環(huán)境毒理學復習綱要

1、1. 環(huán)境毒理學：研究環(huán)境污染物，特別是化學污染物對生物有機體，尤其是對人體的損害作用及其機理的科學。2. 絕對致死劑量（LD100)：能引起所觀察的個體全部死亡的最低劑量。3. 半數(shù)致死劑量（LD50)：能引起所觀察的個體50%死亡的劑量。4. 最小致死劑量（MLD、LDmin、LD01)：引起群體中個別死亡的最低劑量。低于此劑量，不會出現(xiàn)死亡。5. 最大耐受劑量（MTD、LD0)：一個群體中不會引起死亡的最高劑量。6. 最小有作用劑量（MEL）:也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸時，在一定時間內，使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或機體開始出現(xiàn)損害作用所需的

2、最低劑量。 MEL確切應稱為最低觀察到作用劑量(LOEL)或最低觀察到有害作用劑量(LOAEL)。l 最低觀察到作用劑量LOEL：觀察到任何效應的最低劑量。l 最低觀察到有害作用劑量LOAEL：可觀察到有害效應的最低劑量。7. 最大無作用劑量（MNEL）：又稱NOEL或稱NOAEL，指外源化學物在一定時間內按一定方式或途徑與機體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標，未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。 8. 無可觀察效應劑量（NOEL)：又稱未觀察到作用劑量，不能觀察到任何效應的最高劑量。9. 無可觀察有害效應劑量（NOAEL)：又稱未觀察到有害作用的劑量，不能觀察到有害效應的最高劑量。

3、10. 急性毒作用帶：又稱一次作用帶，是指半數(shù)致死濃度（劑量）與急性閾濃度之比值 。該值與外來化合物一次作用的危害性成反比關系。急性毒作用帶越寬，說明該化合物外來引起急性致死性中毒的危害性越小。也有作者提出的外來化合物引起致死效應的劑量-反應關系曲線的斜率來代表急性毒性作用帶。毒性作用的類型1. 局部毒性作用和全身毒性作用l 某些環(huán)境化學物可引起機體直接接觸部位的損傷，稱為局部毒性作用。l 環(huán)境化學物被吸收后隨血循環(huán)分布到全身而呈現(xiàn)的毒性作用， 稱為全身毒性作用。2. 速發(fā)和遲發(fā)毒性作用l 某些環(huán)境化學物與機體一次接觸后在短時間內引起的毒性作用稱為速發(fā)毒性作用。l 遲發(fā)性毒性作用是指一次或多次

4、接觸某些化學物后， 經(jīng)過一段時間后才呈現(xiàn)的毒性作用。3. 可逆和不可逆毒性作用l 停止接觸化學物后可逐漸消退的毒性作用稱為可逆毒性作用。如果機體接觸的化學物濃度， 接觸時間短， 損傷輕， 可以認為是可逆的毒性作用。l 不可逆毒性作用是指停止接觸化學物后， 其作用繼續(xù)存在， 甚至損傷可進一步發(fā)展。如化學物的致突變、 致癌作用是不可逆毒性作用。4. 變態(tài)反應：是指機體對環(huán)境化學物產(chǎn)生的一種有害免疫介導反應， 又稱過敏性反應。5. 特異體質反應：一般是指遺傳所決定的特異體質對某種化學物的異常反應， 又稱特發(fā)性反應。終毒物與靶分子之間的反應類型(1) 非共價結合(2) 共價結合(3) 脫氫反應(4)

5、電子轉移(5) 酶促反應影響毒性作用的因素1. 環(huán)境化學物的結構與性質(1) 脂/水分配系數(shù)：化合物在脂相和水相中溶解達到平衡時的平衡常數(shù)稱為脂/水分配系數(shù)。一般脂溶性高的毒物易于被吸收且不易被排泄，在體內停留時間長，毒性較大?；衔锏亩拘赃€與其在水溶液中的絕對溶解度有關。一般有毒化學物在水中，特別是在體液中的溶解度愈大，毒性愈強。(2) 電離度：即化合物的pKa。對于弱酸或弱堿性有機化合物，在體內內環(huán)境條件下，其電離度愈低，非離子型比率越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效應。(3) 揮發(fā)度和蒸氣壓有些液態(tài)毒物在常溫下容易揮發(fā)形成蒸氣，更易通過呼吸道和皮膚進入機體。(4) 分散度：粉塵、煙、霧等固體物質

