質(zhì)量風(fēng)險管理制度參考版本

1、質(zhì)量風(fēng)險管理制度1 制定目的為規(guī)范公司的質(zhì)量風(fēng)險管理，對可能影響到最終藥品質(zhì)量的風(fēng)險因素進行確定、評估和控制，保證最終的藥品質(zhì)量，指導(dǎo)公司規(guī)避質(zhì)量事故或藥害事件的發(fā)生，科學(xué)規(guī)避風(fēng)險，保護患者的切身利益，特制定本規(guī)程。2 適用范圍適用于公司質(zhì)量管理體系內(nèi)的質(zhì)量風(fēng)險管理。3 職責(zé)要求所有有關(guān)人員負(fù)責(zé)按本規(guī)程要求執(zhí)行質(zhì)量風(fēng)險評估，準(zhǔn)備文件；質(zhì)量風(fēng)險管理小組組長負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)跨職能和部門的質(zhì)量風(fēng)險管理，確保質(zhì)量風(fēng)險管理按本規(guī)程執(zhí)行，并且有充足的資源可用；企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)批準(zhǔn)質(zhì)量風(fēng)險評估表及關(guān)閉風(fēng)險管理程序；質(zhì)量部負(fù)責(zé)審核在藥品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過程，負(fù)責(zé)質(zhì)量風(fēng)險實施過

2、程的監(jiān)測，負(fù)責(zé)確保藥品質(zhì)量風(fēng)險最小化措施的有效實施。4 規(guī)程內(nèi)容4.1 定義、縮略語及常用公式4.1.1危害：對健康造成的傷害，包括可能由藥品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。4.1.2危害源：潛在的危害來源。風(fēng)險R（risk）：是指危害發(fā)生的可能性及危害嚴(yán)重性的組合。 質(zhì)量風(fēng)險管理QRM（quality risk management）：是在整個藥品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 可能性P（probability）：有害事件發(fā)生的頻率或可能性?？蓹z測性D（detectabiliy）：發(fā)現(xiàn)或確定危險存在、出現(xiàn)或事實的能力

3、。 嚴(yán)重性S（severity）：對于某個危險因素可能結(jié)果的度量。 風(fēng)險評估：是指對風(fēng)險進行識別、分析并評價，確定風(fēng)險事件、風(fēng)險類別或類型，辨識風(fēng)險的來源和風(fēng)險特點，以及預(yù)測風(fēng)險帶來的傷害影響模式。 風(fēng)險控制：在充分進行了風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，針對風(fēng)險起因制定預(yù)防措施，減低風(fēng)險至可接受程度。 風(fēng)險評審：對風(fēng)險控制措施及風(fēng)險控制結(jié)果進行評定，確認(rèn)風(fēng)險管理結(jié)果是否達(dá)到預(yù)期目的，是否對風(fēng)險進行了有效的控制。 風(fēng)險溝通：決策人與其他有關(guān)方（行業(yè)人員、監(jiān)管人員、相對人）之間在風(fēng)險和風(fēng)險管理方面信息的共享。相關(guān)各方可以在任何風(fēng)險管理過程階段進行溝通。藥品生命周期：是指藥品研發(fā)開始，到注冊批準(zhǔn)、生產(chǎn)批準(zhǔn)、上市銷

4、售及提供上市后的監(jiān)測和再評價直至退市的整個過程，主要由研發(fā)階段、生產(chǎn)階段、流通階段、使用階段、上市后監(jiān)測階段組成。4.2 質(zhì)量風(fēng)險管理方針 質(zhì)量風(fēng)險評估應(yīng)基于科學(xué)知識及經(jīng)驗，最終目的在于保護患者的利益；在藥品生命周期中利用有效的質(zhì)量風(fēng)險管理辦法主動確定并控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險，消除或不斷降低患者使用藥品的風(fēng)險，實現(xiàn)患者收益的最大化； 質(zhì)量風(fēng)險管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險的程度相匹配； 通過實施有效的質(zhì)量風(fēng)險管理，不斷完善企業(yè)的質(zhì)量管理體系，實現(xiàn)各種標(biāo)準(zhǔn)都建立在影響藥品質(zhì)量的參數(shù)上。4.3質(zhì)量風(fēng)險管理意義質(zhì)量風(fēng)險管理力求把風(fēng)險導(dǎo)致的各種不利后果減少到最低程度，使之符合藥品

5、質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量的要求。一方面，風(fēng)險管理能促進決策的科學(xué)化、合理化、減少決策的風(fēng)險；另一方面，風(fēng)險管理的實施可以使生產(chǎn)、經(jīng)營活動中面臨的風(fēng)險損失降至最低。在藥品的整個生命周期內(nèi)，可以將質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用于研發(fā)、生產(chǎn)、流通、上市后監(jiān)測等各個階段（如圖1所示）。質(zhì)量風(fēng)險管理設(shè)計工藝物料廠房、設(shè)備制造、檢驗運輸、銷售使用者 圖1：藥品生命周期質(zhì)量風(fēng)險管理圖4.4 質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品生命周期中的應(yīng)用每個事物或者事件都遵循發(fā)生、存在和消亡的自然生命規(guī)律，原則上，風(fēng)險管理可以應(yīng)用于每個時間的生命周期中，它的實施過程與事件本身的生命周期過程緊密結(jié)合，即在每個事件生命周期中的開始、實施、使用等關(guān)鍵階段相應(yīng)地進行風(fēng)

