肺癌化療綜述

1、從臨床試驗(yàn)看非小細(xì)胞肺癌的化療進(jìn)展Braverilee綜述 張湘茹 孫燕 審校 （中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021）n 概述非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占癌癥發(fā)病率的13，癌癥死亡率的17.8%，總體五年生存率15。NSCLC的發(fā)病率在大多數(shù)國(guó)家明顯上升，男性腫瘤中肺癌居首位，女性居第二、三位，占癌癥總死亡率的1/3，死亡人數(shù)較乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和還多，80-90%的肺癌病人最終死于肺癌。在美國(guó)每年新肺癌發(fā)病例數(shù)約172,000，已達(dá)發(fā)病的平臺(tái)期，但我國(guó)近30年發(fā)病率明顯上升，尤在大城市和工礦地區(qū)。NSCLC的發(fā)病率占肺癌80，2/3的病人確診時(shí)巳失去

2、手術(shù)機(jī)會(huì)，即為b-期患者，其中位生存期僅為5-10個(gè)月，幾乎不可治愈，此時(shí)，首選的治療為全身化療。和最佳支持治療（BSC）相比，化療能延長(zhǎng)患者生存期，改善癥狀，提高生活質(zhì)量。以烷化劑為基礎(chǔ)的第一代化療方案（CTX、IFO、CCNU、ADM）對(duì)肺癌的近期療效好于最佳支持治療，但遠(yuǎn)期作用微乎其微，甚或有害。70年代以來(lái)，鉑類(lèi)在治療晚期NSCLC中占有重要地位，研究表明，植物堿類(lèi)為代表的二代化療藥物（VDS、MMC、VP16）聯(lián)合鉑類(lèi)化療較單用鉑類(lèi)有效性明顯提高。NSCLC治療協(xié)作組研究證實(shí)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療可提高肺癌患者5年生存率5，并且能提高患者的生活質(zhì)量（QOL），緩解癥狀。隨著化療的發(fā)展，9

3、0年代逐漸出現(xiàn)了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治療非小細(xì)胞肺癌的化學(xué)藥物。這些藥物治療NSCLC的單藥活性都在15以上，由這些藥物組成的各種化療方案已廣泛應(yīng)用于臨床，并取得了良好的效果。DOC、PTX、NVB、GEM與CBP或DDP聯(lián)合方案中，有效率約為 20-50%，有效率幾乎是舊的含鉑化療方案的2倍。各新藥與鉑類(lèi)組成的方案間，毒副反應(yīng)各異，療效相似，耐受性尚好。因此，這些化療方案治療晚期NSCLC得到廣泛認(rèn)可，第三代含鉑雙藥方案已成為當(dāng)今治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案。二新藥聯(lián)合鉑類(lèi)與一新藥聯(lián)合鉑類(lèi)方案比較，療效相似,但毒性增加。但即使這些藥物聯(lián)合治療肺癌，中位生存期

4、也僅僅為8-11月，1年和2年的生存率分別為35%和10-15%，一旦進(jìn)展，BSC的中位生存期僅為4.6月，很明顯需要新的治療方案。目前，手術(shù)、放療和化療對(duì)NSCLC作用有限。20年來(lái)，肺癌在篩查、預(yù)防和治療上進(jìn)展也顯緩慢，給予厚望的靶向治療亦并不近人意，如gefitinib單藥治療NSCLC的IDEAL1、IDEAL2及ISEL試驗(yàn)陰性，gefitinib聯(lián)合化療的INTACT1、INTACT2試驗(yàn)陰性，erlotinib聯(lián)合化療的TALENT、TRIBUTE試驗(yàn)陰性，Bexarotene聯(lián)合化療的SPIRIT1、SPIRIT2試驗(yàn)陰性，Marimastat維持治療陰性、Lonafarnib

5、聯(lián)合化療亦為陰性，胸部X線篩查試驗(yàn)陰性，-carotene/retinol的、級(jí)化學(xué)預(yù)防試驗(yàn)陰性。盡管如此，靶向治療仍不乏閃光之處，如gefitinib、erlotinib對(duì)東方人、腺癌、不吸煙者療效較好，Bexarotene聯(lián)合化療對(duì)高三酯血癥患者療效好，尚可延長(zhǎng)其生存。本文就NSCLC輔助、新輔助化療、一線、二線化療、老年或行為狀態(tài)差的患者化療、靶向治療以及肺泡癌的治療進(jìn)展做一綜述。n 非小細(xì)胞肺癌的輔助化療NSCLC即使是早期，對(duì)很大程度的部分病人來(lái)說(shuō)依然是致命性的，標(biāo)準(zhǔn)的治療取決于病人是否能夠耐受手術(shù)，手術(shù)治療B病人5年生存率為57，期患者小于50。約1/3的早期NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)

