巨噬細(xì)胞極化表型與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)妹

1、大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2017 年第 39 卷第 1 期( Journal of Dalian Medical University Vol 39 No 1，2017)1doi: 10 11724 / jdmu 2017 01 01巨噬細(xì)胞極化表型與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)馬堅(jiān)妹( 大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 解剖學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)摘要 巨噬細(xì)胞在不同環(huán)境因素刺激下可極化為 M1 和 M2 兩種功能截然不同的表型，其機(jī)制是刺激信號(hào)通過膜受體啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過激活轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)不同表達(dá)以實(shí)現(xiàn)表型特征。巨噬細(xì)胞極化類型在炎癥和免疫相關(guān)疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸方面具有重要作用。深入了解與巨噬細(xì)胞極化相

2、關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，以針對(duì)轉(zhuǎn)錄因子設(shè)計(jì)相應(yīng)的干預(yù)策略，是炎癥和免疫相關(guān)疾病的可能途徑。 巨噬細(xì)胞; 極化; 炎癥; 轉(zhuǎn)錄因子; 調(diào)控號(hào)文獻(xiàn)標(biāo)志碼文章編號(hào): 16717295( 2017) 01 0001 07737 33A本文 馬堅(jiān)妹 巨噬細(xì)胞極化表型與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)J 大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39( 1) : 1 7Macrophage polarization phenotypes and the regulation of transcription factorsMA Jianmei( Department of Anatomy，Dalian Medical University，Dali

3、an 116044，China)Abstract After being stimulated by different environmental factors，macrophages can be polarized into M1 and M2 phenotypes with distinct functions The mechanisms are speculated that stimulation signals initiate intracellular signal transduction pathway through macrophage membrane rece

4、ptors，then activates the transcription factors to promote ex pressions of specific genes and obtain different phenotypic characteristics of macrophages Macrophage polarization plays an important role in the development and prognosis of inflammation immune related diseases Studies on further insight

5、into the transcription factors associated with macrophage polarization and design of corresponding intervention strategies targeting the transcription factors may be a potentially effective way to control inflammation immune related diseasesKeywords macrophage; polarization; inflammation; transcript

6、ion factor; regulation巨噬細(xì)胞(macrophages)和單核細(xì)胞(factor，TNF ) 等誘導(dǎo)，具有抗原提呈細(xì)胞因子和毒性介質(zhì)功能從而達(dá)到促炎性、病原mono-cytes) 雖然同屬于單核巨噬系細(xì)胞( macrophage line- age cells) ，然而來源存在一定差別。目前比較公認(rèn)的是巨噬細(xì)胞主要來源于胚胎卵黃囊和肝臟，部分 來源于骨髓產(chǎn)生的單核細(xì)胞1 3。巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外不同微環(huán)境的影響下，尤其是炎癥反應(yīng)的不同時(shí) 期，可分化出不同表型，并且表現(xiàn)出功能上的差異，這種現(xiàn)象稱為極化( polarization) 4。極化后的巨噬細(xì)胞有M1 和M2 兩種表型。

7、M1 型又稱為經(jīng)典活化體和腫瘤細(xì)胞的目的，但是時(shí)常也會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過度，造成組織細(xì)胞損傷。M2 型巨噬細(xì)胞又稱為替代活化巨噬細(xì)胞( alternativeactivation of macropha-ges) ，由 Th2的IL 4 和IL 13 激活，其功能與M1 相反，具有抗炎和增加組織修復(fù)的功能。糖皮質(zhì)激素、白介素 10 ( interleukin 10，IL 10) 和一些免疫球蛋白復(fù)合物可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向 M2 極化。M2 型巨噬細(xì)胞可繼續(xù)分為 3 種亞型: 由 IL 4 和或IL 13 激活的 M2a，由免疫復(fù)合物等配體激活的 M2b，和由 IL 10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 ( trans

8、forming巨噬細(xì)胞( classicalmacrophages) ，可由activation of脂多糖( lipopolysaccharide，LPS) 、干擾素 ( interfer-on ，IFN ) 和腫瘤壞死因子 ( tumornecrosis基金項(xiàng)目:自然科學(xué)基金項(xiàng)目( 81671180)第一作者簡(jiǎn)介: 馬堅(jiān)妹( 1968 ) ，女，教授。研究方向: 神經(jīng)膠質(zhì)功能與疾病。: Ma jianmei hotmail com馬堅(jiān)妹: 巨噬細(xì)胞極化表型與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)2，TGF) 、糖皮質(zhì)激素激活的growth factor M2c。后 M1 型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥加重及后M2 趨化能力。