6、的毒性與分散度有關。顆粒愈小，分散度愈大，生物活性愈強，愈易進入呼吸道深部。2. 機體狀況：種屬、年齡、性別、營養(yǎng)和健康狀況等。3. 接觸條件：接觸途徑、溶劑、毒物濃度與體積、交叉接觸。4. 環(huán)境因素：氣溫、氣濕、氣壓。聯(lián)合毒性作用的概念和類型聯(lián)合毒性作用：凡兩種或兩種以上的化學物同時或短期內先后作用于機體所產(chǎn)生的綜合毒性作用。(1) 相加作用：多種環(huán)境化學物同時作用于機體所產(chǎn)生的生物學作用的強度是各自單獨作用的總和。(2) 協(xié)同作用 ：兩種或兩種以上環(huán)境化學物同時作用于機體所產(chǎn)生的生物學作用的強度遠遠超過各化學物單獨作用強度的總和。(3) 增強作用：一種環(huán)境化學物本身對機體并無毒性， 但能使

7、與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學物的毒性增強。(4) 拮抗作用：兩種環(huán)境化學物同時作用于機體時， 其中一種化學物可干擾另一種化學物的生物學作用， 或兩種化學物相互干擾， 使混合物的毒作用強度低于各自單獨作用的強度之和。(5) 獨立作用：兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機體， 各自的作用方式、 途徑、 受體和部位不同， 彼此無影響， 僅表現(xiàn)為各自的毒作用。化學物質通過生物膜的方式(1) 被動轉運：簡單擴散、濾過；(2) 特殊轉運：主動轉運、易化擴散、吞噬作用和胞飲作用。u 不易溶于脂質的化學物， 利用載體由高濃度處向低濃度處轉運的過程， 稱為易化擴散， 又稱幫助擴散或載體擴散。吸收的主要途徑和影

8、響因素1. 經(jīng)消化道吸收：起主要作用的是小腸小腸內的吸收主要是簡單擴散。影響因素有：(1) 消化道中的多種酶類和菌叢可使某些化學物轉化成新的物質而改變其毒性。(2) 胃腸道內容物的種類和數(shù)量、 排空時間及蠕動狀態(tài)都會影響消化道對環(huán)境化學物的吸收。當胃腸蠕動減弱時， 其內容物通過緩慢， 吸收增加； 而蠕動增強時， 其內容物通過加速， 吸收減少。(3) 環(huán)境化學物的溶解度和分散度也是影響吸收的因素。分散度較大的細顆粒與胃腸上皮細胞接觸密切， 有利于吸收。2. 經(jīng)呼吸道吸收：肺泡對氣態(tài)物質的吸收主要是通過簡單擴散，影響因素有：(1) 分壓差和血氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質的分壓差愈大， 吸收愈快。血氣分配系

9、數(shù)愈大的氣體愈易被吸收進入血液。(2) 溶解度和相對分子質量： 非脂溶性的物質通過親水性孔道被吸收，相對分子質量大的化學物吸收較慢；溶于生物膜脂質的物質， 吸收速度與相對分子質量大小關系不大。(3) 肺的通氣量和血流量的比值：肺泡通氣量增加，則通氣/血液比值也增大，氣體相對較易被吸收。3. 經(jīng)皮膚吸收：主要通過兩條途徑：一是表皮；二是毛囊、汗腺及皮脂腺，后者可忽略不計。(1) 化學物透過角質層的速度與化學物相對分子質量的大小、脂/水分配系數(shù)及角質層的厚度有關。脂溶性高、相對分子質量小者，透過角質層的速度較快。(2) 不同種屬的動物表皮通透性不同。(3) 高溫、高濕和無風環(huán)境下，皮膚表面有大量汗