6、，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因。為減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后輔助化療和/或放療顯得尤為關(guān)注，但一項(xiàng)meta分析表明，根治性術(shù)后放療（普放）對(duì)早期肺癌的生存是有害的1。最初的化療結(jié)果也令人沮喪，以至很長(zhǎng)的一段時(shí)間認(rèn)為手術(shù)是其標(biāo)準(zhǔn)的治療策略。但1995年一項(xiàng)匯聚了52個(gè)隨機(jī)臨床研究試驗(yàn)的NSCLC Collaborative Group的meta分析表明，術(shù)后鉑類(lèi)為主的輔助化療可以改善5年生存率52，盡管數(shù)字較小，甚至并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.08），但極大地鼓舞了研究者對(duì)輔助化療的信心，但另一方面，該meta分析表明以烷化劑為基礎(chǔ)的方案降低5年生存率5。隨著新一代化療藥物的不斷涌現(xiàn)，輔助化療也在

7、不斷的取得進(jìn)展，越來(lái)越多輔助化療的陽(yáng)性結(jié)果也逐漸更新了臨床醫(yī)生，特別是外科醫(yī)生對(duì)NSCLC化療的認(rèn)識(shí)。表1列舉了肺癌輔助化療試驗(yàn)結(jié)果。表1 非小細(xì)胞肺癌輔助化療結(jié)果作者年月病例數(shù)期別治療5-年生存率P值HR結(jié)果Waller BLT 20033381-VdsP或MIC或MVC或NP1.02Scagliotti ALPI 200341,209-aMVCOBS16%10%0.5890.96NSCLCCollaborativeGroup 199521394烷化劑DDP0.0050.081.150.87Kato52004979腺癌UFTOBS 88%85baStrauss CALGB9633620043

8、44bPTX+CBPOBS71%590.0280.62Winton（JBR10）20047482b-NVBDDPOBS69540.0310.59bHotta 200410(meta)5716-achemotherapyDDP為基礎(chǔ) UFT0.0010.0120.0150.8720.8910.779Rosell（ANITA）20058840b-NPOBS51430.01310.70bArriagada（IALT）200491867a-aDDPVP16或NVB或VDS或VLBOBS44.5%40.4%<0.030.86余從表中可以看出，結(jié)果差異較大，為何有的試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性而另一些試驗(yàn)卻是陰性的

9、呢？仔細(xì)分析不難看出，陰性結(jié)果如BLT、ALPI、NSCLC Collaborative Group等采用的化療方案較為陳舊，如包含有烷化劑類(lèi)藥物（ALPI、BLT中含有MMC、IFO，一般認(rèn)為其有效性低于泰素）、化療方案不統(tǒng)一、進(jìn)行過(guò)放射治療（ALPI有近43的患者接受過(guò)放療）、病期不相同、劑量不一致（IALT DDP劑量80120 mg/m2）等，這些因素都影響了試驗(yàn)結(jié)果。而UFT、ANITA、CALGB9633等入選病人以及方案的均一性明顯好于前者。另一方面，患者的依從性也不盡相同，IALT研究中，74的患者完成至少240mg/m2順鉑的治療，而B(niǎo)LT、ALPI研究接受所有3周期化療的百

10、分比各為64和69，UFT試驗(yàn)完成6個(gè)月和2年的各為80和61，JBR10中，59的病例接受3周期的NP化療，CALGB9633約85的患者接受了所有的4周期的PCb化療。IALT研究入組病人僅占計(jì)劃入組的57，增加了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的類(lèi)錯(cuò)誤。從表中陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果可以看出，術(shù)后鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的輔助化療可改善患者5年生存3.0-15%，這些研究是肺癌治療的里程碑，盡管獲益不大，但的確有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義。CALGB9633試驗(yàn)首次確定了CBP在NSCLC輔助化療的地位，打破了人們長(zhǎng)期以來(lái)形成的觀點(diǎn)在根治性治療時(shí)用DDP，但實(shí)際上用CBP同樣有效。2004年Hotta10再次對(duì)肺癌術(shù)后輔助化療進(jìn)行meta分析，

11、納入5716名病例（未含接受放療患者），結(jié)果表明，術(shù)后化療風(fēng)險(xiǎn)比值HR0.871，P0.001，分層分析揭示，術(shù)后患者都能從以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療和2），3-4度的腎毒性（2），3-4度的惡心嘔吐（10），2599名化療病人中死亡16例（0.6%）。這一結(jié)果進(jìn)一步夯實(shí)了輔助化療的價(jià)值。目前比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為ECOG01患者術(shù)后輔助化療宜成為標(biāo)準(zhǔn)治療。但就其毒性以及成本效益分析而言，輔助化療并非是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于個(gè)體患者而言，要權(quán)衡化療的利弊后作出治療決定，應(yīng)允許患者參與治療決策，輔助化療對(duì)于某些可手術(shù)完全根治的病人而言，化療的作用是有限的，而潛在的毒性可能非常嚴(yán)重。IALT研究認(rèn)為125例