6、險評估、控制、審核等措施，將風(fēng)險對事件目標(biāo)的影響降低到可接受的水平。因此我們可以理解為：事件的生命周期即是進行質(zhì)量風(fēng)險管理流程的周期。風(fēng)險管理程序開始3.需求討論2.項目開發(fā)與驗證計劃4.開發(fā)實施1.項目概念風(fēng)險識別8.生命周期結(jié)束風(fēng)險分析、評價風(fēng)險回顧不希望等到結(jié)果5.項目接受測試7.項目運行階段風(fēng)險降低6.項目上線風(fēng)險接受圖2 質(zhì)量風(fēng)險管理生命周期模型生命周期準(zhǔn)備階段的質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理在生命周期的第12階段，是新設(shè)施、設(shè)備、藥品、工藝和技術(shù)，或者工藝和藥品變更等項目的啟動階段。在這個階段，在提出項目概念，準(zhǔn)備項目開發(fā)計劃和驗證計劃的同時，應(yīng)當(dāng)考慮建立初步的項目質(zhì)量風(fēng)險管理流程，并

7、對以下問題進行風(fēng)險管理：（1）通過風(fēng)險分析確定是否進行項目供應(yīng)商審計，確定審計的頻率和范圍。（2）項目可行性風(fēng)險分析（資金、人員、設(shè)備、時間、保障措施等）。（3）由變更引發(fā)的項目的風(fēng)險管理：評估廠房、設(shè)備、藥品、生產(chǎn)工藝的變更后進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓時對藥品質(zhì)量的影響：確定實施變更時，所需要采取的適當(dāng)措施，如再驗證，補充檢測等；評估變更對最終藥品有效性的影響。 開發(fā)階段的質(zhì)量風(fēng)險管理項目生命周期的第34階段，是項目的設(shè)計、開發(fā)階段，主要包括對用戶需求進行確認(rèn)和實施相應(yīng)的開發(fā)方案。應(yīng)該對項目確定的需求和制定的具體措施進行風(fēng)險評估，確認(rèn)可能發(fā)生的風(fēng)險及其危害程度，并在項目批準(zhǔn)和執(zhí)行前提出降低風(fēng)險的措施。 項

8、目測試階段的質(zhì)量風(fēng)險管理在項目生命周期的第5階段，是進行項目接收測試和進行風(fēng)險控制的階段，執(zhí)行降低風(fēng)險的措施并確認(rèn)這些措施的結(jié)果，確認(rèn)風(fēng)險消除或者降低到了能夠接受的標(biāo)準(zhǔn)，基于風(fēng)險控制的結(jié)果做出項目是否放行的決策。以下是一些風(fēng)險控制的措施和對這些措施的風(fēng)險管理內(nèi)容：（1）確認(rèn)/驗證，采用最差情況來確定驗證活動的范圍和程度（分析方法、工藝、設(shè)備和清洗方法等）。（2）取樣過程和監(jiān)測，評估過程控制的頻率和程度，說明在進行參數(shù)放行和實時放行時應(yīng)用工藝過程分析技術(shù)的合理性。（3）制訂SOP和指導(dǎo)性規(guī)程，確定文件的必要性和內(nèi)容。（4）制訂預(yù)防性維護和校準(zhǔn)計劃。（5）制訂培訓(xùn)計劃，確定培訓(xùn)頻率、范圍、有效性以

9、及判斷員工介紹培訓(xùn)的能力，是否能夠可靠地完成操作。（6）制訂防護計劃，確定防護措施和防護用品。（7）制訂應(yīng)急計劃，針對潛在風(fēng)險提出相應(yīng)的預(yù)案和報警限度。 項目運行階段的質(zhì)量風(fēng)險管理 在項目生命周期第68階段（項目的運行階段），應(yīng)考慮按照GMP及GSP的原則結(jié)合以下內(nèi)容進行風(fēng)險審核或?qū)嵤╋L(fēng)險管理：（1）年度藥品回顧，對數(shù)據(jù)的趨勢進行選擇、評估和分析。（2）偏差、OOS（檢驗結(jié)果超標(biāo)）和技術(shù)投訴的調(diào)查，確定潛在原因和整改措施。（3）環(huán)境檢測的回顧，對監(jiān)控數(shù)據(jù)進行分析，用于評估是否需要進行再驗證或改變?nèi)臃椒ǖ?。?）穩(wěn)定性試驗，確定儲存條件和運輸條件的偏差對藥品質(zhì)量帶來的影響。（5）GMP、GSP

10、審查（內(nèi)部/外部），幫助進行資源配置，制訂檢查計劃、檢查頻率和檢查強度，確定后續(xù)管理的必要性。（6）變更對驗證狀態(tài)的影響，評估再驗證的內(nèi)容、程度和范圍。（7）藥物安全監(jiān)督，確定不良反應(yīng)和事件的報告機制和有效性。（8）文件（SOP等）變更，促進文件規(guī)程的持續(xù)改進。（9）供應(yīng)商管理，對供應(yīng)商和合同制造商的全面評估（審計，質(zhì)量協(xié)議等）。在項目的運行階段，如果風(fēng)險控制和審核的結(jié)果不能被接受，應(yīng)該重新進行風(fēng)險評估以識別新的風(fēng)險或者未曾評估過的因素。在運行階段發(fā)生某些變更可能會啟動新一輪的風(fēng)險管理流程。當(dāng)某個風(fēng)險不被接受或者風(fēng)險控制措施不能有效控制風(fēng)險，則終結(jié)項目生命周期。4.5 質(zhì)量風(fēng)險管理程序 確定風(fēng)

