藥物基因組學(xué)與高血壓的個性化治療

1、藥物基因組學(xué)與高血壓的個性化治療徐蕙楓綜述 羅 明審校 【摘要】 不同個體對降壓藥物的治療效果反應(yīng)不同 , 多項研究發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與不同個 體對降壓藥物的反應(yīng)之間存在一定聯(lián)系 。 樣性之間的關(guān)系 , 從而推動個性化用藥 , 壓藥與基因多態(tài)性的關(guān)系 , 【關(guān)鍵詞】 抗高血壓藥 ; ; 作者單位 :200065 上海 , 同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科 原發(fā)性高血壓 (, 相關(guān) 。 目前臨床上抗高血壓治療的個體反應(yīng)差異 較大 , 臨床上醫(yī)生通常是使用 “試探 2錯誤” (t rial 2error 的模式選取有效的降壓藥 , 這樣不僅浪費醫(yī)療資 源 , 更會 造 成 病 情 延 誤 , 甚 至 出 現(xiàn)

2、 不 良 反應(yīng) 1。隨著人類基因?qū)W 、 分子生物學(xué)技術(shù)和生物信 息學(xué)的發(fā)展 , 人們發(fā)現(xiàn)某些抗高血壓藥物療效與 基因多態(tài)性相關(guān) 。 藥物基因組學(xué)便是利用已知基 因和基因組學(xué)理論 , 研究遺傳因素對藥物反應(yīng)影 響的一門科學(xué) 。在藥物基因組學(xué)研究中 , 大規(guī)模 地確定治療意義上的多態(tài)性不是基于完整基因的 世代結(jié)構(gòu)圖 , 而是基于基因組的單核苷酸多態(tài)性 (SN Ps 等遺傳標(biāo)志 。人類基因組約存在 3000000個 SN P , 其中一些已被證明與抗高血壓藥物的作用受體或代謝途徑密切相關(guān) 。目前抗高血壓藥物基因組學(xué)仍處于起步階 段 , 各種相關(guān)候選基因試驗的重復(fù)性較差 , 得出的 結(jié)論存在分歧 ,

3、原因可能有 :(1 EH 是一種多基 因遺傳性疾病 , 單個 SN Ps 可能對血壓的影響較 小 , 而多個 SN Ps 聯(lián)合起來才能產(chǎn)生較大影響 。 (2 臨床藥物試驗樣本量偏小 , 許多在 100例以下 , 增加了結(jié)果的假陽性和假陰性率 。 (3 種族差 異 , 不同種族之間的基因頻率分布不同 , 選擇不同 的種群作為研究對象往往會得出不同的結(jié)果 。(4 各研究的降壓標(biāo)準(zhǔn)不同 , 藥物品種 、 劑量不同 。下面介紹降壓藥相關(guān)基因多態(tài)性的臨床試 驗 , 為藥物基因組學(xué)在高血壓的個性化治療中的 運用提供依據(jù) 。1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEIACEI 的降壓作用主要通過抑制周圍和組織中的

4、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE , 使血管緊張素 生成減少 ; 同時抑制緩激肽酶使緩激肽降解減少 , 擴張血管 , 使血壓下降 。 ACEI 類藥物的基因多 態(tài)位點主要有 ACE 基因 I/D ,A GT 基因 M 235T和血管緊張素 受體 1(A TR 1 基因 A 1166C 。1. 1 ACE 基因 I/DACE 基因存在 I/D 多態(tài)性 , 即 17號染色體23區(qū) 16號內(nèi)含子 287個氨基酸的插入 (I 和缺失 (D 。 血漿 ACE 水平與 ACE 基因的 I/D 多態(tài) 性強相關(guān) 。 DD 基因型血清 ACE 水平最高 , 是 I I 型的 2倍 。 由此推測 ,ACEI 攜帶 AC

5、E D 等位基 因的 高 血 壓 患 者 可 能 療 效 更 佳 。 Stavroulakis 等 2證實了上述假設(shè) , 他們觀察了 104例希臘高 血壓患者 , 在服用福辛普利 20mg/d 治療 6個月 后 ,DD 基因型患者無論收縮壓或是舒張壓下降 值均超過 I/D 或 I I 基因型患者 。國內(nèi)學(xué)者 Li 等 3報道 89例 EH 患者在服用依那普利 2個月 后 ,DD 基因型患者收縮壓及舒張壓下降較 I I 基 因型更明顯 。 但是在對日本人群的一項研究卻發(fā) 現(xiàn) , 較 I I 基因型患者的舒張壓比其他基因型者下 降顯著 4。 還有學(xué)者認(rèn)為 ACE 基因 I/D 多態(tài)性 與 ACEI