12、患者中有1例死于術(shù)后六個(gè)月內(nèi)治療相關(guān)的毒性，亦即，25例患者中有1例患者能從化療中獲得5年生存，而另外24例卻遭受了對(duì)生存無(wú)益處的化療毒副作用。對(duì)于肺泡細(xì)胞癌、合并癥多、術(shù)后數(shù)周內(nèi)不能恢復(fù)健康、不能耐受含鉑方案、右全肺切除術(shù)和高齡患者，術(shù)后輔助化療宜慎重?？傊?，輔助化療可適度改善NSCLC患者生存，鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案研究的最為廣泛并應(yīng)被視為首選，DDP較CBP療效好，對(duì)于輔助性治療DDP較好，但對(duì)不可根治的晚期NSCLC患者來(lái)說(shuō)CBP可能較好，因其毒性較低。標(biāo)準(zhǔn)的化療方案并未統(tǒng)一，選擇基于臨床醫(yī)生對(duì)方案的熟知度、毒副作用以及是否方便給予。最佳的輔助化療周期數(shù)為4個(gè)。下一步的研究重點(diǎn)為確定最佳

13、的化療方案以及能從化療中獲益最大的人群，如將靶向治療藥物bevacizumab用于術(shù)后輔助化療中，由于手術(shù)切除腫瘤，適合病人更為廣泛，出血等并發(fā)癥也應(yīng)給為少見(jiàn)。n 非小細(xì)胞肺癌的新輔助新化療（NCT）新輔助新化療（NCT）的優(yōu)點(diǎn)有：術(shù)前降期；增加R0切除的機(jī)會(huì)；獲得體內(nèi)化療藥物的敏感性、增加患者對(duì)化療的依從性。BLOT11是一項(xiàng)期研究，對(duì)BANSCLC術(shù)前誘導(dǎo)PCb化療23個(gè)周期，納入病人134例，化療CRPR為51，PD為5，完成誘導(dǎo)化療率為94，4度的毒副作用為23，手術(shù)死亡率為1，1年、3年、5年生存率為85、61和42，生存率好于歷史對(duì)照，結(jié)論為23周期的PCb誘導(dǎo)化療安全、可行、不影

14、響手術(shù)，有益于早期肺癌的生存。期臨床試驗(yàn)SWOG 990012再次評(píng)估誘導(dǎo)PCb化療的作用，354例病人入組，180例病人行PCb3周期的誘導(dǎo)化療，可評(píng)估誘導(dǎo)化療完全切除率為95，單獨(dú)手術(shù)組為88。約50的患者出現(xiàn)了3度的粒缺，化療完成率為77，誘導(dǎo)化療組的總生存為47月，而單獨(dú)手術(shù)組為40月，PFS誘導(dǎo)化療組和單獨(dú)手術(shù)組各為47月和40月。Socinski的一項(xiàng)GINEST期研究13分析了健擇為基礎(chǔ)的NCT（G/Cb、G/P、G/PTX）對(duì)可手術(shù)切除的早期NSCLC療效，83例臨床、的肺癌患者，完全切除率為73，其中70為肺葉切除，18全肺切除，12為雙肺葉切除。5的患者未能完整切除，19的

15、患者未行手術(shù)治療，其中6由于病情進(jìn)展，6由于毒副作用，5不適合，2由于拒絕手術(shù)。 目前這些結(jié)果僅是初步的和不完整的。由于肺癌術(shù)后輔助化療價(jià)值基本明確，SWOG 9900單獨(dú)設(shè)立手術(shù)組，不為倫理所認(rèn)可，使之提前終止研究，其結(jié)果也遭質(zhì)疑。n 一線非小細(xì)胞肺癌的化療80年代以來(lái)，腫瘤學(xué)界一致認(rèn)為肺癌最為有效的藥物是鉑類(lèi)，NSCLC治療協(xié)作組meta分析證實(shí)了鉑類(lèi)的價(jià)值，但未顯示那個(gè)方案更具優(yōu)勢(shì)2，對(duì)進(jìn)展期病變，鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療與最佳支持治療相比，可降低27的死亡率，一年絕對(duì)受益率為10。鉑類(lèi)聯(lián)合老一代的化療藥物如植物堿、MMC、VP16等，有效率增加，但較單藥鉑類(lèi)對(duì)生存影響有限。Gandara1

