批準(zhǔn)最終的處方后,應(yīng)為中試和注冊批次的生產(chǎn)購買足夠的原料。原料供應(yīng)商應(yīng)由QA批準(zhǔn)。NB:中試和注冊批的

12、批號不能混淆。第四部分:工藝優(yōu)化和注冊階段14 工藝優(yōu)化階段15 放大階段16 工藝確認(rèn)(PQ階段17 注冊批階段18 生物等效性評估階段19 穩(wěn)定性研究階段20 ANDA提交前的審計階段21 提交注冊申請工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進行微調(diào),并對以前的處方和工藝進行略微的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理相同, 因此, 發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性。階段14-工藝優(yōu)化1. 制粒優(yōu)化制粒參數(shù)的作用制粒時間切碎機(I和II或混合機切刀的速度溶劑添加總量及加入速度顆粒內(nèi)崩解劑與黏合劑的比值上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度評估顆粒的密度和流動性(膠囊2. 干燥確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD 及其限度范圍的關(guān)系, 以及與顆粒性

13、質(zhì)(流動性,密度 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系(如表面起層,粘沖和硬度3. 混料混料時間將潤滑劑分成兩部分(在混料前及混料后分別加入總混料時間約5分鐘(膠囊混料對含量均勻性,顆粒潤滑性和溶出的作用4. 壓片確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響(如老化,溶出度,脆碎度,硬度的限度范圍 確定硬度的限度范圍對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進行評估穩(wěn)定性結(jié)果評估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分膠囊對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進行評估膠囊性質(zhì)(充填量和含量均勻性確定充填量的限度范圍穩(wěn)定性結(jié)果評估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分注射劑助溶pH調(diào)節(jié)劑的作用助溶劑(吐溫80,

14、PEG3350的作用粘度粘度調(diào)節(jié)劑的作用含量均勻性優(yōu)化的凍干過程pH 和粘度的合理范圍無菌性對細(xì)菌和內(nèi)毒素的評估階段14-工藝優(yōu)化(中試中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品,所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致。其數(shù)量應(yīng)在實驗室小試和注冊批的批量之間。與專利產(chǎn)品進行溶出速率的比較,并計算出f1 和f2.若兩個產(chǎn)品的f1 和f2符合要求,則進行初步的生物等效性試驗,大約需要6個受試者。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法,評估差異范圍,優(yōu)化取樣時間,最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。若不等效,可馬上改善處方。這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要。階段15

15、-放大生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實驗室小試,中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。放大的目地是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題準(zhǔn)備放大的報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分干混過程的放大(實驗室<10ft3;大生產(chǎn)>500ft3保證放大過程中混料機的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù),而轉(zhuǎn)速不重要翻轉(zhuǎn)式混料機可用以下公式估算放大參數(shù):Froude Number (Fr = A2R/g,A 為轉(zhuǎn)速,R為料斗直徑,g為重力加速度流化床制粒的放大保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣通過系統(tǒng)的流化速率制粒的噴液速度與

16、流化空氣干躁能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小相關(guān)計算:氣流,噴液速度和溫度壓片可壓性流動性物料分層溶出速率的可比性注射劑攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計算:N2 = N1(1/RnN: 攪拌速度R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)n =指數(shù)定律指數(shù)(由表中查出R = D1T1=D2T2D = 攪拌機葉輪直徑T = 液罐的直徑從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律指數(shù)n 描述0 相同的攪拌時間½ 相同的表面運動2/3 相同的質(zhì)量傳遞¾ 相同的固體混懸1 相同的液體運動(相同的平均流動速度階段16-工藝確認(rèn)(PQ工藝確認(rèn)批是從中試車間到GMP生產(chǎn)車間放大

17、的批次,目的是為了對中試的配方和工藝進行微調(diào),并能及時的解決在注冊批(pivotal 或ANDA批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。它的批量為注冊批的70%,并在GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進行生產(chǎn)。PQ 是對注冊批的摩擬,它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。1. 生產(chǎn)和批量工藝確認(rèn)批應(yīng)GMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進行生產(chǎn)。其原料為QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。注冊批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定。(凈批量不少于100,000單位,或市場銷售批量的10%在生產(chǎn)時要進行混料分析,并對混料的均勻性建立上下控制限(LCL和UCL。2. 生產(chǎn)批記錄,方案及控制準(zhǔn)備主配方及工藝描述與生產(chǎn)員工、QA討論配方,生產(chǎn)工藝,控制參數(shù)

18、和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對配方,生產(chǎn)工藝及控制參量進行評估,并由RD, QA, RA及生產(chǎn)部門簽字RD 人員準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測參數(shù)生產(chǎn)中由在線QA 獨立地進行取樣分析方法應(yīng)完成驗證。清潔驗證應(yīng)完成生產(chǎn)結(jié)束后,準(zhǔn)備PQ的報告,本報告為產(chǎn)品研發(fā)報告的一部分。階段17-注冊批(Pivotal 或ANDA批生產(chǎn)設(shè)備所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同(或原理和操作相同。批量凈批量不少于100,000單位,或銷售批量的10%,加上2%-5%的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗。注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的10%-100%。注冊批的包裝注冊批的包裝應(yīng)與今后銷售的包