10、液分泌，環(huán)境化學物易于溶解和粘附，與皮膚接觸時間延長，有利于吸收。(4) 角質層對皮膚通透性有決定性作用，如角質層被擦破，可使各種環(huán)境化學物通透性大大增加。影響分布的因素(1) 化學物在體內的分布與各組織的血流量、 親和力及其他因素有關。(2) 在體內特定部位存在的、 對外源化學物轉運有阻礙作用的體內屏障，主要的屏障有血腦屏障和胎盤屏障。體內貯存的毒理學意義（舉例說明）(1) 對急性中毒有保護作用，貯存庫使毒物在體液中的濃度迅速降低，減少了到達毒作用部位的毒物量。(2) 貯存庫可能成為一種在體內提供毒物的來源，具有慢性致毒的潛在危害。l 例：化學物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。因此，

11、這類化學物對肥胖者的毒性，尤其是急性毒性要比對消瘦者的毒性小。但當脂肪迅速消耗時，可使該化學物在血中的濃度突然增高而引起中毒。化學物的排泄途徑：1. 經(jīng)腎隨尿液排出：腎小球被動濾過，腎小管重吸收，腎小管排泌。2. 經(jīng)肝隨膽汁隨膽汁進入小腸： 一部分隨糞便排出； 一部分進入腸肝循環(huán)。3. 經(jīng)呼吸道排出；4. 其它途徑排出： 乳汁：有機堿、親脂性有毒物； 唾液、汗液、頭發(fā)、指甲、月經(jīng)等。生物轉化的作用：通常：外源化學物經(jīng)生物轉化后極性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。例外：外源化學物經(jīng)生物轉化后代謝產(chǎn)物的毒性反而增大，或水溶性降低。例如：例對硫磷、樂果等生物轉化后形成的對氧磷和氧樂果的毒性增

12、加；磺胺類化合物在生物轉化過程中與乙酰基結合，水溶性反而降低；有些不會直接致癌的化學物經(jīng)生物轉化后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物具有致癌作用。生物轉化的反應類型：主要包括4種類型的反應： 氧化、還原、水解和結合。前三種反應往往使分子上出現(xiàn)一個極性基團，使其易溶于水，并可進行結合反應。氧化、還原和水解反應是外源化學物經(jīng)歷的第一階段反應（第一相反應），化學物最后經(jīng)過結合反應，即第二階段反應（第二相反應）后排出體外。環(huán)境流行病學：應用流行病學的原理和方法，重點研究人們在生活和工作環(huán)境中各種因素與人群健康的關系。 誘發(fā)突變的類型1. 基因突變（點突變）(1) 堿基置換/堿基替換：指DNA序列上的某個堿基被其他堿基所取

13、代。DNA分子中堿基發(fā)生置換后，會引起mRNA密碼子的改變，導致編碼氨基酸信息的變化，引起蛋白質結構及功能的變化，從而表現(xiàn)出表型的改變。l 堿基置換又可分為轉換和顛換兩種。轉換指嘌呤與嘌呤堿基、嘧啶與嘧啶堿基之間的置換；顛換則指嘌呤與嘧啶堿基之間的置換。(2) 移碼突變：指改變從DNA到蛋白質翻譯過程中遺傳密碼子讀碼順序的突變。(3) 整碼突變 ：指在DNA鏈中增加或減少的堿基對為一個或幾個密碼子，此時基因產(chǎn)物多肽鏈中會增加或減少一個或幾個氨基酸，此部位之后的氨基酸序列無改變。 (4) 片斷突變：指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變，這種改變有時可跨越兩個或數(shù)個基因，涉及數(shù)以千計的核苷酸。片斷