16、4比較了單藥DDP和DDPMMC，其有效率、MST、一年生存率二組分別為12、6.9月、23和27、7.2月、22。另一項(xiàng)研究比較了DDP和DDPVDS，聯(lián)合化療增加有效率，分別為12和29，但療效持續(xù)時(shí)間是相同的，都為20周，聯(lián)合化療也未顯示生存優(yōu)勢(shì)。1590年代逐漸出現(xiàn)了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治療非小細(xì)胞肺癌的化學(xué)藥物。目前公認(rèn)，新藥聯(lián)合鉑類(lèi)是進(jìn)展期肺癌且PS評(píng)分較好患者標(biāo)準(zhǔn)的姑息治療。與老藥相比，新藥有效率提高，毒副作用減少；與BSC相比，延長(zhǎng)生存期；新藥聯(lián)合DDP與單藥DDP或DDP聯(lián)合老藥相比，不僅僅提高有效率而且改善生存1618；新藥聯(lián)合鉑類(lèi)較單用新藥

17、也提高了生存期改善有效率。最近的一篇meta分析顯示非鉑類(lèi)方案較鉑類(lèi)方案沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)54。是否3藥能產(chǎn)生更好的效果呢？基于藥物潛在的協(xié)同作用原理，腫瘤學(xué)家一直試圖能從3藥中找出更為有效的方案，遺憾的是，3種細(xì)胞毒內(nèi)藥物僅增加毒性，對(duì)生存卻未見(jiàn)好處，更令人失望的是，標(biāo)準(zhǔn)的2藥方案聯(lián)合給予厚望的靶向治療藥物如Irresa、Tarceva等也產(chǎn)生令人失望的結(jié)果。表2一線非小細(xì)胞肺癌的化療的臨床試驗(yàn)病人數(shù)有效率中位生存1年生存率2年生存率E159419PTX/DDPGEM/DDPTXT/DDPPTX/CBP303301304299212217177.8（月）8.17.48.231%363135101

18、31111TAX32620TXT/DDPTXT/CBPNVB/DDP40840640432242511.39.110.146384121%18%14%S950921NVB/DDPPTX/CBP20220628258.18.636%38%16%15%E459922PTX/CBPPTX/CBP/Beva43142410%27%10.212.543.7%51.9%CALGB3980123PCbcCTRTcCTRT*170161616613.911.63329RTOG930924cCTRT手術(shù)cCTRT61GY20119122.121.738%(3年)33%(3年)Adjei25P+G d1+G d8

19、G+P d1+G d8P+G d8+G 8158306031%NA#16.7%11.410.411.64.94.14.4LUCAS26C225NPNP434335%28%7.08.34.24.814/430/43* cCTRT 同時(shí)放化療 #NA not available(由于過(guò)早關(guān)閉此項(xiàng)試驗(yàn)) 斜體 指TTP ECOG1594對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)方案是PC方案，GEM/DDP方案為28天，其余為21天為一周期，87的病人為4期，最初納入PS0-2的病人，但納入了66名PS為2的病人，分析發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)病人易出現(xiàn)了嚴(yán)重的毒副作用，因此研究方案被修改為PS01的病人。四組病人的有效率，總生存和1或2年生存率都

20、無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，GC方案較標(biāo)準(zhǔn)的PC方案稍改善TTP，但毒性反應(yīng)增加；34度的毒副反應(yīng)四組病人也基本相似，GC較PC更多的表現(xiàn)為血小板減少、貧血和腎毒性，而粒細(xì)胞減少更為少見(jiàn)，DC方案更多的表現(xiàn)為高敏反應(yīng)，生活質(zhì)量在ECOG1594未作評(píng)價(jià)。TAX326對(duì)照方案為NVBDDP，試驗(yàn)方案為含TXT方案，這是至今一線治療晚期NSCLC病例數(shù)（n1218）最多的期臨床試驗(yàn)，也是第一次在34度的毒副作用少見(jiàn)，34度的粒缺、血小板減少、感染三組中無(wú)顯著差別，VC方案更易出現(xiàn)34度的貧血、胃腸道毒性，且VC方案更易出現(xiàn)因毒副反應(yīng)推遲或終止治療以及住院期延長(zhǎng)，而34度的腹瀉在含TXT方案中更為常見(jiàn)，不可逆的外

21、周神經(jīng)毒性在TXT中也僅為1，明顯少于713的PCb方案；生活質(zhì)量較對(duì)照VC方案也明顯為好；體重減輕和KPS評(píng)分降低也較VC方案少見(jiàn)。SWOG9509比較PCb和VC方案，有效率和中位生存兩組相似，但VC方案毒副反應(yīng)常見(jiàn)，表現(xiàn)為更多的34度白細(xì)胞減少、粒缺、惡心和嘔吐，以致于劑量強(qiáng)度減低，而PCb方案34度的感覺(jué)神經(jīng)毒性常見(jiàn)。兩組的QOL無(wú)明顯差別。E4599療效驚喜，突破了傳統(tǒng)NSCLC化療療效的平臺(tái)。但另一方面，E4599把鱗癌、空洞、腦轉(zhuǎn)移、咯血患者排除在外，此類(lèi)患者約占NSCLC的30。Adjei比較了pemetrexed（P）聯(lián)合gemcitabine（G）不同方案間對(duì)NSCLC的療