19、裝一致。批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件主配方及工藝描述生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對最終的配方,生產(chǎn)工藝,控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行評估,并由RD, QA, RA及生產(chǎn)部門簽字生產(chǎn)操作對注冊批的產(chǎn)品由車間的員工進行操作,在線QA進行控制,研發(fā)小組加以輔助。QA 審計QA 應(yīng)對注冊批生產(chǎn)的全過程及文件進行審計報告在生產(chǎn)完成后,準(zhǔn)備好報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。注冊批產(chǎn)品用于:正式的生物等效性實驗正式的穩(wěn)定性研究(根據(jù)ICH 指南藥政管理部門對產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查(PAI向藥政管理部門送檢樣品留樣階段18-生物等效性評估藥物的溶出釋放A. 用USP的介質(zhì)和其它的溶出介質(zhì)(至少3個不同的pH對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進行

20、溶出試驗(至少5 個時間點B。對溶出結(jié)果進行相似性比較(f2藥學(xué)一致性A. 對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進行含量,重量差異,崩解,水分和相關(guān)雜質(zhì)的分析并比較。以保證注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品的藥學(xué)一致性。B。對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進行FTIR 和X 射線的檢測并比較。生物等效性評估對注冊批產(chǎn)品進行在GCP 和GLP的實驗室進行生物等效性實驗在實驗開始前,由QA 對該實驗室進行全面的審計。生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格。用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊的國家和地區(qū)采購。對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品,如果其配方是按比例遞加的則不需要對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性,但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在3種不同的pH介質(zhì)中的溶解速

21、率,計算其f2值,并與專利藥進行比較。階段19 - 穩(wěn)定性研究批次兩批的批量為各為10萬單位的量,和一批批量稍小的批量的批次(如工藝確認(rèn)批。包裝與銷售時的包裝一致。最好同時對多種包材進行實驗,以選一種穩(wěn)定性效果好而又價格低的包材。儲存條件和檢測間格40°C/75%RH (0, 1, 2, 3,6月30°C/65%RH (0,3,6,9,12月25°C/60%RH(0,3,6,12,18,24月階段20-ANDA提交前的審計審計所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄審計與ANDA 有關(guān)的生產(chǎn)車間和實驗室的文件評閱所有相關(guān)的SOP 系統(tǒng)審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)(

22、GLP/GMP評閱產(chǎn)品工藝驗證方案評閱生物等效性文件(包括生物等效性方案及報告,分析驗證方案及報告和受試者的體檢報告,倫理委員會的批件,QA 審計報告及部分HPLC 圖譜審計穩(wěn)定性的方案和報告(3個月的加速實驗審計原料DMF 的公開部分審計原輔料,包材,中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告FDA 和歐盟的注冊文件要求FDA - CMC歐盟CTD其它國家階段21-提交注冊申請根據(jù)不同國家和地區(qū)的藥物注冊要求,將完整的蓋有“復(fù)印”章的注冊文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T,申請注冊。美國:FDA 要求一個公司只由一個注冊代理,但可有多個商務(wù)代理,歐盟:可有多個

23、注冊和商務(wù)代理第五部分:工藝驗證FDA 要求對銷售的前三批產(chǎn)品進行驗證,以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。工藝驗證通常在FDA 批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場之間進行。有經(jīng)驗的公司通常在FDA 批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗證完成,以有充分的時間作好PAI 的準(zhǔn)備。若產(chǎn)品獲得FDA 的批準(zhǔn),工藝驗證的產(chǎn)品是可以銷售的,但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。對3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗證要有詳細(xì)的驗證方案,并由QA 批準(zhǔn)3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗證要在GMP條件下生產(chǎn)根據(jù)驗證方案進行工藝驗證報告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性,以及和注冊批之間的相似性工藝驗證參數(shù)整粒過篩分析濕法制粒/干法制粒過篩分析(濕法制粒/干法制粒壓輪間距(干法制粒壓輪轉(zhuǎn)速(干法制粒制粒速度(干法制粒攪拌速度(濕法制?？偦烊萜鞔笮】偦鞎r間總混速度壓片壓片速度壓片壓力預(yù)壓壓力包衣包衣液的制備1. 混合時間2. 混合速度3. 溶液溫度包衣過程1. 噴液速度2. 噴霧壓力3. 載片量4. 翻片速度5. 出口溫度6. 噴槍與片劑的距離填充膠囊填充速度工藝驗證實例(片劑驗證工藝取樣位置驗證項目測試項目稱量所有原輔料原輔料物理性質(zhì)粒徑分析,(相同批次只做一次堆密度/實密度預(yù)混高速攪拌制粒機混合的時間,速度三維運動混合機含量均勻度,堆密度/實密度制粒高速攪拌制粒機混合的時