11、險項目 確定難題或風(fēng)險問題，包括對相關(guān)潛在風(fēng)險的設(shè)想。質(zhì)量風(fēng)險評估從一個定義明確的難題或風(fēng)險疑問開始。 組建質(zhì)量風(fēng)險管理小組.1 質(zhì)量風(fēng)險管理小組組成（1）組長：由企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人擔(dān)任。（2）副組長：由質(zhì)量部負(fù)責(zé)人擔(dān)任。（3）組員：應(yīng)該至少包括難題或風(fēng)險問題部門的成員及質(zhì)量管理人員，同時根據(jù)需要，也可以邀請其他部門的專業(yè)人員參加。.2各組員所在部門職責(zé).2.1 質(zhì)量部負(fù)責(zé)日常質(zhì)量風(fēng)險管理的組織、協(xié)調(diào)、監(jiān)督、管理工作，并對藥品質(zhì)量回顧、召回、供應(yīng)商審計、過程控制等潛在的藥品質(zhì)量風(fēng)險進行控制與管理。.2.2 各部門負(fù)責(zé)啟動本部門的質(zhì)量風(fēng)險管理計劃，對部門風(fēng)險進行評估并應(yīng)用風(fēng)險管理工具進行監(jiān)督實施，保

12、證部門風(fēng)險得到有效的執(zhí)行并進行有效的跟蹤和監(jiān)控。.2.3采購部負(fù)責(zé)藥品購入過程中對藥品質(zhì)量的風(fēng)險控制。.2.4倉儲部負(fù)責(zé)藥品貯存過程中對藥品質(zhì)量的風(fēng)險控制。.2.5 工程部負(fù)責(zé)設(shè)施設(shè)備（冷庫、冷藏車、冷藏箱、保溫箱、溫濕度自動監(jiān)測系統(tǒng)等）及設(shè)施設(shè)備維修等對藥品質(zhì)量的風(fēng)險控制。.2.6GSP辦負(fù)責(zé)公司質(zhì)量管理體系內(nèi)審等方面的質(zhì)量風(fēng)險控制。風(fēng)險管理流程圖3：典型的質(zhì)量風(fēng)險管理流程圖質(zhì)量風(fēng)險管理過程 圖3是一個典型的質(zhì)量風(fēng)險管理流程，包括風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、風(fēng)險溝通和風(fēng)險評審等程序，持續(xù)地貫穿于整個藥品生命周期。其中每個步驟的重要性會因不同的時間而有所區(qū)別，因此應(yīng)在早期對風(fēng)險進行確認(rèn)并考慮如何進行風(fēng)

13、險管理，并根據(jù)從確定的風(fēng)險管理程序中（特定的風(fēng)險分析工具，風(fēng)險評估、風(fēng)險控制和溝通）得到的事實證據(jù)（數(shù)據(jù)和信息）做出最終的決策。上述的標(biāo)準(zhǔn)流程可以在風(fēng)險管理中作為參考流程加以應(yīng)用，但是基于不同的事件，不同的風(fēng)險管理模型也可以被相應(yīng)地采納。作為一個概括性的風(fēng)險管理流程，其標(biāo)準(zhǔn)程序一般可以被分為四個部分，即風(fēng)險評估（Risk Assessment）、風(fēng)險控制（Risk Control）和風(fēng)險評審（Risk Review）。而風(fēng)險溝通（Risk Communication）貫穿于整個風(fēng)險管理過程，以下對這四個概念分別進行闡述。.1 風(fēng)險評估風(fēng)險評估（Risk Assessment）是風(fēng)險管理過程的第

14、一步，包括風(fēng)險識別（Risk Identification），風(fēng)險分析（Risk Analysis）和風(fēng)險評價（Risk Evaluation）三個部分?？偨Y(jié)為如下三個基本問題：（1）將會出現(xiàn)的問題是什么？（2）可能性有多大？（3）問題發(fā)生的后果是什么？.1.1 風(fēng)險識別（Risk Identification） 風(fēng)險識別關(guān)注于第一個問題，它是進行質(zhì)量風(fēng)險管理的基礎(chǔ)，即首先系統(tǒng)地利用各種信息和經(jīng)驗來確認(rèn)工藝、設(shè)備、系統(tǒng)、操作等過程中存在的風(fēng)險，指出將會出現(xiàn)的問題在哪里。 質(zhì)量風(fēng)險的識別范圍質(zhì)量風(fēng)險的識別范圍為公司質(zhì)量管理體系的所有活動，涵蓋人員與培訓(xùn)、質(zhì)量管理體系文件、設(shè)施與設(shè)備、校準(zhǔn)與驗證、

15、計算機系統(tǒng)、采購、收貨與驗收、儲存與養(yǎng)護、銷售、出庫、運輸與配送、售后管理等范疇。.1.1.2 事件發(fā)生部門確定風(fēng)險事件，并啟動質(zhì)量風(fēng)險管理，包括確定風(fēng)險評估的問題，收集和組織信息。通常需要考慮的風(fēng)險包括對患者的風(fēng)險；藥品不符合標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險；法規(guī)不符合的風(fēng)險等。 事件發(fā)生部門和質(zhì)量部負(fù)責(zé)確定此事件參與的相關(guān)質(zhì)量風(fēng)險管理小組成員。.1.2風(fēng)險分析（Risk Analysis）.1.2.1 風(fēng)險分析是用定性、定量的方法對已經(jīng)被識別的風(fēng)險及其問題進行分析，進而確認(rèn)將會出現(xiàn)問題的可能性有多大，出現(xiàn)的問題是否能夠被及時地發(fā)現(xiàn)以及造成的后果。通過分析每個風(fēng)險的嚴(yán)重性（Severity）以及發(fā)生的可能性（Po