6、 的關(guān)系很小 , 對預(yù)測 ACEI 的降壓療效 無價值 。5831. 2 A GT 基因 M 235TA GT 基 因 M 235T 是 另 一 個 備 受 關(guān) 注 的 SN P ,A GT 基因可以通過調(diào)節(jié)血清 A GT 水平引 起血壓升高 , 而且 A GT M 235T 與鹽敏感性高血 壓密切相關(guān) 。用 ACEI 治療 1個月后 , M T 、 T T 基因型患者的收縮壓 、 舒張壓下降值均大于 MM 型患者 , 而且 T T 基因型的人群服用 ACEI 類藥 物能降低腦卒中的發(fā)生 5。而 Mondorf 等 6發(fā) 現(xiàn) ,A GT M 235T 與卡托普利的治療效果無關(guān) 。 1. 3 A

7、 TR 1基因 A 1166CA TR 1基因 3 端非翻譯區(qū)存在 1166A/態(tài)性 ,究發(fā)現(xiàn)該突變與 。2 血管緊張素 (ARB與 ACEI 相比 ,ARB 的不良反應(yīng)更少 , 患者依從 性較高 , 近年來成為臨床常用的降壓藥之一。 目前 已對 4類 ARB 相關(guān)的 44個 SNP 位點進行了研究。 Kurland 等 7在高加索人群中用厄貝沙坦治 療 101例高血壓患者 12周后 , 發(fā)現(xiàn) ACE I I 基因 型的患者舒張壓下降最明顯 。但 Ortlepp 等 8在 觀察了 114例高血壓患者應(yīng)用坎地沙坦治療后得 到相反的結(jié)論 , 他們認(rèn)為攜帶 D 等位基因患者的 舒張壓下降較 I I

8、基因型患者顯著 。C YP 11B 2的多態(tài)性亦被證實與 ARB 的降壓 效果相關(guān) 。 C YP 11B 2是體內(nèi)醛固酮生物合成的 限速酶 , -344C/T 突變使醛固酮合成增加 , 活性 增強 , 促進水鈉潴留 , 引起血壓升高 。 同時 , 突變 引起機體對 ARB 敏感性增加 , 收縮壓下降較無 突變型者明顯 。華琦等 9對內(nèi)皮型一氧化氮合酶 (eNOS 基 因 T 768C 多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn) ,C 等位基因攜帶者 對纈沙坦的治療反應(yīng)較好 , 預(yù)示該等位基因可能 是臨床選擇 ARB 的遺傳標(biāo)記之一 。但是 ,Redon 等 10在對 206例高血壓患者 12個月 的 隨 訪 研 究 發(fā)

9、 現(xiàn) , A GT G 26、 ACE I/D 、 A TR 1A 1166C 、 A TR 1C 573T 基因型對替米沙坦 的治療效果無顯著差別 。3 受體阻滯劑1受體主要存在于心肌細(xì)胞上 , 是 受體阻 滯劑用于治療高血壓的主要作用位點 , 該受體存 在 2種突變 , 一種位于受體蛋白 N 端 49位 , 由 甘氨酸取代絲氨酸 (Ser 49Gly , 另一種位于 C 端 389位 , 由甘氨酸取代精氨酸 (Arg 389Gly 。 試驗表明突變型純合子 (Gly 49及 Gly 389 對 受體阻滯劑的反應(yīng)都不及野生型 , 亦有研究發(fā)現(xiàn) Arg 389Arg 型人群服用美托洛爾后 ,

10、左室射血分 數(shù)提高 , 而攜帶 Gly , 左室 , SN P 與美托洛爾對 11。受體阻滯劑主要依賴 C YP 2D 6代 謝 ,C YP 2D 6可分為弱代謝型 (poor metabolism , PM 、 中 間 代 謝 型 (intermediate metabolism , IM 、 強代謝型 (extensive metabolism , EM 和 超快代謝型 (ult raextensive metabolism , U EM 4種表型 。 EM 是正常人群的代謝表型 , 臨床上 采用常規(guī)治療劑量 。 U EM 由于出現(xiàn) C YP 2D 6的 多基因拷貝 , 酶蛋白高度表達(dá) ,

11、 酶活性顯著增高 , 臨床上需要加大藥物劑量才能達(dá)到預(yù)期的降壓 效果 12。受體阻滯劑可以阻斷交感神經(jīng)活性 , 因此 推測 RAAS 系統(tǒng)基因可能與 受體阻滯劑的藥 效有關(guān) 。據(jù) Kurland 等 13報道 , 攜帶 A GT 6A 、 A GT 235T 等位基因的患者對阿替洛爾的治療效 果更好 , 但是該試驗的樣本數(shù)量較少 , 還有待于進 一步證實 。4 利尿劑各類利尿劑作用于不同位點 , 包括近球小管 、 髓袢 、 遠(yuǎn)曲小管和集合管等 , 通過減少細(xì)胞外液容 量 , 降低心輸出量 , 使血壓下降 。2Adducin 具功能意義的突變?yōu)?G 460T , 即 460位甘氨酸突變?yōu)樯彼?

