第二十一章離子通道概論

1、第二十一章 離子通道概論離子通道研究簡(jiǎn)史n1955年 Hodgkin等提出通道概念，后又提出電壓門控動(dòng)力學(xué)模型，獲得1963年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。n1976年的膜片鉗技術(shù)應(yīng)用于更小細(xì)胞的電活動(dòng)和單個(gè)通道，所以，Neher獲得1991年的諾貝爾生物學(xué)獎(jiǎng)。離子通道的分類n電壓門控離子通道n化學(xué)門控離子通道根據(jù)離子選擇性不同又分為四大類1。鈉通道2。鉀通道3。鈣通道4。氯通道鈉通道特征n電壓依賴性n激活和失活速度快n有特異性激活劑和阻滯劑鈣通道nL-型：作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，激活電壓高，電導(dǎo)大，是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑。特征：電壓依賴性 激活速度緩慢 對(duì)離子選擇性較低鉀通道n亞型最多，作用最復(fù)雜的一類

2、離子通道，分布廣泛。分類：電壓依賴性鉀通道鈣依賴性鉀通道內(nèi)向整流鉀通道 Classifications of the drugs世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類的分類一、選擇性一、選擇性Ca2+拮抗藥拮抗藥 作用于作用于L-型型Ca2+通道通道 Ia、二氫吡啶類：、二氫吡啶類：硝苯地平硝苯地平 nifedipine Ib、地爾硫卓類：、地爾硫卓類：地爾硫卓地爾硫卓 Diltiazem Ic 苯烷胺類：苯烷胺類：維拉帕米維拉帕米 verapamil 等等 3、二、非選擇性、二、非選擇性Ca2+拮抗藥拮抗藥 1、二苯哌嗪類：、二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明類

3、：、普尼拉明類：普尼拉明等普尼拉明等 3、其它類：、其它類：哌克昔林等哌克昔林等第第2 2節(jié)節(jié) Actions and clinical usespharmacological actions對(duì)心肌的作用對(duì)心肌的作用對(duì)血管的作用對(duì)血管的作用對(duì)其它平滑肌的作用對(duì)其它平滑肌的作用改善組織血流改善組織血流其它作用其它作用 對(duì)心肌的作用對(duì)心肌的作用負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用保護(hù)缺血心肌作用保護(hù)缺血心肌作用抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用 負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用negative inotropic action 興奮興奮- -收縮脫偶聯(lián)，心肌收縮性減弱收縮脫偶聯(lián)，

4、心肌收縮性減弱 心肌耗氧減少心肌耗氧減少 硝苯地平表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用硝苯地平表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用 維拉帕米和維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強(qiáng)地爾硫卓負(fù)性肌力作用強(qiáng) 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用negative chronotropic and conductive actions 竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相除極和相除極和4相緩慢除極都是相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起內(nèi)流所引起 Calcium anatagonists ：降低竇房結(jié)自律性，心率減慢降低竇房結(jié)自律性，心率減慢; 房室結(jié)傳導(dǎo)速度房室結(jié)傳導(dǎo)速度減慢減慢; 延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消

5、除折返激動(dòng)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返激動(dòng). 保護(hù)缺血心肌作用保護(hù)缺血心肌作用n心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞胞內(nèi)內(nèi)Ca2+激活磷脂酶、激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白酶、ATP酶等酶等膜結(jié)構(gòu)破壞膜結(jié)構(gòu)破壞；心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞調(diào)亡和壞死調(diào)亡和壞死心肌結(jié)構(gòu)和功能破壞心肌結(jié)構(gòu)和功能破壞Ca2+拮抗藥保護(hù)機(jī)制拮抗藥保護(hù)機(jī)制：阻斷阻斷Ca2+內(nèi)流內(nèi)流心肌收縮力降低，耗氧量減少心肌收縮力降低，耗氧量減少擴(kuò)張冠脈，增加心肌血氧供給擴(kuò)張冠脈，增加心肌血氧供給抗氧化作用抗氧化作用 對(duì)其它平滑肌的作用對(duì)其它平滑肌的作用n 松弛支氣管平滑肌松弛支氣管平滑?。悍乐蜗蓽p少組胺防治哮喘（可減少組胺 釋放釋放和和LTD4的合成，減少