9、將小鼠 P50敲除之后投與巨噬細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞是固有免疫的始發(fā)LPS，發(fā)現(xiàn) IFN 的 mNA 和蛋白的表達(dá)水平升高，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 1 的磷酸化增加，并且部分，如何調(diào)控其極化和有性地改變極化類型，在疾病發(fā)展和轉(zhuǎn)歸方面具有重要意義。巨噬細(xì)大量誘導(dǎo) iNOS 等炎性除巨噬細(xì)胞內(nèi)的P50表達(dá)。在體外條件性敲，在 LPS 刺激后出現(xiàn)了Pol胞極化為不同表型，緣于不同刺激因素通過細(xì)胞膜受體和向胞內(nèi)傳導(dǎo)，最終誘導(dǎo)特定不同表型。轉(zhuǎn)錄因子是決定特定II 集聚，阻礙了包括 Arg1 和 CCL17 在內(nèi)的 M2表達(dá)而具有表達(dá)的關(guān)鍵因表達(dá)，同時(shí)放大包括相關(guān)iNOS、IFN 和TNF 在內(nèi)的 M1 相

10、關(guān)表達(dá)7?？梢姡徽撌撬?，并且與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)各之間具有密切的。因此，深入了解與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，針體內(nèi)還是體外，P50 的都會(huì)促進(jìn) M1 極化，減少對(duì)轉(zhuǎn)錄因子設(shè)計(jì)相應(yīng)的干預(yù)策略，是M2 極化。然而與上述觀點(diǎn)不同，也有研究認(rèn)為IKK 可以通過激活 NF B 通路促進(jìn) M2 極化。炎癥和免疫相關(guān)疾病的可能途徑。以下就近年巨噬細(xì)胞極化表型與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。分析可能的是研究中使用的細(xì)胞類型不同。黏膜上皮細(xì)胞的 NF B 活化，具有促進(jìn)炎癥、激活巨噬細(xì)胞向 M1 極化的功能; 而在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞胞內(nèi) NF B 活化則促進(jìn)其向 M2 極化?？梢?，細(xì)胞類型的差異會(huì)帶來不同的研究結(jié)果

11、8。對(duì) NF B 在巨噬細(xì)胞極化中的作用，需要具體問題具體分析，不能一概而論。核因子 B1核因子 B( nuclear factor B，NF B) 活化后，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核后直接與免疫球蛋白的 輕鏈基因增強(qiáng)子 B 序列特異性結(jié)合，誘導(dǎo)靶mNA，從而促進(jìn)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)。在 LPS 刺激巨噬細(xì)胞向 M1 極化過程中，NF B 起到了不可或缺的作用5。LPS 作為胞外刺激信號(hào)，先被宿主的 LPS 結(jié)合蛋白 ( lipopolysaccharide binding protein， LBP) 識(shí)別并形成高親和力復(fù)合體。此高親和力復(fù)合體再通過 CD14 蛋白的參與，與細(xì)胞表面髓樣分2轉(zhuǎn)錄激活蛋白 1轉(zhuǎn)

12、錄激活蛋白1( activator protein，AP 1) 是一類即刻早期編碼的核轉(zhuǎn)錄因子，其特點(diǎn)是靜止細(xì)胞受到誘導(dǎo)劑刺激時(shí)能很快地瞬時(shí)性地表達(dá)增強(qiáng)。1987 年Lee 等9首次發(fā)現(xiàn)AP 1 參與人m( myeloid differentiation protein 2，MD 化蛋白 2-2)/ TL4 復(fù)合體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)下游 NF B 信和佛波酯誘導(dǎo)的調(diào)控，并證lothionein IIa號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的激活。TL4 介導(dǎo)的 LPS 激活反應(yīng)存在兩條信號(hào)通路，即早期的 MyD88 依賴的信號(hào)通路和晚期的 MyD88 非依賴的信號(hào)通路。這兩條信號(hào)通路都通過活化IKK 而使IB 磷酸化，從而