16、ssibility），對風(fēng)險進行深入的描述，然后在風(fēng)險評價中綜合上述因素確認(rèn)一個風(fēng)險的等級。.1.2.2 建議的風(fēng)險分析方法包括：基礎(chǔ)風(fēng)險管理實施方法(魚骨圖、流程圖)、風(fēng)險排列和過濾法、失效模式與影響分析法、危害分析及關(guān)鍵控制點法、事先危害分析、過失樹分析等。也可根據(jù)風(fēng)險的具體情況，采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險分析方法。.1.3 風(fēng)險評價（Risk Evaluation）.1.3.1 風(fēng)險評價是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)識別并分析的風(fēng)險進行評價，即通過評價風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。在風(fēng)險等級的劃分中，可以對風(fēng)險進行定量描述，即使用從0%100%的可能性數(shù)值來表示。另外，也可以對風(fēng)險進行定

17、性描述，比如“高”、“中”、“低”，它們所代表的意義需要用戶進行準(zhǔn)確的定義或盡可能詳細(xì)的描述，以便于最后做出是否對該風(fēng)險采取措施的決定。.1.3.2 質(zhì)量風(fēng)險管理小組采用上述的風(fēng)險分析方法對風(fēng)險進行分析后，確定風(fēng)險的等級。表1風(fēng)險等級標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險等級風(fēng)險描述采取措施類風(fēng)險（高風(fēng)險）是指嚴(yán)重影響藥品內(nèi)在質(zhì)量，違反國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者可能對顧客構(gòu)成受傷、嚴(yán)重傷害、生命垂危甚至死亡的風(fēng)險。應(yīng)立即建立有效措施來控制解決，在得不到有效解決前，不得繼續(xù)操作。類風(fēng)險（中風(fēng)險）是指對藥品質(zhì)量有一定影響，構(gòu)成顧客的不滿意的風(fēng)險。應(yīng)立即采取加強日常管理、制定相應(yīng)記錄，通過員工進行培訓(xùn)、教育等措施來控制解決。類風(fēng)險（低風(fēng)險

18、）是指對藥品本身質(zhì)量影響不大，為公司可接受的風(fēng)險。公司可以接受的質(zhì)量風(fēng)險。4.5.4.2風(fēng)險控制 風(fēng)險控制（Risk Control）的目的是將風(fēng)險降低到一個可以接受的水平。風(fēng)險控制重點可以反映在如下幾個問題上：（1）風(fēng)險是否在可以被接受的水平上？（2）可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風(fēng)險？（3）在控制已經(jīng)識別的風(fēng)險時是否會產(chǎn)生新的風(fēng)險？風(fēng)險控制的實施一般包括降低風(fēng)險（Risk Reduction）和接受風(fēng)險（Risk Acceptance）兩個部分。4.5.4.2.1 風(fēng)險降低（Risk Reduction）風(fēng)險降低是指針對風(fēng)險評估中確定的風(fēng)險，當(dāng)其風(fēng)險超過了可接受水平時，所應(yīng)采取的降

19、低風(fēng)險的措施：具體包括降低危害的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險的能力。在實施風(fēng)險降低措施過程中，有可能將新的風(fēng)險引入到系統(tǒng)中，或者增加了風(fēng)險發(fā)生的可能性。因此，應(yīng)當(dāng)在措施實施后重新進行風(fēng)險評估，以確認(rèn)和評價可能的風(fēng)險變化。4.5.4.2.2 風(fēng)險接受（Risk Acceptance） 風(fēng)險接受是指在實施了降低風(fēng)險的措施后，對殘余風(fēng)險作出是否接受的決定。對于某些類型的風(fēng)險，即使最好的質(zhì)量風(fēng)險管理手段也不能完全消除風(fēng)險，因此在綜合考慮各個方面的因素后（付出的成本、效果、殘余風(fēng)險的危害性、殘余風(fēng)險發(fā)生的可能性等），作出接受風(fēng)險的決定。在這種情況下，我們可以認(rèn)為已采取了最佳的質(zhì)量風(fēng)險管理策略并且

20、質(zhì)量風(fēng)險也已經(jīng)降低到了可以接受水平，不需采取更嚴(yán)格的措施。風(fēng)險控制中的難點在于制定什么樣的風(fēng)險接受水平，這取決于特定情況下的眾多因素以及人員的經(jīng)驗。一般來說，有兩類事件的風(fēng)險性質(zhì)是沒有爭議的，一類風(fēng)險是“高可能性，后果嚴(yán)重”，對這類風(fēng)險可以立即判定屬于高風(fēng)險問題立即采取措施：另一類風(fēng)險是“低可能性，后果輕微”，對這類風(fēng)險我們可以立即判定屬于低風(fēng)險問題，可以在一定程度上接受這個風(fēng)險。有兩類風(fēng)險是容易引起爭議的，它們是：“高可能性，后果輕微”；“低可能性，后果嚴(yán)重”。這兩類風(fēng)險可以被理論上歸類為中等級風(fēng)險，但是是否需要采取措施對風(fēng)險進行控制與決策者和責(zé)任人員持有的立場、觀點以及所處的環(huán)境緊密相關(guān)。

