高血壓小劑量聯(lián)合用藥現(xiàn)狀與評(píng)價(jià)

1、高血壓小劑量聯(lián)合用藥現(xiàn)狀與評(píng)價(jià)            【關(guān)鍵詞】  高血壓      雖然早在二十年前高血壓治療已有了巨大進(jìn)步，但控制率仍不理想，單一藥物治療有一定的局限性，小劑量聯(lián)合用藥近年來受到廣泛關(guān)注，并作為JNC-VI及WHO/ISH降壓指南的藥物治療的重要原則之一。九十年代學(xué)者劉建一又實(shí)驗(yàn)研究出NAH個(gè)體化治療方案，現(xiàn)已成為衛(wèi)生部十年百項(xiàng)適宜技術(shù)推廣項(xiàng)目之一。此方案更適應(yīng)于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社區(qū)醫(yī)療服務(wù)，本文概

2、述了高血壓小劑量聯(lián)合用藥的現(xiàn)狀與進(jìn)展。    1 高血壓治療現(xiàn)狀及問題    以往高血壓藥物治療基本有以下策略，即階梯治療、序貫治療、聯(lián)合治療。前二者均以單一藥物治療為基礎(chǔ)，單一藥物治療優(yōu)點(diǎn)是簡便、花費(fèi)少，但它有以下許多缺點(diǎn):（1）單一用藥一般僅可控制40%60%或更少患者的血壓，對(duì)重度高血壓效果更差。（2）目前常用藥物量效曲線低平，效果不好，增加劑量時(shí)，療效增加不多，而副作用則按對(duì)數(shù)級(jí)增加。（3）藥物降壓后，機(jī)體代償機(jī)制可產(chǎn)生反調(diào)節(jié)（counter regulatory），如交感與RAS系統(tǒng)活化及水鈉潴留等，可降低甚至抵消降壓效果。

3、（4）患者并存其它疾病或危險(xiǎn)因素，常難兼顧，從而限制充足劑量的使用。2 小劑量聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)與問題    基于上述情況，近年不少學(xué)者及幾個(gè)新的指南包括中國及1999WHO/ISU降壓指南2），均推薦采用小劑量聯(lián)合用藥，JNC-VI對(duì)聯(lián)合用藥作了專項(xiàng)討論，并在有科學(xué)研究報(bào)告的基礎(chǔ)上，介紹了一些聯(lián)合用藥方式，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)二種（阻滯劑與利尿劑）固定聯(lián)合的藥物，可用于一線治療。聯(lián)合用藥理論上有下述優(yōu)點(diǎn):（1）作用機(jī)制不同的藥物降壓作用可能累加、協(xié)同或互補(bǔ)。（2）小劑量聯(lián)合用藥可減少單一用藥時(shí)劑量更大導(dǎo)致的不良作用。（3）并用藥物可鈍化反調(diào)節(jié)，互相限制另一藥物誘導(dǎo)的不良代償

4、。（4）有利于兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素與并存疾病。（5）改善患者依從性與生活質(zhì)量。    上述各方面最終可促進(jìn)預(yù)后的改善。    聯(lián)合用藥雖有上述優(yōu)點(diǎn)，但某些具體藥物的合用是否優(yōu)于單用，聯(lián)合用藥的最佳組合，聯(lián)合用藥對(duì)生化、代謝、心臟重構(gòu)、生活質(zhì)量的影響、副作用與安全性，對(duì)重大心血管事件及死亡的影響等問題尚有待進(jìn)一步研究。迄今國內(nèi)極少大系列雙盲對(duì)照的不同聯(lián)合用藥方式的比較，僅筆者一組526例研究。    早期的聯(lián)用常以利尿劑為基礎(chǔ)。JNC-VI及1999WHO/ISH推薦了幾種可能有益的聯(lián)合，包括利尿劑加