6、粘液的分泌）的合成，減少粘液的分泌）n 較大劑量時(shí)松弛消化道、膽道、輸尿管較大劑量時(shí)松弛消化道、膽道、輸尿管 及子宮平滑肌及子宮平滑?。航獐d作用，以苯烷胺類的作用解痙作用，以苯烷胺類的作用 最最強(qiáng)強(qiáng) 改善組織血流的作用改善組織血流的作用n 抑制血小板聚集抑制血小板聚集： Ca2+內(nèi)流對(duì)血小板聚內(nèi)流對(duì)血小板聚 集起重要作用集起重要作用n 增加紅細(xì)胞變形能力增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯降低血液粘滯 性性：紅細(xì)胞紅細(xì)胞內(nèi)內(nèi)Ca2+增多，其變形能力下降增多，其變形能力下降 其它作用其它作用 抗動(dòng)脈粥樣硬化：抗動(dòng)脈粥樣硬化： A. 減少減少細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)內(nèi)Ca2+離子的超負(fù)荷離子的超負(fù)荷 B. 抑制抑制

7、血小板聚集；血小板聚集；Ca2+拮抗藥的作用方式拮抗藥的作用方式 鈣通道：鈣通道：呈三種狀態(tài)呈三種狀態(tài) 電壓依賴性電壓依賴性 電壓門控電壓門控性性Ca2+通道的功能和藥物對(duì)之作用主通道的功能和藥物對(duì)之作用主要受電壓的影響要受電壓的影響 三種功能狀態(tài)：靜息三種功能狀態(tài)：靜息態(tài)態(tài)(nif)、開放態(tài)、開放態(tài)(ver) 、失、失活態(tài)活態(tài)(dil) 頻率依賴性頻率依賴性 通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強(qiáng)；故藥通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用就愈強(qiáng)；故藥物對(duì)高頻除極的細(xì)胞更為有效物對(duì)高頻除極的細(xì)胞更為有效 Clinical uses 心血管系統(tǒng)疾病：心血管系統(tǒng)疾?。?高血壓：高血壓： 理想的抗高血壓作用

8、理想的抗高血壓作用 心絞痛心絞痛 (angina pectoris) 變異型：變異型：休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起，首選藥休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣引起，首選藥 穩(wěn)定型：穩(wěn)定型：勞累、激動(dòng)時(shí)發(fā)作，可選維拉帕米、勞累、激動(dòng)時(shí)發(fā)作，可選維拉帕米、地爾硫卓地爾硫卓 不穩(wěn)定型：不穩(wěn)定型：無(wú)明顯誘因，晝夜都可發(fā)作，較嚴(yán)無(wú)明顯誘因，晝夜都可發(fā)作，較嚴(yán)重，維拉帕米和地硫爾卓效果好重，維拉帕米和地硫爾卓效果好 心律失常：心律失常：室上速首選室上速首選 verapamil； 房顫和房撲。房顫和房撲。 慢性心功能不全：慢性心功能不全：長(zhǎng)效鈣拮抗劑長(zhǎng)效鈣拮抗劑,首選首選 amlodipine 肥厚性心肌病肥厚性心肌病: 腦血

9、管疾病腦血管疾?。簄imodipine、flunarizine等等用于腦血管痙攣及血管性頭痛用于腦血管痙攣及血管性頭痛 其他：其他： 雷諾病雷諾病nimodipine、nifedipine 支氣管哮喘、食管賁門失弛緩癥、急性胃支氣管哮喘、食管賁門失弛緩癥、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等verapamilAdverse reactionsn頭痛、眩暈、外周水腫：頭痛、眩暈、外周水腫：其中為擴(kuò)張毛細(xì)血管前血其中為擴(kuò)張毛細(xì)血管前血管而非鈉水潴留所致管而非鈉水潴留所致n硝苯地平：硝苯地平：頭痛、面紅、心悸、踝部水腫、眩暈、乏頭痛、面紅、心悸、踝部水腫、眩暈、乏力等力等n維拉帕米：維拉帕