21、這時，需要依靠與各個領(lǐng)域的專家溝通并盡可能地獲取充分的數(shù)據(jù)和信息，對風(fēng)險作最后的判定。.3 風(fēng)險評審風(fēng)險評審（Risk Review）：在風(fēng)險管理流程的最后階段，應(yīng)該對風(fēng)險控制措施及風(fēng)險控制結(jié)果進行評定，尤其是對那些可能會影響到原先質(zhì)量管理決策的事件進行審核，確認(rèn)風(fēng)險管理結(jié)果是否達(dá)到預(yù)期目的，是否對風(fēng)險進行了有效的控制。以此來評判風(fēng)險管理決策的科學(xué)性、適應(yīng)性和收益性。風(fēng)險管理是質(zhì)量管理過程的一個部分，需要實施評審機制對控制措施進行監(jiān)控。對風(fēng)險管理過程輸出/結(jié)果進行評審應(yīng)當(dāng)考慮采用新的知識和經(jīng)驗，評審頻率應(yīng)該取決于風(fēng)險水平，風(fēng)險評審可能包括對風(fēng)險接受決策的重新考慮。.4 風(fēng)險溝通.4.1 在風(fēng)險

22、管理程序?qū)嵤┑母鱾€階段，決策者和相關(guān)部門應(yīng)該對進行的程序和管理方面的信息進行交換和共享，即進行風(fēng)險溝通（Risk Communication）。通過風(fēng)險溝通，能夠促進風(fēng)險管理的實施，使各方面掌握更全面的信息從而調(diào)整或改進措施及其效果。.4.2 風(fēng)險溝通的內(nèi)容質(zhì)量風(fēng)險管理小組指導(dǎo)相關(guān)部門主要對以下幾個方面進行風(fēng)險溝通：（1）質(zhì)量風(fēng)險管理小組組織相關(guān)部門人員對識別的情況、分析的結(jié)果、控制的手段、產(chǎn)生的影響進行交流，匯總意見，形成文件，并得到質(zhì)量負(fù)責(zé)人的審批。（2）將得到的經(jīng)過批準(zhǔn)的文件對包括全體管理人員、技術(shù)人員、質(zhì)量管理人員、相關(guān)一線操作人員進行培訓(xùn)和考核, 使其掌握操作過程中需要控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

23、。質(zhì)量管理人員對操作過程中的風(fēng)險的控制情況進行監(jiān)督, 發(fā)現(xiàn)偏差進行及時的處理和記錄。（3）在確保識別出的風(fēng)險環(huán)節(jié)全部得到控制的情況下, 質(zhì)量風(fēng)險管理小組組織相關(guān)部門人員對操作過程中發(fā)生的偏差以及偏差的處理等信息進行分析, 確認(rèn)是否又發(fā)現(xiàn)了新識別出的偏差, 如果有, 則進一步執(zhí)行風(fēng)險識別的過程。.4.3 新的風(fēng)險的來源在以下的情況發(fā)生時，可能引入新的風(fēng)險識別，對新風(fēng)險按照質(zhì)量風(fēng)險管理程序重新處理：（1）新的設(shè)施、設(shè)備、藥品等的引入。（2）內(nèi)外部環(huán)境發(fā)生變化。（3）變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施實施過程中發(fā)現(xiàn)的新風(fēng)險。（4）法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。.5風(fēng)險管理的回顧與審

24、核.5.1 定期和特定時期召開風(fēng)險回顧分析會。在分析會召開的前一天質(zhì)量部將會議的主題通知至各風(fēng)險管理小組成員，及相關(guān)部門，以便大家收集相應(yīng)的信息。.5.1.1 定期召開：每一年召開一次風(fēng)險回顧分析會。.5.1.2 特定時期的召開：由風(fēng)險引起以下危害結(jié)果時召開：（1）采購的藥品出現(xiàn)大的質(zhì)量問題。（2）市場反映比較突出的質(zhì)量問題。（3）藥品出現(xiàn)大量退貨或收回的情況。（4）藥品在市場上出現(xiàn)不良反應(yīng)記錄。.5.2 風(fēng)險管理小組對已確定風(fēng)險和新提起的風(fēng)險進行回顧，以確保風(fēng)險管理過程的持續(xù)有效性和適用性，并持續(xù)改善質(zhì)量風(fēng)險管理。對風(fēng)險的以下內(nèi)容進行回顧：（1）風(fēng)險的正確描述；（2）風(fēng)險識別是否準(zhǔn)確；（3）

25、風(fēng)險的分析及評價；（4）具體的消減風(fēng)險解決方案；（5）已確定補救、糾正和預(yù)防的行動計劃；（6）行動計劃的有效性；（7）行動負(fù)責(zé)人；（8）隨時監(jiān)控行動計劃的進展?fàn)顟B(tài)；（9）按計劃進行并完成預(yù)定的行動；（10）對產(chǎn)生的新風(fēng)險的重新控制管理。.5.3 能滿足對的全部內(nèi)容時，認(rèn)定為風(fēng)險已被有效的管理；不能滿足時，質(zhì)量風(fēng)險小組將組織修訂改善，確保風(fēng)險管理過程的有效性和適應(yīng)性。4.6 風(fēng)險管理方法和工具 質(zhì)量風(fēng)險管理工具可以通過提供文件化的、透明的和可以重現(xiàn)的方法來進行質(zhì)量風(fēng)險管理并提供科學(xué)使用的決策依據(jù)。質(zhì)量風(fēng)險管理實施的嚴(yán)格程度和正式程度應(yīng)該與所處理問題的復(fù)雜性和嚴(yán)重性相一致，對于一些不重要的問題，使