5、受體阻滯劑，或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），或受體阻滯劑;受體阻滯劑加二氫吡啶類（DHP）鈣拮抗劑;ACEI加鈣拮抗劑;以及NAH個(gè)體化治療方案加ACEI。近年許多研究對(duì)某些聯(lián)合用藥進(jìn)行了評(píng)價(jià)，下面將簡要介紹幾種主要聯(lián)合用藥方式及有關(guān)效果。3 NAH使用理論與評(píng)價(jià)    （1）鈣拮抗劑心痛定（N）可擴(kuò)張大血管，減輕了心臟排血時(shí)的阻力（后負(fù)荷），心臟不用維持原來的收縮力就可以滿足臟器供血、供氧，所以血壓下降到正常生理需要水平。（2）受體阻滯劑阿替洛爾（A）對(duì)心臟正常和動(dòng)脈狹窄區(qū)心肌的血流量和心臟的耗氧量均有減少，可使外周血管阻力降低，使高血壓患者的收縮壓和舒張

6、壓同時(shí)降低，對(duì)希浦系統(tǒng)也有抑制作用，對(duì)抗了心痛定降壓過程中的心率加快，還可預(yù)防心肌梗死。（3）氫氯噻嗪為基礎(chǔ)降壓藥（H），能對(duì)抗鈉水潴留，為了減輕氫氯噻嗪對(duì)血液生化指標(biāo)的影響，采用了常規(guī)用量的1/41/8，即6.25mg/d。（4）在NAH的基礎(chǔ)上增用ACEI類藥物卡托普利安全、有效，大部分病人能耐受，無代謝副作用，無低血鉀、高血糖和高血脂癥，不加重和誘發(fā)周圍血管病，無體液潴留及反射性心動(dòng)過速，無反跳性高血壓。空腹服用可提高其生物利用度，降壓效果與病人體內(nèi)的腎素活性有關(guān)，血漿腎素活性愈高療效愈好，與以上藥物合用，總有效率在上述NAH基礎(chǔ)上增加了一步。    此方案

7、劑量小的程度為:如1片10mg的心痛定只用到1/41/8的量，降壓緩慢，病人易于接受，而不像有些藥物使血壓驟降，病人難于接受。這也恰與2003年歐洲高血壓指南“小劑量聯(lián)合用藥”的方針完全吻合。而這個(gè)項(xiàng)目已實(shí)際使用了十余年，另一優(yōu)點(diǎn)就是其三種藥均為最便宜的國產(chǎn)常用藥，患者能承受并堅(jiān)持使用。    由于幾種藥物聯(lián)合使用，階梯式調(diào)整各種藥物的劑量，因此將血壓控制到安全乃至正常水平，將脈搏控制在正常范圍。后來又增加了卡托普利將治療總效果又提高了一步。當(dāng)患者血壓控制平穩(wěn)后逐漸減量以至停用某一、二種甚至三種藥物維持正常血壓水平，NAH個(gè)體化治療方案之所以被患者廣泛接受，其關(guān)鍵

8、在于藥物配伍、劑量的控制和對(duì)副作用的拮抗。    4 小劑量聯(lián)合用藥的目的     最初目的是增加降壓效果，而實(shí)際獲益常遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過降壓范圍，更常表現(xiàn)在依從性增加、副作用減少、生活質(zhì)量改善、血壓控制更平穩(wěn)、鈍化反調(diào)節(jié)等，以近來爭(zhēng)論很大的心痛定為例，1997年一薈萃分析，報(bào)告19661995年對(duì)英、法、德、意、西等語種有關(guān)文獻(xiàn)，98組對(duì)照研究結(jié)果表明心痛定合并其他藥后死亡事件及非死亡事件均較單用者低，而安全性、依從性更好。5 適用范圍    存在以下情況時(shí)可優(yōu)先考慮聯(lián)合用藥:（1）單用某藥有效但不夠滿意時(shí);（2）有明顯靶器官損害的高血壓;（3）中、重度高血壓，不能經(jīng)常隨訪者;（4）同時(shí)并存其他疾病限制某些藥物劑量時(shí);（5）適應(yīng)于社區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)。6 部分聯(lián)合用藥綜合效應(yīng)（據(jù)已有資料）    見表1。 表1 聯(lián)合用藥降壓效果（略）    注:+（有效），-（負(fù)效應(yīng)），GFR（腎小球?yàn)V過率），LVH（左室肥厚），D（利尿劑），B（受體阻滯劑），ACE（I血管緊張