22、效和毒副作用的差別，結(jié)果表明P+G d1+G d8、G+P d1+G d8和P+G d8+G 81方案間，以前者TTP時(shí)間最長(zhǎng)，療效最好，毒副作用最低。LUCAS試驗(yàn)比較了NP±C225方案對(duì)EGFR的NSCLC患者一線治療2年生存率兩組各為14/43和0/43。3-4度的毒性二組相仿。新藥與鉑類(lèi)組成的二藥方案間，毒副反應(yīng)各異，療效相似，耐受性尚好。各新藥毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為：DOC易引起骨髓抑制，NVB神經(jīng)、血管毒性和骨髓抑制，PTX有較明顯的肌肉關(guān)節(jié)疼痛、脫發(fā)、過(guò)敏等，GEM易致血小板下降。因此，這些化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌得到廣泛認(rèn)可，第三代含鉑雙藥方案已成為當(dāng)今治療轉(zhuǎn)移性N

23、SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案。不可手術(shù)期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療是同期放化療，其mOS為17個(gè)月。CALGB39801是評(píng)價(jià)2周期PCb誘導(dǎo)化療后接著同期放化療與單純同期放化療的臨床研究，PCb是標(biāo)準(zhǔn)的化療模式，同期放化療為PTX50mg/m2/w+CBP AUC=2/w，放療劑量66GY，結(jié)果表明，有效率、中位生存、2年生存率、中位無(wú)失敗生存等二組無(wú)明顯差別。SWOG9504試驗(yàn)，EP同時(shí)放療±3周期docetaxel鞏固治療提高了b期NSCLC的療效，mOS達(dá)26月，5年總生存率達(dá)29；SWOG0023試驗(yàn)是EP同時(shí)放療3周期docetaxel鞏固治療±gefitinib，加用了gef

24、itinib并沒(méi)有進(jìn)一步提高生存率，與安慰劑相比，gefitinib更為有害（治療相關(guān)的死亡與顯著的毒副作用）。RTOG9309是評(píng)價(jià)a期同時(shí)放化療后（45GY）手術(shù)與根治性放療（61Gy）的比較研究，同期放化療治療NSCLC時(shí)，選用毒副作用低的化療方案至關(guān)重要，如可考慮給予副作用低的多靶點(diǎn)抗葉酸藥pemetrexed。一線肺癌化療周期數(shù)一般認(rèn)為4周期較好，療效好者可給予6周期。n 一般狀態(tài)差或老年非小細(xì)胞肺癌患者的化療老年及PS評(píng)分差的病人占據(jù)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的相當(dāng)部分，對(duì)這部分病人而言，化療是否受益知之甚少。以往認(rèn)為化療的毒副作用超過(guò)其潛在的益處，因而此類(lèi)病人往往排除在臨床試驗(yàn)之外，但N

25、SCLC Collaborative Group的meta分析2表明對(duì)PS差的病人化療受益超過(guò)最佳支持治療。表3 PS2進(jìn)展期NSCLC臨床試驗(yàn)或亞組療效分析臨床試驗(yàn)(N)有效率中位生存1年生存率中位TTPE159419（66）144.1月191.7月CALGB973027PaclitaxelPTX/CBP10%24%2.4月4.7月(P=.0177)10%18%ECOG 159928CBP/PTXDDP/GEM13%22%6.1月6.7月19253.9月3.0月SWOG 002729NVBTXT（43）9%5.0月143.0月HeCOG30GEM/CBP（43）GEM（47）14%4%6.7

26、月4.8月20184.07月2.98月Lilenbaum31Weekly TXT(27)3周TXT(21)3/18(17%)2/11(18%)5.4月1.5月（p=.0192）4%5%2.48月1.4月E1594最初納入66名PS為2的病人，分析發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)病人易出現(xiàn)了嚴(yán)重的毒副作用，試驗(yàn)方案被迫修改，但最終分析表明，與PS0/1的病人相比，毒副作用沒(méi)有明顯的差異，5例死亡病人僅2例與治療相關(guān)，中位生存為4.1月，1年生存率為19。CALGB9730對(duì)PS2的亞組分析表明，PTX/CBP較單用PTX療效提高1倍（24vs10），MST也明顯延長(zhǎng)（p=0.0177），1年生存率（18vs.10%）