10、米：便秘、眩暈、頭痛、外周水腫、心動(dòng)過(guò)緩便秘、眩暈、頭痛、外周水腫、心動(dòng)過(guò)緩n地爾硫卓：地爾硫卓：頭痛、水腫、眩暈、胃腸不適頭痛、水腫、眩暈、胃腸不適Contraindicationsn維拉帕米、地爾硫卓維拉帕米、地爾硫卓：禁用于嚴(yán)重心衰、病禁用于嚴(yán)重心衰、病竇綜合征、竇綜合征、II-III度度AVB、竇性心動(dòng)過(guò)緩者、竇性心動(dòng)過(guò)緩者n硝苯地平硝苯地平：禁用于低血壓者禁用于低血壓者第3節(jié) 常用鈣拮抗藥n選擇作用于血管的鈣拮抗藥選擇作用于血管的鈣拮抗藥n硝苯地平硝苯地平(nifedipine)n氨氯地平氨氯地平(amlodipine)n尼莫地平尼莫地平(nimodipine)n減慢心率的鈣拮抗藥減

11、慢心率的鈣拮抗藥n維拉帕米維拉帕米(verapamil)及地及地爾硫卓爾硫卓(diltiazem)n其他鈣拮抗藥：其他鈣拮抗藥：桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利和氟桂利嗪嗪(flunarizine)nifedipine-商品名心痛定pharmacological actions：舒張冠脈和外周血管平滑肌，增加正常舒張冠脈和外周血管平滑肌，增加正常和缺血區(qū)心肌血流；降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈和缺血區(qū)心肌血流；降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓壓：治療量對(duì)心臟的抑制小，對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)無(wú)明顯治療量對(duì)心臟的抑制小，對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)無(wú)明顯影響，且常被其反射性興奮影響，且常被其反射性興奮：降外周阻力，快速降壓，心排

12、出降外周阻力，快速降壓，心排出量增加量增加Clinical usesn心肌缺血心肌缺血：無(wú)癥狀性缺血及各種心絞痛，對(duì)不穩(wěn)定性心絞無(wú)癥狀性缺血及各種心絞痛，對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛宜與普萘洛爾合用痛宜與普萘洛爾合用n高血壓高血壓：輕、中、重度高血壓及危象輕、中、重度高血壓及危象n伴哮喘而又不能使用伴哮喘而又不能使用受體阻斷藥的高血壓和心絞受體阻斷藥的高血壓和心絞痛患者痛患者n外周血管痙攣性疾病外周血管痙攣性疾?。豪字Z病雷諾病n普通劑型普通劑型（硝苯地平（硝苯地平/心痛定）不良反應(yīng)發(fā)生率較高心痛定）不良反應(yīng)發(fā)生率較高(17-20%)；控釋控釋劑劑(control-release formunation，拜

13、心拜心同同)發(fā)生率發(fā)生率Amlodipinen特點(diǎn)特點(diǎn)：n起效慢起效慢n口服生物利用度高口服生物利用度高n血藥濃度峰谷波動(dòng)?。翰∪四褪芎茫瑢?duì)臟器損傷血藥濃度峰谷波動(dòng)?。翰∪四褪芎茫瑢?duì)臟器損傷小小n促進(jìn)緩激肽中介的促進(jìn)緩激肽中介的NO產(chǎn)生，能明顯增加產(chǎn)生，能明顯增加CHF患者患者冠脈微血管中冠脈微血管中NO的含量的含量n防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，還有抗防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，還有抗TNF-，IL等作用等作用Nimodipine-尼莫通特點(diǎn)特點(diǎn)：對(duì)腦血管選擇性高，作用強(qiáng)對(duì)腦血管選擇性高，作用強(qiáng)治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血治療腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦栓

14、形成、腦栓塞和蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等血管痙攣、癡呆、偏頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生率低率低 Verapamil-異搏定(isoptin) DiltiazemActions心臟抑制作用：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力；負(fù)性心臟抑制作用：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力；負(fù)性傳導(dǎo)作用是治療陣發(fā)性室上速的基礎(chǔ)傳導(dǎo)作用是治療陣發(fā)性室上速的基礎(chǔ)維持或增加冠脈血流：擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)枝維持或增加冠脈血流：擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)枝擴(kuò)張血管和降低血壓：對(duì)外周血管有明顯的擴(kuò)張作用，擴(kuò)張血管和降低血壓：對(duì)外周血管有明顯的擴(kuò)張作用，可降低心臟的前后負(fù)荷可降低心臟的前后負(fù)荷維拉帕米可明顯抑制非血管平滑

15、肌的收縮活動(dòng)，如引起維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動(dòng)，如引起便秘等便秘等Uses：室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥厚型心肌病等。維拉帕米可減輕排異反應(yīng)厚型心肌病等。維拉帕米可減輕排異反應(yīng)Key points1.了解心律失常發(fā)生的心肌電生理學(xué)特點(diǎn)。了解心律失常發(fā)生的心肌電生理學(xué)特點(diǎn)。2.掌握抗心律失常藥作用的心肌電生理學(xué)掌握抗心律失常藥作用的心肌電生理學(xué)基礎(chǔ)；掌握藥物的分類、主要適應(yīng)癥和基礎(chǔ)；掌握藥物的分類、主要適應(yīng)癥和應(yīng)用時(shí)注意的問題。應(yīng)用時(shí)注意的問題。Brief description 正常心律：正常心律：竇性心律竇性心律頻率：頻率：60-90bp

16、m 60-90bpm 規(guī)則：一般每規(guī)則：一般每2 2個(gè)心動(dòng)周期間隔時(shí)間均相個(gè)心動(dòng)周期間隔時(shí)間均相等等 心律失常(arrhythmia):由于沖動(dòng)起源、沖動(dòng)傳導(dǎo)異常所致的心跳節(jié)律和由于沖動(dòng)起源、沖動(dòng)傳導(dǎo)異常所致的心跳節(jié)律和頻率的紊亂，是一種嚴(yán)重的心臟疾病。頻率的紊亂，是一種嚴(yán)重的心臟疾病。 分型：分型：緩慢型心律失常緩慢型心律失常 快速型心律失?？焖傩托穆墒С?緩慢型心律失常緩慢型心律失常 竇性心動(dòng)過(guò)緩竇性心動(dòng)過(guò)緩 各種傳導(dǎo)阻滯各種傳導(dǎo)阻滯 治療以治療以M受體阻斷藥和受體阻斷藥和受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 快速型心律失?？焖傩托穆墒С?本章主要介紹的內(nèi)容本章主要介紹的內(nèi)容 竇性心動(dòng)過(guò)速竇性心動(dòng)過(guò)速 早

17、搏早搏 陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速 心房撲動(dòng)和顫動(dòng)心房撲動(dòng)和顫動(dòng) 心律失常發(fā)病和治療心律失常發(fā)病和治療 發(fā)?。喊l(fā)?。汉芏嗉膊】梢穑芏嗉膊】梢?，25%使用強(qiáng)心苷，使用強(qiáng)心苷，50%的麻醉病人，的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美國(guó)心肌梗死病人，美國(guó)每年因心律失常猝死者約有每年因心律失常猝死者約有45-60萬(wàn)人；萬(wàn)人； 治療問題：治療問題： 不同的心律失常治療方法不同；不同的心律失常治療方法不同； 抗心律失常藥物控制心律失常，但亦可導(dǎo)抗心律失常藥物控制心律失常，但亦可導(dǎo)致心律失常。致心律失常。第第1 1節(jié)節(jié) 心律失常的電生理基礎(chǔ)心律失常的電生理基礎(chǔ)Myocardial electrophys