14、突變主要包括核苷酸片段的缺失、重復、重組及重排等。2. 染色體畸變：指染色體結構的改變，由染色體或染色單體斷裂造成。當斷端不發(fā)生重接或重接而不在原處，即可出現(xiàn)染色體結構異常。3. 基因組突變：指基因組中染色體數(shù)目的改變。致癌作用的階段性1. 引發(fā)階段：化學致癌物本身或其活性代謝物作用于DNA， 從而誘發(fā)體細胞突變的過程。 u 具有引發(fā)作用的化學物質稱為引發(fā)劑或啟動劑。u 啟動劑對細胞的作用是致突變作用，為不可逆過程。2. 促長階段：促進引發(fā)細胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過程。u 促長階段早期是可逆的，晚期是不可逆的 。u 促長階段對生理因素的調節(jié)敏感。u 促長劑只有作用于引發(fā)細胞才表現(xiàn)致癌活

15、性，本身不與DNA反應，通常是非致突變物。3. 進展階段：從癌前病變或良性腫瘤轉變成惡性腫瘤的過程，不可逆。實驗動物：指經(jīng)人工培育，對其攜帶微生物實行控制，遺傳背景明確，來源清楚，可用于科學研究的動物。動物試驗的染毒途徑和方式1. 經(jīng)口染毒： 灌胃； 喂飼； 吞咽膠囊 2. 經(jīng)呼吸道染毒(1) 靜式吸入染毒：短時間染毒的試驗 (2) 動式吸入染毒：較長時間以及反復染毒的試驗 (3) 氣管注入：僅限制造化學物對肺臟損傷模型 3. 經(jīng)皮膚染毒：皮膚接觸化學物的面積、時間長短、環(huán)境中溫、濕度均應控制統(tǒng)一的條件。 4. 注射途徑染毒 包括： 靜脈注射； 肌肉注射； 皮下注射； 小動物腹腔注射染毒用于：

16、絕對毒性或比較毒性研究，或進行一些必要的特殊研究(如靜脈注射毒物動力學、代謝研究、急救藥物篩選等) 急性毒性實驗 ：研究機體一次或24h內多次接觸外源化學物后，短期內發(fā)生的毒性效應的實驗。急性毒性試驗的目的(1) 確定化學物的致死劑量，評價化學物對機體的急性毒性的大小、毒效應的特征和劑量-反應(效應)關系，并根據(jù)LD50值進行急性毒性分級(2) 為亞慢性、慢性毒性研究及其他毒理試驗染毒劑量的設計和觀察指標的選擇提供依據(jù)，為毒作用機制研究提供線索。急性毒性實驗動物的選擇要求(1) 首選受試物在體內代謝情況與人體內相近的或對受試物最敏感的品系(2) 一般選用兩種以上的實驗動物。(3) 動物應注明來

17、源及品系。(4) 除特殊要求外，動物年齡一般選用初成年者。(5) 體重差異平均體重的10%。(6) 數(shù)量：大白鼠和小白鼠每組10只以上；較大的動物如狗、家兔等每組不少于35只。(7) 一般采用兩種性別動物進行試驗。(8) 實驗開始前應觀察一周以上。 亞慢性毒性定義1：指機體連續(xù)多日接觸外源化學物所引起的毒性效應。毒理學亞慢性毒性試驗中一般是連續(xù)染毒 13 個月。定義2：亦稱短期毒性實驗，研究機體在相當于1/301/10(也有書上取其中間值為1/20左右) 生命期間，少量反復接觸某種有害化學和生物因素所引起的損害作用的實驗。其每次（日）接觸的劑量一般相等。亞慢性毒性實驗目的(1) 進一步觀察受試

18、物的主要毒性作用及靶器官(2) 初步確定最大無作用劑量及中毒閾劑量。(3) 為慢性試驗設計選定最適觀測指標及劑量提供直接的參考。 慢性毒性實驗(1) 定義一：指機體長期接觸外源化學物所引起的毒性效應。毒理學慢性毒性試驗中一般是連續(xù)染毒1 個月至2 年， 甚至終生染毒。(2) 定義二：亦稱長期毒性實驗，研究機體在大于1/10左右生命期間，少量反復接觸某種有害化學和生物因素所引起的損害作用的實驗。實驗動物的毒理學實驗資料外推到人群接觸的安全性時的不確定性：(1) 實驗動物和人對外源化學物的反應敏感性不同，有時甚至存在著質的差別；(2) 高劑量向低劑量外推的不確定性；(3) 小數(shù)量實驗動物到大量人群