26、用一些非正式的、簡易的方法往往是合適的；對于比較復(fù)雜或關(guān)鍵的問題，應(yīng)考慮使用下面列舉的一些標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險管理工具來實施質(zhì)量風(fēng)險管理。這些風(fēng)險管理工具可以被認(rèn)為是思考風(fēng)險的方法，在運用中我們可以靈活借鑒或結(jié)合各種工具的優(yōu)點，但不應(yīng)局限于某種思維方式，從而幫助我們更全面地審查風(fēng)險。 簡易風(fēng)險管理方法 一些簡單的方法常常被用于建立風(fēng)險管理結(jié)構(gòu)，通過組織數(shù)據(jù)來促進分析和決策，常用的簡易方法有：流程圖，檢查表，過程結(jié)構(gòu)和分布圖，因果圖（石川圖和魚骨圖）等。圖4 用于風(fēng)險評估的魚骨圖當(dāng)分析危險的因素可能對人、機、料、法、環(huán)造成嚴(yán)重影響時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)分析危險的因素可能對人、機、料、法、環(huán)造成一定影響時，

27、該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)分析危險的因素可能對人、機、料、法、環(huán)造成影響不大時，該風(fēng)險為類風(fēng)險。 非正式風(fēng)險管理方法常常會使用各種經(jīng)驗化的方法對風(fēng)險進行評估和管理，比如說基于對各種現(xiàn)象、趨勢和其他信息的總結(jié)。這些方法也能夠提供有用的信息來支持，如投訴、質(zhì)量缺陷、偏差和資源分配的處理。失效模式與影響分析（FMEA）失效模式與影響分析（Failure Mode and Effect Analysis，F(xiàn)MEA）方法是一個被廣泛應(yīng)用的方法，用于評估潛在的失敗模式和因此對藥品性能或結(jié)果產(chǎn)生的影響。一旦失敗模式被確定，可應(yīng)用風(fēng)險降低來消除、減少或控制潛在的失敗。FMEA 工具依賴于對藥品和流程的深入了解，針對每

28、種失敗模式確定相應(yīng)的風(fēng)險得分。FMEA 排列標(biāo)準(zhǔn)和失敗得分(風(fēng)險優(yōu)先級數(shù),Risk Priority Numbers，RPN)舉例如下：風(fēng)險得分=嚴(yán)重性（S）可能性(P)可測定性(D) 表2失效模式與影響分析（FMEA）打分序數(shù)排列嚴(yán)重性發(fā)生的頻率可測量性風(fēng)險得分1潛在的次要傷害且不是永久的傷害；次要的藥政法規(guī)問題且可以改正孤立發(fā)生很容易被鑒別的風(fēng)險并可采取行動避免12潛在的嚴(yán)重傷害但不是永久的傷害；顯著的藥政法規(guī)問題發(fā)生的可能性中等中等83潛在的死亡或永久的傷害；主要的藥政法規(guī)的問題某種程度上不可避免不容易被鑒別的風(fēng)險，不易采取行動避免27失敗模式效果分析的矩陣如下：表3失效模式與影響分析矩

29、陣風(fēng)險行 動風(fēng)險得分高此風(fēng)險必須降低12,18,27中此風(fēng)險必須適當(dāng)?shù)亟抵帘M可能低8,9低考慮費用和收益，此風(fēng)險必須適當(dāng)?shù)亟抵帘M可能低3,4,6微小通?？梢越邮艿娘L(fēng)險1,2失效模式與影響分析方式被經(jīng)常應(yīng)用于與生產(chǎn)、經(jīng)營相關(guān)的領(lǐng)域：設(shè)施設(shè)備、廠房、生產(chǎn)工藝分析以確定高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù)。失敗模式、影響和危害程度分析（FMECA）失敗模式，影響和危害程度分析方法（Failure Mode Effects and Criticality Analysis，F(xiàn)MECA）是失效模式與影響分析方法（FMEA）的延伸，包括進一步評估失敗模式后果的嚴(yán)重程度，發(fā)生的可能性和被發(fā)現(xiàn)的及時性。為了進行這樣的分析，應(yīng)

30、建立藥品或工藝的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。失敗模式，影響和嚴(yán)重性分析（FMECA）可以確定在什么地方可以采用合適的預(yù)防措施以減少風(fēng)險。如同（FMEA）方法，它的輸出結(jié)果也是你每一個潛在失敗的相對風(fēng)險程度“得分”，并按照得分將這些失敗模式進行重要性安排?？赡艿膽?yīng)用領(lǐng)域：失敗模式、影響和危害程度分析（FMECA）在制藥行業(yè)內(nèi)主要應(yīng)用于生產(chǎn)工藝相關(guān)的失敗和風(fēng)險管理。 危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP） 危害分析和關(guān)鍵控制點（Hazard Analysis and Critical Control Points，HACCP）是一個系統(tǒng)性的、主動預(yù)防性的方法，用于保證藥品質(zhì)量的可靠性和安全性。它結(jié)構(gòu)化的運用技術(shù)和科學(xué)原

31、理去分析、評估、預(yù)防和控制藥品生命周期中（設(shè)計，開發(fā)，產(chǎn)生和使用）的風(fēng)險或危害。危害分析和關(guān)鍵點方法包括如下7個步驟：（1）列出過程每一步的潛在危害，進行危害分析和控制；（2）確定關(guān)鍵控制點（CCP）；（3）對主要控制點建立可接受限度；（4）對主要控制點建立監(jiān)測系統(tǒng)；（5）制定當(dāng)監(jiān)控系統(tǒng)顯示關(guān)鍵點失控時所需采取的糾正措施；（6）建立系統(tǒng)以確定HACCP被有效執(zhí)行；（7）確定所建立的系統(tǒng)被持續(xù)維持。當(dāng)危害分析過程中主要的控制點會對公司藥品影響不大時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)危害分析過程中主要的控制點會對公司藥品造成一定影響時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)危害分析過程中主要的控制點會對公司藥品造成嚴(yán)重影響時，該風(fēng)