27、和2年生存率（9vs.0）明顯延長(zhǎng)。E1599是一個(gè)隨機(jī)的期臨床試驗(yàn)，1年生存率分別為19和25，最常見(jiàn)34度的毒副作用為中性粒細(xì)胞缺乏，兩組各為44和77。S0027期臨床試驗(yàn)研究了化療對(duì)老年或PS2的晚期NSCLC的療效和安全性，方案為3周期的NVB（25mg/m2/w）接著再予3周期TXT（35mg/m2/w），療效結(jié)果見(jiàn)表3，34度中性粒細(xì)胞缺乏占30，是最為常見(jiàn)的毒副作用。HeCOG是一個(gè)隨機(jī)的期臨床試驗(yàn)，比較了GEM/CBP與單藥GEM對(duì)PS2的NSCLC的療效。RR兩組各為14和4，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異（p=0.14），MST和1年生存率也無(wú)明顯差別，但聯(lián)合化療組較單藥組毒副作用明顯

28、增加，34度的粒缺分別為7.5%和2%（P<0.0001），34度的血小板減少各為7.5和0（p=0.05），貧血為7.5%和2（p=0.05）。故而，兩組療效具有可比性，但聯(lián)合組毒副作用明顯增強(qiáng)。Lilenbaum比較了TXT周方案和3周方案對(duì)PS2或老年NSCLC的療效及毒副作用，PS2的病人有效率為17和18，TTP和1年生存率以上結(jié)果可以看出，這部分病人確實(shí)能從化療中獲益，但另一方面嚴(yán)重的毒副作用使臨床醫(yī)生不得不仔細(xì)權(quán)衡其利弊，鑒于此，歐洲肺癌專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)，ps2的病人宜首選單藥化療32，這一點(diǎn)與美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)最近所制定的臨床指引相一致33。n 二線非小細(xì)胞肺癌的化療目前，F(xiàn)D

29、A已批準(zhǔn)三種藥物作為NSCLC的二線治療，即docetaxel、pemetrexed和erlotinib。加拿大的一項(xiàng)研究表明75 mg/m2的docetaxel較最佳支持治療延長(zhǎng)生存、毒副作用可以耐受34。Fossella35比較了docetaxel、NVB或IFO二線治療NSCLC的療效，盡管就中位生存期而言，3種藥物無(wú)明顯差別，但TTP和1年生存率明顯TXT較NVB或IFO為長(zhǎng)（32 vs 19，p=0.005），ORR在兩組中分別為6.7%(D75 mg/m2 )-10.8%(D100 mg/m2 )和0.8%，也有顯著的差別。這兩項(xiàng)試驗(yàn)奠定了docetaxel在二線治療NSCLC中的

30、地位。Schuette31在2005年ASCO會(huì)議上報(bào)道一項(xiàng)多中心期臨床研究，對(duì)比TXT周方案和3周方案二線治療NSCLC，有效率分別為12.6%和10.5%，中位生存3周方案為5.8月，而周方案尚未達(dá)到，既往一線未接受PTX患者能明顯從周方案中獲得生存上的改善。2003年，Nasser Hanna36一項(xiàng)脫發(fā)、住院延長(zhǎng)、需要更多的GCSF的支持等。NCIC的一項(xiàng)01，減少了39的病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)改善QOL。亞組分析表明，有效率與基線PS值及既往治療無(wú)關(guān)，女性、腺癌、不吸煙者效果好，然而，對(duì)erlotinib有效并不預(yù)示著改善OS，SD/PD者也能從erlotinib獲得生存的改善37。NCIC

31、CTG BR.21試驗(yàn)第一次證實(shí)了靶向治療能改善NSCLC患者的生存。Kim38等的一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)研究了C225+docetaxel二線治療NSCLC，85的患者EGFR表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，ORR為25，CBR為64，mOS為7.5月，mPFS為2.6月。C225作為一種抗體，其半衰期叫小分子藥物長(zhǎng)，可每周給藥，無(wú)胃腸毒性，另外其療效不依賴(lài)于EGFR是否突變。Fanucchi MP39等采用docetaxel±bortezomib二線治療NSCLC，bortezomib是蛋白酶體抑制劑，癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)代謝作用通常有嚴(yán)重的異?，F(xiàn)象，因此其比正常細(xì)胞對(duì)蛋白質(zhì)降解的抑制作用更加敏感。此試驗(yàn)的中期分

32、析表明，bortezomib單藥有效率為10，聯(lián)合組為16，CBR各為27.5%和61.3%，bortezomib并沒(méi)有增加docetaxel的神經(jīng)毒性。一些新的細(xì)胞毒藥物也進(jìn)入了NSCLC二線治療領(lǐng)域，如聚谷氨酸化紫杉醇CT-2103（xyotax）和TLK286等，聚谷氨酸是一種很好的生物可分解的大分子載體，與傳統(tǒng)紫杉醇相比，CT-2103胞內(nèi)半衰期延長(zhǎng)，期研究STELLAR試驗(yàn)評(píng)價(jià)CT-2103與docetaxel作為2線治療NSCLC，目前正在進(jìn)行中；TLK286是一種烷化劑的前藥。 一線化療敏感者建議二線再次化療，一線化療療效不佳或耐受性差，則二線治療用erlotinib。因而，NS