19、外推的不確定性；(4) 成年健康動物向年老體弱及患病個體外推的不確定性；危險度評價的目的及意義(1) 預計可能產(chǎn)生的健康效應類型及其特征；(2) 估計這些健康效應發(fā)生的概率；(3) 提出環(huán)境中有毒物的可接受濃度建議；(4) 提出針對性預防保健重點。危險度評價的基本步驟(1) 危害性鑒定(2) 劑量-反應關系的評定；(3) 暴露評定(4) 危險度特征分析POPs (Persistent Organic Pollutants)：持久性有機污染物，具有長期殘留性、生物蓄積性、半揮發(fā)性和高毒性, 能通過各種環(huán)境介質大氣、水、生物體等長距離遷移并對人類健康和環(huán)境造成嚴重危害的天然或人工合成的有機污染物質

20、。POPs的特性： 持久性； 生物積累性； 遠距離環(huán)境遷移的潛在能力； 高毒性。環(huán)境激素：又稱內分泌干擾素(EDCs)，是指具有干擾體內正常分泌物質的合成、釋放、運轉、代謝、結合等過程，激活或抑制內分泌系統(tǒng)功能，從而破壞其維持機體穩(wěn)定性和調控作用的物質。電磁輻射作用機理1. 熱效應：機體內的體液其實就是導體，在不同程度上有閉合回路的性質，在電磁場作用下，局部可發(fā)生感應渦流致熱。人體70以上是水，水分子受到電磁波輻射后相互摩擦，引起機體升溫，從而影響到體內器官的正常工作。2. 非熱效應：人體的器官和組織都存在微弱的電磁場，它們是穩(wěn)定和有序的，一旦受到外界電磁場的干擾，處于平衡狀態(tài)的微弱電磁場即遭

21、到破壞，人體也會遭受損傷。3. 累積效應：熱效應和非熱效應作用于人體后，對人體的傷害尚未來得及自我修復之前，再次受到電磁波輻射的話，其傷害程度就會發(fā)生累積，久之會成為永久性病態(tài)，危及生命。了解鎘、汞、鉛、砷、鉻的吸收、分布和排泄及主要毒性作用鎘(1) 吸收：鎘可經(jīng)消化道、 呼吸道及皮膚吸收。(2) 分布：其中約1/3貯存在腎臟，1/6在肝臟， 其余分布在肺、胰、甲狀腺 睪丸和唾液腺等處。毛發(fā)中鎘的濃度較高。(3) 排泄：未吸收部分隨糞便排出，吸收后主要經(jīng)腎由尿排出，少量隨唾液、乳汁排出。(4) 毒性作用u 急性毒性：鎘對胃腸粘膜有刺激作用，故口服鎘化合物可引起嘔吐，并可引起腹瀉、休克和腎功能障

22、礙。u 慢性毒性：可損害腎或肺。主要癥狀為肺氣腫，嗅覺減退或喪失，牙釉出現(xiàn)黃色環(huán)，腎小管功能障礙，蛋白尿，體力減退等。此外還可引起骨軟化癥、 輕度貧血和高血壓等。汞(1) 吸收：汞及其化合物可通過呼吸道、消化道、皮膚進入人體。金屬汞主要以蒸氣形式通過呼吸道被吸收。(2) 分布：汞被吸收后可隨血液迅速分布到全身各器官、以后逐漸轉移到腎臟。(3) 排泄：主要經(jīng)腎由尿排泄和經(jīng)肝由膽汁排入腸再隨糞排出體外，其次可隨腸粘膜脫落， 以及從汗腺、唾液腺、乳腺、毛發(fā)和指甲排出。(4) 毒性作用u 金屬汞在腦組織中蓄積，引起損害作用，慢性汞中毒首先出現(xiàn)的是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。u 甲基汞屬于高神經(jīng)毒物質，可以原形蓄積在