32、險為類風(fēng)險。危害分析和關(guān)鍵控制點方法常被用于：由于物理性、化學(xué)性和生物性（包括微生物污染）危害所產(chǎn)生的風(fēng)險的識別和管理。當(dāng)對藥品和工藝有充分了解并能夠確認(rèn)那些關(guān)鍵控制點時，它是最佳的選擇。該方法的輸出結(jié)果是一個用于監(jiān)控生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點的風(fēng)險管理工具。4.6.6危害與可操作性分析（HAZOP） 危害和可操作性分析（Hazard Operability Analysis）的理論基礎(chǔ)是假定風(fēng)險是由設(shè)計或操作意圖的偏差所引起的。它使用“引導(dǎo)性詞語”（如：沒有、更多、除了、部分等）來啟發(fā)團隊對相關(guān)參數(shù)（如污染、溫度）進行思考從而確認(rèn)在使用或設(shè)計中的偏差。危害和可操作性分析（HAZOP）經(jīng)常會組織一個

33、團隊，團隊成員專業(yè)知識涵蓋工藝或藥品設(shè)計及其應(yīng)用。 危害和可操作性分析（HAZOP）可以被用于原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝、設(shè)備和廠房等領(lǐng)域，也可以用于工藝安全性危害的評估。和HACCP類似，HAZOP方法的輸出結(jié)果是風(fēng)險管理的一系列關(guān)鍵操作點。它有助于生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點的日常監(jiān)控。4.6.7事先危害分析（PHA）.1 事先危害分析（Primarily Hazard Analysis，PHA）方法是依靠過去發(fā)生的危害或失敗方面的經(jīng)驗或知識，來確定將來的危害、危險情況或可能引起危害的事件，并估計它們在特定的生產(chǎn)、廠房、藥品或系統(tǒng)中發(fā)生的可能性。該方法包括以下內(nèi)容：（1）確定風(fēng)險事件發(fā)生的可能性；（2

34、）定量評估對可能導(dǎo)致傷害或毀壞程度；（3）確定可能的補救辦法。.2 這個方法基于在給定的條件下對風(fēng)險矩陣的開發(fā)，包括：（1）嚴(yán)重性的定義和排列：嚴(yán)重，主要，次要，可忽略；（2）發(fā)生頻次（可能性）的定義和排列：頻繁，可能，偶爾，罕見；（3）風(fēng)險的水平和定義：高：此風(fēng)險必須降低；中：此風(fēng)險必須適當(dāng)?shù)亟档椭帘M可能低；低：考慮收益和支出，降低至盡可能低；微?。和ǔ？梢越邮艿娘L(fēng)險。表4事先危害分析（PHA）矩陣可能性嚴(yán)重性可忽略次要主要嚴(yán)重頻繁低中高高可能低中高高偶爾微小中中高罕見微小低中中當(dāng)綜合評價為高時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)綜合評價為中時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)綜合評價為微小或低時，該風(fēng)險為類風(fēng)險。可應(yīng)用

35、領(lǐng)域：它可被應(yīng)用于藥品、工藝和廠房設(shè)計等方面，以及擁有確定鑒于藥品基本類型的危害，進而推論到藥品等級和特定藥品的危害。事先危害分析（PHA）經(jīng)常會被擁有項目開發(fā)的早期階段，因為在這一階段幾乎沒有詳細(xì)的設(shè)計或操作規(guī)程方面的資料，因此它經(jīng)常作為進行進一步風(fēng)險研究的鋪墊。典型做法是，對事先危害分析（PHA）所確定的危害，使用其他風(fēng)險管理工具進行進一步的再評估。4.6.8失敗樹分析（FTA）失敗樹分析方法（Failuer Tree Analysis）是鑒別假設(shè)可能會發(fā)生過失的原因分析方法。FTA結(jié)合過失產(chǎn)生原因的多種可能假設(shè)，基于對過程的認(rèn)識做出正確的判斷。FTA 用于建立發(fā)現(xiàn)過失產(chǎn)生原因的路徑，是評

36、估復(fù)雜過程中多種因素分析的有效工具。這個方法每次評估一個系統(tǒng)失敗事件（或子系統(tǒng)），并可以將多個失敗原因綜合起來形成因果關(guān)系鏈。其分析結(jié)果通過失敗模式樹來表達(dá)。在失敗樹的每個層次，失敗模式的結(jié)合是以邏輯運算符（和、或者、等等）來描述的。失敗樹分析（FTA）依賴于專家對工藝的充分理解來確定失敗原因。圖5 過失樹分析圖 當(dāng)假設(shè)產(chǎn)生原因會對公司藥品質(zhì)量造成嚴(yán)重影響時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)假設(shè)產(chǎn)生原因會對公司藥品質(zhì)量造成一定影響時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)假設(shè)產(chǎn)生原因?qū)舅幤焚|(zhì)量影響不大時，該風(fēng)險為類風(fēng)險?？蓱?yīng)用領(lǐng)域：該方法是發(fā)現(xiàn)失敗根本原因的一種途徑?？墒褂檬浞治龇椒ǎ‵TA）對投訴或偏差進行研究以充分