33、CLC二線治療的選擇宜綜合考慮患者的PS、是否吸煙以及既往化療是否有效等。n 非小細(xì)胞肺癌的靶向治療晚期肺癌的化、放療進(jìn)展緩慢,人們開(kāi)始關(guān)注肺癌的靶向治療。靶向治療的成功范例是imatinib治療CML。90年代以來(lái),肺癌靶向治療的研究工作不斷深入，亦取得一些進(jìn)展，表4列舉了有影響的靶向治療NSCLC-期臨床試驗(yàn)。表4靶向治療NSCLC-期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)名稱(chēng)入選病人數(shù)量治療有效率中位生存P值期研究IDEAL1402或3線104106Gefitinib0.25Gefitinib0.518197.68.0IDEAL241、422或3線102104Gefitinib0.25Gefitinib0.512

34、97.06.02或3線56Erlotinib0.15128.4期研究BR21372或3線488243Erlotinib0.15Placebo8.96.74.70.001ISEL432或3線1692(總數(shù))Gefitinib0.25PlaceboNRNR5.15.6NSINTACT1441線363365365G/C+placeboG/C+gefitinib0.25G/C+gefitinib0.544.850.349.710.99.99.9NSNSINTACT2451線345345347C/P+placeboC/P+gefitinib0.25C/P+gefitinib0.528.730.430.0

35、9.99.88.7NSNSTALENT461線1172（總數(shù)）G/C+placeboG/C+erlotinib0.15NRNR11.010.8NSTRIBUTE471線533526C/P+placeboC/P+erlotinib0.1519.321.510.810.8NSNS, not significant NR, not reportedGefitinib治療NSCLC研究的最為廣泛。期研究表明對(duì)包括NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤有效。IDEAL1和2二線或三線治療NSCLC有效率為9-19%，優(yōu)于常規(guī)二線化療藥物doxetaxel的7%-10%的有效率，另外靶向治療如果有效，它是真正意義上的

36、有效，較化療有效時(shí)間持久。250mg劑量組較500mg耐受性好，250mg劑量組中40獲得癥狀改善，毒副作用包括腹瀉和皮疹，皮疹的發(fā)生和療效相關(guān)，20000余名EPA患者中，與藥物相關(guān)的死亡概率為0.3%48。BR.21試驗(yàn)是酪氨酸激酶抑制劑治療NSCLC第一次顯示出生存優(yōu)勢(shì)的臨床試驗(yàn)。E，目前認(rèn)為EGFR激酶區(qū)域存有突變和TK抑制劑療效相關(guān)49。不吸煙者、女性、腺癌特別是肺泡癌和東方人對(duì)TK抑制劑療效較好，日本人的療效是西方人療效的3倍。Erlotinib的研究顯示皮疹與生存明顯相關(guān)，無(wú)皮疹者中位生存1.5月，-皮疹者為19.6月，gefitinib這種關(guān)系不如erlotinib明顯，那么是

37、否應(yīng)該增加劑量以提高皮疹發(fā)生率而改善療效呢？這一問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。EGFRTKIs毒性低，與化療藥物毒副作用不疊加，因此人們一直對(duì)化療藥物聯(lián)合TKI治療NSCLC寄予厚望。然而，兩項(xiàng)大型的期臨床試驗(yàn)顯示，gefitinib聯(lián)合一線鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療（INTACT1和2）與單獨(dú)化療相比沒(méi)有顯示出生存優(yōu)勢(shì)，可能的原因系TK抑制劑的細(xì)胞穩(wěn)定作用（cytostatic effect）使之不能進(jìn)入分裂期以至于和化療藥物的細(xì)胞毒作用產(chǎn)生了拮抗，另一個(gè)可能的原因是有效的患者被大部分無(wú)效的腫瘤患者所稀釋?zhuān)嗉?，“靶向治療未能靶向人群”。同樣的結(jié)果亦發(fā)生于erlotinib聯(lián)合化療的TALENT和TRIBUTE