23、腦內，致使患者聽覺、視覺嚴重障礙，還可隨血液通過胎盤進入胎兒，具有致畸作用。鉛(1) 吸收：鉛主要從消化道， 其次從呼吸道和皮膚進入人體。(2) 分布：初期分布于肝、腎、脾、肺、腦中， 以肝、腎中含量最高。數(shù)周后轉移到骨骼、毛發(fā)、牙齒等，以磷酸鉛的形式沉積下來。體內的鉛90% 以上存在于骨骼內。(3) 排泄：主要經(jīng)腎臟由尿排出， 小部分隨糞便、 唾液、 乳汁、 汗液及月經(jīng)排出。(4) 毒性作用u 急性中毒：貧血是主要癥狀，另有中毒性腦病，中毒性腎病，中毒性肝炎等。u 慢性中毒：貧血、神經(jīng)衰弱綜合征、消化系統(tǒng)紊亂腹痛砷(1) 吸收：砷化合物可經(jīng)呼吸道、 消化道和皮膚吸收。(2) 分布：大部分與血

24、紅蛋白上的珠蛋白結合， 少量與血漿蛋白結合， 并迅速通過血液分布到肝、腎、肺、腸、脾、肌肉和一些神經(jīng)組織中。(3) 排泄：主要排泄途徑是經(jīng)腎由尿排出，其次是經(jīng)膽汁隨糞便排出，也可由汗液、乳汁、 毛發(fā)和指甲排出少許。(4) 毒性作用急性中毒：上呼吸道粘膜刺激癥狀，繼而可發(fā)生嘔吐、 腹痛和腹瀉，24小時內，患者可出現(xiàn)驚厥、昏迷、休克甚至死亡。慢性中毒：癥狀是非特異性的，常被忽略。鉻(1) 吸收：鉻及其化合物可通過呼吸道、 消化道及皮膚進入人體。(2) 分布：鉻以與輸鐵球蛋白結合的形式分布于肺、肝、脾、心、腎、胰腺、腦及睪丸中。一般經(jīng)消化道吸收的鉻主要分布于肝、腎、脾等；經(jīng)呼吸道吸收的鉻，大量積聚在

25、肺內，其次為脾等。(3) 排泄：鉻從各組織器官的清除較慢，有蓄積作用。絕大部分經(jīng)腎臟由尿排泄，僅一小部分由糞便排出，乳汁和人發(fā)也可檢出鉻。(4) 毒性作用急性中毒：急性中毒后出現(xiàn)嘔吐、流涎、腹瀉、呼吸和心跳加快，胃粘膜發(fā)炎、破損、出血、潰瘍，腸、肝、腎等器官充血。慢性中毒：引起鼻炎、咽炎、支氣管、接觸性皮炎或濕疹等。全身性影響有頭痛、消瘦、貧血、消化不良、腎臟損害、支氣管哮喘、肺炎、神經(jīng)衰弱癥候群或植物神經(jīng)功能紊亂，高血壓、高血脂、冠心病、肺心病等。了解我國20世紀80年代初開始停止生產(chǎn)和使用DDT、六六六等有機氯農(nóng)藥了解有機氯農(nóng)藥的吸收、分布和代謝、主要毒性作用和機理(1) 吸收：有機氯農(nóng)藥可通過消化道、呼吸道和皮膚吸收而進入機體，其中消化道侵入農(nóng)藥的毒性是主要的途徑。(2) 分布：該類農(nóng)藥能在動、植物體內蓄積和富集，并通過食物鏈進入人體。進入體內的有機氯農(nóng)藥，主要貯存于脂肪組織，尤以腎周圍和大網(wǎng)膜脂肪中含量最多，其次是骨髓、腎上腺、卵巢、腦、肝等。(3) 代謝：最終均以氯酚類化合物為主要形式從尿中排泄。(4) 毒性：有機氯農(nóng)藥的急性毒性主要表現(xiàn)為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。輕者有頭痛、頭暈、視力模糊、 惡心、嘔吐、流涎、腹瀉、全身乏力等癥狀；嚴重中毒時發(fā)生陣發(fā)性、強直性抽搐，甚至失去知覺而死亡。長期接