18、iological basis心肌細(xì)胞膜電位心肌細(xì)胞膜電位：n靜息電位：極化，膜內(nèi)較膜外負(fù)90mvn動(dòng)作電位：先除極后復(fù)極n0相：除極，Na+快速內(nèi)流n1相：快速?gòu)?fù)極初期，K+短暫外流n2相：平臺(tái)期，緩慢復(fù)極，Ca2+及Na+（少量）內(nèi)流，K+外流n3相：快速?gòu)?fù)極末期，K+外流n4相：靜息期，Na+外流，K+內(nèi)流恢復(fù)極化狀態(tài)nAPD：0-3期合稱為動(dòng)作電位時(shí)動(dòng)作電位時(shí)程程（action potential duration），主要受K+外流速度的影響心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞 自律細(xì)胞：自律細(xì)胞：竇房節(jié)、房室節(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)心肌竇房節(jié)、房室節(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)心肌細(xì)胞；細(xì)胞； 非自律細(xì)胞：非自律細(xì)胞：心房和心室肌細(xì)

19、胞。心房和心室肌細(xì)胞。心肌細(xì)胞特性心肌細(xì)胞特性 自律性自律性 傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性 興奮性興奮性 收縮性收縮性按照動(dòng)作電位特征分類n快反應(yīng)細(xì)胞：心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞、希普細(xì)胞，Na(0期）n慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)細(xì)胞、房室結(jié)細(xì)胞,Ca (0期）有效不應(yīng)期有效不應(yīng)期 Effective Refractory Period，ERPn從開始除極至膜電位恢復(fù)到從開始除極至膜電位恢復(fù)到 6060到到-50mv-50mv的時(shí)間的時(shí)間n在在ERPERP中，細(xì)胞對(duì)刺激不產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位中，細(xì)胞對(duì)刺激不產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位n反映快鈉通道在除極后恢復(fù)到能有效地開放所需反映快鈉通道在除極后恢復(fù)到能有效地開放所需最短最短時(shí)

20、間時(shí)間nEPREPR，心肌不起反應(yīng)的時(shí)間，心肌不起反應(yīng)的時(shí)間，產(chǎn)生快速型心律，產(chǎn)生快速型心律失常的機(jī)會(huì)失常的機(jī)會(huì) Electrophysiological basis of the arrhythmias 沖動(dòng)形成障礙沖動(dòng)形成障礙n自律性增高：自律性增高：自律細(xì)胞自律細(xì)胞4相自發(fā)除極速率加快、最大舒張相自發(fā)除極速率加快、最大舒張電位變小、自律電位變小、自律/非自律細(xì)胞膜電位減小到非自律細(xì)胞膜電位減小到-60mv或更小時(shí)或更小時(shí)n后除極和觸發(fā)活動(dòng)后除極和觸發(fā)活動(dòng) 沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙n單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、單向傳導(dǎo)阻滯單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、單向傳導(dǎo)阻滯（與（與ER

21、P長(zhǎng)短不一或傳導(dǎo)遞減有關(guān)）長(zhǎng)短不一或傳導(dǎo)遞減有關(guān)）n折返激動(dòng)（折返激動(dòng)（reentry)n后除極后除極: : 繼繼0相除極后所發(fā)生的除極。相除極后所發(fā)生的除極。 特點(diǎn)：頻率快、振幅小、震顫性波動(dòng)、不穩(wěn)定，易引特點(diǎn)：頻率快、振幅小、震顫性波動(dòng)、不穩(wěn)定，易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，稱為起異常沖動(dòng)發(fā)放，稱為“triggered activity”。n早后除極早后除極: 發(fā)生在發(fā)生在2或或3相，相，Ca2+內(nèi)流增多引起內(nèi)流增多引起n遲后除極遲后除極: 發(fā)生在發(fā)生在4相，胞內(nèi)相，胞內(nèi)Ca2+過(guò)多誘發(fā)短暫過(guò)多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起內(nèi)流引起。Reentry Reentry ( (折反激動(dòng)折反激動(dòng)) )n指沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通道折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象。指沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通道折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象。n形成折返的條件：形成折返的條件：o必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導(dǎo)途徑必須有兩條功能上或解剖上互相隔開的傳導(dǎo)途徑o回路中的一部分必須具有單向阻滯的性質(zhì)回路中的一部分必須具有單向阻滯的性質(zhì)o從回路傳遞來(lái)的激動(dòng)時(shí)程必須比原已興奮的心肌從回路傳遞來(lái)的激動(dòng)時(shí)程必須比原已興奮的心肌的的不應(yīng)期為