38、臨床試驗(yàn)中。但在TRIBUTE試驗(yàn)中，不吸煙患者化療合用erlotinib較單用化療卻顯著地延長(zhǎng)了中位生存（22月 vs 10月），但這種結(jié)果卻未出現(xiàn)在INTACT1、2和TALENT試驗(yàn)。隨著靶向藥物的不斷開(kāi)發(fā)，EGFRTKIs與其它的靶向藥物聯(lián)合治療NSCLC已成為可能。Sandler50的一項(xiàng)/期臨床試驗(yàn)評(píng)估了bevacizumab（A）聯(lián)合erlobinib（T）治療b/期曾接受化療的NSCLC，40位入組的病人中，月，結(jié)果令人驚喜且證實(shí)了不同的靶向藥物間也能象化療藥物一樣聯(lián)合使用。n 肺泡癌的內(nèi)科治療肺泡癌（BAC）是肺腺癌中較為少見(jiàn)的一種亞型，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為BAC是種異源性腫瘤，可起

39、源于細(xì)支氣管無(wú)纖毛的clara細(xì)胞、細(xì)支氣管粘膜細(xì)胞或肺泡型細(xì)胞。純的BAC占所有NSCLC不到5%，因此相對(duì)較少，隨機(jī)前瞻性的臨床研究也少，但近年來(lái)有增多的趨勢(shì)。另一方面，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，腺癌伴BAC成分，即使大部分表現(xiàn)為腺癌，其生物學(xué)行為仍表現(xiàn)為BAC，如果這種觀點(diǎn)成立，BAC占NSCLC就遠(yuǎn)不止2-3%。與其它類(lèi)型的肺腺癌相比，BAC有著獨(dú)特的流行病學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后等不同特征，如好發(fā)于女性、不吸煙者、病變相對(duì)局限于胸腔（通過(guò)肺泡或淋巴管在肺內(nèi)播散）、預(yù)后相對(duì)較好（b或期MST為15月，而其它NSCLC為10個(gè)月）、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見(jiàn)、有同時(shí)或異時(shí)多原發(fā)癌的傾向、常伴有

40、EGFR突變、影像學(xué)上表現(xiàn)為斑片狀或星狀、病灶位于外周、多伴有空泡癥、胸膜凹陷癥和空氣支氣管癥等，診斷上常與肺炎相混淆。死因主要為肺內(nèi)播散所致的肺功能衰竭而非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移，預(yù)后與其它肺腺癌類(lèi)似。對(duì)于進(jìn)展期BAC，目前普遍認(rèn)為它對(duì)化療相對(duì)缺乏敏感性，E1594試驗(yàn)表明，BAC有效率低于5，而所有試驗(yàn)患者的有效率為25，但BAC中位總生存更長(zhǎng)。S9741是一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)51，采用持續(xù)靜滴paclitaxel（140mg/m2） 96小時(shí)治療53名未曾化療的b-期BAC患者，43名可評(píng)價(jià)的患者中，12PR，40SD，中位總生存為10月，一年生存率為45，作者認(rèn)為BAC對(duì)此方案適度敏感。

41、就此試驗(yàn)而言，單藥能達(dá)到12的有效率也并不讓人失望，故目前尚無(wú)確切證據(jù)表明BAC對(duì)化療不敏感。BAC為分化較好的腫瘤，如給予化療每周方案可能較好。IDEAL試驗(yàn)表明，gefitinib對(duì)BAC療效較好，這引起了腫瘤學(xué)家對(duì)靶向藥物治療BAC極大的興趣。SWOG012652是一項(xiàng)最大的前瞻性的gefitinib治療BAC的臨床試驗(yàn)，138名合格病人中，大部分為女性病人，102未曾化療，36名曾接受化療， ORR在這兩組病人中各為19和9，CBR為49和45，OS各為13月和12月，PFS為4月和3月，皮疹和腹瀉為最常見(jiàn)的毒副作用，兩組中無(wú)明顯差別。亞組分析顯示，女性患者生存好（19月 vs 8月）

42、，有皮疹好（13月 vs 5月）、PS 0-1者好（15月 vs 5月）、不吸煙者好（未達(dá)到 vs 10月）；有皮疹者有效率高（21 vs 0）、女性患者RR高（20 vs 13）。 Gefitinib可一線治療BAC，但目前尚無(wú)gefitinib改善BAC生存的期臨床試驗(yàn)，而化療卻證實(shí)能改善NSCLC的生存，由于它起效時(shí)間短，對(duì)PS好的病人如無(wú)效可改用化療。Kris53的一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)采用erlobinib治療b和期的BAC，127例病人納入研究，25為“純”的BAC，74為腺癌伴BAC，29的病人從不吸煙，59例可評(píng)價(jià)的病人中，15例（25）獲得PR，“純”BAC有效率為1/14（7），而

43、腺癌伴BAC有效率為13/44（30），一年生存率為58，不吸煙者對(duì)erlobinib療效較好，腺癌伴BAC有效率高出“純“BAC23?！凹儭盉AC療效并不像人們所預(yù)期的那樣好，可能系“純”BAC患者EGFR突變率并不高，腺癌伴BAC者突變率更為常見(jiàn)。參考文獻(xiàn)1. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT M

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