37、理解它們的根本原因并確保未來的改進能夠完全解決失敗事件，同時又不會引入其他問題（也就是決定了一個問題，而又引起了另一個不同的問題）。失敗樹分析法是用于評估多個因素如何影響特定問題的好方法。它的分析結(jié)果是建立了對失敗事件的形象描述（失敗樹）和每個失敗模式可能性的定量估計。它有助于進行風(fēng)險評估和建立監(jiān)控程序。4.6.9 風(fēng)險排序和過濾法這是一個對風(fēng)險進行比較和排序的工具。當(dāng)對復(fù)雜系統(tǒng)中的風(fēng)險進行排序時，通常需要評估風(fēng)險的各種定量因素和定性因素的綜合效果。這個工具是將一個基本的風(fēng)險問題分解細(xì)化到所需要的多個組分中，以抓住相關(guān)風(fēng)險因素。這些因素的效果被綜合成一個相對風(fēng)險得分以進行風(fēng)險排序。風(fēng)險過濾是基

38、于設(shè)立的風(fēng)險權(quán)重系數(shù)或得分范圍，為了實現(xiàn)有效管理的目的，將風(fēng)險程度進行劃分或定級。這個方法是將風(fēng)險因素進行排列和比較，對每種風(fēng)險因素做多重的定量和定性的評價， 權(quán)衡因素并確定風(fēng)險得分。風(fēng)險評價可以使用“低 中 高” 或“1 2 3” 的分類和簡單的矩陣。圖6 風(fēng)險評估矩陣可能性3高3中6高9高2中2低4中6高1低1低2低3中1低2中3高嚴(yán)重性表5 用于風(fēng)險評估的RRF表潛在的風(fēng)險（舉例）風(fēng)險分析風(fēng)險評價可能性嚴(yán)重性得分風(fēng)險1低（1）高（3）中（3）風(fēng)險2中（2）低（1）低（2）風(fēng)險3中（2）中（2）中（4） 當(dāng)矩陣中風(fēng)險評價為高（9，4）時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)矩陣中風(fēng)險評價為中（4，2）時，該

39、風(fēng)險為類風(fēng)險；當(dāng)矩陣中風(fēng)險評價為低（2）時，該風(fēng)險為類風(fēng)險；風(fēng)險排序和過濾特別適用于：當(dāng)使用單一工具無法對多種風(fēng)險組合和產(chǎn)生的各種效果進行有效分析比較時。它適用于對同一個組織框架中的既能定性又能定量的風(fēng)險進行綜合評估。4.6.10輔助性統(tǒng)計工具在質(zhì)量風(fēng)險管理中使用一些統(tǒng)計工具可以幫助決策人員對數(shù)據(jù)進行有效的評估、確定數(shù)據(jù)集的重要性。以下是一些常用于制藥行業(yè)的重要統(tǒng)計工具：（1）控制表： 合格控制表（見 ISO 7966）。 數(shù)學(xué)平均值和警告限的控制表（見 ISO 7873）。 累積表（見 ISO 7871）。 休哈特-常規(guī)控制圖（見 ISO 8258）。 加權(quán)移動平均法。（2）實驗設(shè)計（DOE

40、）（3）柱狀圖。（4）佩爾托排列圖。（5）工藝能力分析。4.7 風(fēng)險管理工具在實際中的選擇應(yīng)用表6風(fēng)險管理工具的選擇應(yīng)用應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險管理目標(biāo)推薦工具文件和記錄管理用于識別文件和記錄的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及業(yè)務(wù)持續(xù)性計劃。優(yōu)先級內(nèi) 審用于確定具體區(qū)域或體系的內(nèi)審頻率。對高風(fēng)險會比低風(fēng)險區(qū)域要求更多的審計。同時可運用QRM對內(nèi)審發(fā)生項進行分級，并進行趨勢分析，以確定體系中的問題以及可采取更有力的糾正措施。這種趨勢分析可作為內(nèi)審計劃中的重點審計區(qū)域的來源。帕累托圖、控制圖、相關(guān)分級/風(fēng)險指數(shù)變更管理用于變更分級以及變更影響的風(fēng)險評估。應(yīng)主要考慮對患者對法律或法規(guī)影響的關(guān)

41、鍵性評估。優(yōu)先矩陣、關(guān)鍵性分析、決策樹管理評審一個有效的管理評審系統(tǒng)應(yīng)強調(diào)趨勢回顧中的關(guān)鍵問題。對潛在風(fēng)險的評估應(yīng)確保適當(dāng)?shù)募m正預(yù)防措施可以優(yōu)先執(zhí)行并回顧。管理評審的目的是識別并優(yōu)先這些重要的關(guān)鍵風(fēng)險，并取得管理委員會的關(guān)注，應(yīng)對次類主題進行回顧，包括：任何可以影響病人安全、藥品有效性或藥品市場供應(yīng)的風(fēng)險評估的結(jié)果，以及投訴健康安全評估的結(jié)果。管理行動計劃控制圖藥品和藥品的釋放基于風(fēng)險管理實施藥品的免檢或藥品的參數(shù)釋放。必須確定藥品/藥品關(guān)鍵屬性。過程必須受控。關(guān)鍵質(zhì)量元素必須識別和驗證。關(guān)鍵性分析、控制圖、失效模式和影響分析、趨勢圖、過程能力分析人員組織、培訓(xùn)及資質(zhì)進行關(guān)鍵性評估確定培訓(xùn)計劃。一旦關(guān)鍵步驟已確