12、。 G 460T 突變發(fā)生在 高血壓患者的頻率遠(yuǎn)大于正常人群 , 可視為高血 壓的候選基因 。許多研究都表明含有至少 1個 G 460T 突變基因的患者使用利尿藥氫氯噻嗪治 療后 , 無論 舒張 壓 還 是 收 縮 壓 下 降 幅 度 更 大 。 Gerhard 等 14發(fā)現(xiàn) , 在 GG 基因型患者中 , 利尿劑 的使用與心梗 、 腦梗等心腦血管事件發(fā)生率無明 顯相關(guān) ; 而在 T T 或是 GT 患者中 , 利尿劑可降低 這些不良事件的發(fā)生率 。但是 , 在另一項回顧性 6 8 3研究中 , 該基因突變與個體對利尿劑氫氯噻嗪的 不同 反 應(yīng) , 以 及 心 血 管 事 件 的 發(fā) 生 均

13、無 相 關(guān)性 15。ACE I/D 基因多態(tài)性也是研究較多的與利 尿藥個體效應(yīng)相關(guān)候選基因 。 Sciarrone 等 16的 研究表明 , 在服用相同劑量氫氯噻嗪后 ,ACE I I 基因型患者平均動脈壓下降 10mm Hg , 而 ACE D D 基因型患者僅下降 3. 8mm Hg 。另外 , 降壓 效果還與性別相關(guān) , 在服用氫氯噻嗪 4周后 , I I 基因型的女性以及 D D 基因型的男性血壓下降 幅度大 。 但 Schelleman 等 17對利尿藥的療效無影響 。Turner 等 15個 , 括 2Adducin G 460T G 2、 1受體 A 389G 等 , 發(fā)現(xiàn)單個

14、SN P , 可 能多個位點同時改變才會造成個體差異 , 不同 EH 候選基因?qū)垢哐獕核幬锝祲函熜У挠绊懖?不是簡單的相加相減 , 其交互作用機制可能非常 復(fù)雜 。5 鈣離子通道阻滯劑鈣離子通道阻滯劑在體內(nèi)的代謝主要依靠 C YP 3A , C YP 3A 的多態(tài)性主要有 C YP 3A 33 (A 22893G , 該突變可引起 C YP 3A 酶活性下 降 , 增加藥物的毒性 , 故應(yīng)適當(dāng)減少藥物的用量 。 6 小結(jié)藥物基因組學(xué)改變了過去 “一種藥物適宜于 所有人” 的傳統(tǒng)觀點 , 揭示了個體對藥物不同反應(yīng) 與基因多態(tài)性的關(guān)系 , 并指出建立在遺傳學(xué)基礎(chǔ) 上個體化用藥的臨床價值 。但是

15、, 藥物基因組學(xué) 若想真正用于臨床仍有很長的路的要走 :(1 需建 立與藥物遺傳學(xué)相關(guān)的基因庫 。 不同個體對抗高 血壓藥物的療效與年齡 、 性別以及飲食密切相關(guān) , 基因多態(tài)性與這些因素相互作用的關(guān)系仍有待研 究 。 (2 不同種群的基因頻率不同 , 對抗高血壓藥 物的反應(yīng)亦不同 , 故應(yīng)根據(jù)不同種族人群尋找不 同多態(tài)性位點 。 (3 最新的國內(nèi)外降壓藥物治療 方案均指 出 , 2期 以上 高 血 壓 ( 160mm Hg/ 100mm Hg 患者多數(shù)需要兩種或兩種以上降壓 藥物聯(lián)合應(yīng)用 , 而有關(guān)聯(lián)合用藥療效與相關(guān)基因 多態(tài)性的關(guān)系報道較少 , 今后須加強此方面的研 究 , 從而使藥物基因

16、組學(xué)能夠更好地指導(dǎo)高血壓 治療中的藥物配伍 。 (4 制定合理有效的篩選基 因的方法 , 從而使藥物基因組學(xué)能夠真正用于臨 床治療 。參 考 文 獻1 Arnett D K , Claas SA , G lasser SP. Pharmacogenetics of antihypertensive treat .Vascul Pharmacol , 2006, 44(2 :1072118. T , Krespi P G , et al. Predic 2 antihypertensive treat ment wit h :t he role of angiotensin 2convertin

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