13、使 NF 明其為轉(zhuǎn)錄因子。1988 年 Angel 等利用 DNA 親和層析法首次鑒定了轉(zhuǎn)錄因子 AP 1 是由原癌編碼的蛋白質(zhì) Jun 和 Fos 組成的二聚體，稱為即刻( immediate early gene) 。早期B 解離活化。除此之外，由 LPS 刺激細(xì)胞自產(chǎn)以往研究表明，JNK( c jun amino terminal生細(xì)胞因子 IL 1、TNF 等，通過前饋?zhàn)饔眠M(jìn)一步維持 NF B 的活化。M1 巨噬細(xì)胞特異標(biāo)志物的啟動(dòng)子區(qū)域含有 B 位點(diǎn)，如: iNOS、單核細(xì)kinase，JNK)/ AP 1 是巨噬細(xì)胞內(nèi)除 NF B 以外的另一個(gè)與促炎性細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通

14、路，并且與 NF B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有部分重疊。炎性刺激可激活 JNK 并使 c Jun N 末端發(fā)生磷酸化， 促進(jìn) c Jun / c Fos 異源二聚體形成，此二聚體轉(zhuǎn)位入核，激活促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，炎性因子再通 過正反饋環(huán)路激活 JNK 進(jìn)一步活化 AP 1。在 M1 巨噬細(xì)胞內(nèi)，NF B 和 AP 1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有重疊部分，包括相同的胞外刺激信號(hào)、絲裂原活化蛋白激酶通路誘導(dǎo)的 JNK 和 IB 的激活以及相同的胞趨化蛋白 1 ( monocytechemoattractant protein 2 ( cyclooxygenase 2，1，MCP 1 ) 、環(huán) 氧化酶COX 2) 、

15、CCL2、CCL5 等，活化的 NF B 可與這些標(biāo)志性 的 B 位點(diǎn)結(jié)合，從而促進(jìn) M1 型巨噬細(xì)胞標(biāo)志性 的表達(dá)6。通常所說的 NF B 是由兩個(gè)亞基形成的同源或異源二聚體，主要包括和P50 P50、P52 P52P50 P65，其中 P50 P65 是主要發(fā)揮生理功能的下游激活，這些均提示它們具有協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子活性10。目前還沒有直接證據(jù)闡明 AP 1 影響巨噬細(xì)胞極化的具體機(jī)制，因此尚需進(jìn)一步深入研究來揭示。異源二聚體。而無活性的 P50和 P52 P50 P52同源二聚體則扮演著轉(zhuǎn)錄抑制因子的。當(dāng)嚙齒類動(dòng)物體內(nèi) P50 P50時(shí)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毒素大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2017 年第 39 卷第

16、 1 期( Journal of Dalian Medical University Vol 39 No 1，2017)3原呈遞能力以及 IL 12 產(chǎn)物的高表達(dá)，均為 M1 巨噬細(xì)胞的特征12。提示 STAT1 STAT2 異源二聚3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子等15信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子(體可促進(jìn)極化。近來，Lawrence了signal transducersM1and activators of transcription，STAT)首次被發(fā)現(xiàn)時(shí)STAT1 和 IF5 相互作用也可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向 M1極化。是作為 DNA 結(jié)合蛋白，后來的研究表明它屬于核轉(zhuǎn)錄因子，能將信息傳遞和靶表達(dá)兩重功能

17、偶聯(lián)也有研究認(rèn)為，STAT2 與結(jié)合，并與STAT1在一起。STAT 分布廣泛，在靜息狀態(tài)下存在于細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞外配體、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等刺激下，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有 6 種 STAT:IF9 共同形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，組成 ISGF 3，誘導(dǎo)下游靶的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M1 方向極化16。不過，在對(duì)嗜肺性軍團(tuán)菌的研究中發(fā)現(xiàn)，STAT2 亦和 STAT6，對(duì)可不依賴 STAT1 直接與 IF9 結(jié)STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5STAT2 IF9多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，對(duì)細(xì)胞分化、增殖、遷移、凋亡等生物學(xué)過程發(fā)揮重要作用。3 1STAT1 和 S

18、TAT2IFN 作用于細(xì)胞表面的 IFN 受體之后，誘導(dǎo)復(fù)合物入核，與 ISE( IFN stimulatedrespon-sive element，ISE) 順式作用元件結(jié)合，啟動(dòng)靶轉(zhuǎn)錄17。Park C 等18通過 STAT2 缺陷小鼠進(jìn)一步闡明了 STAT2 對(duì)巨噬細(xì)胞極化的作用。STAT2 敲介導(dǎo)的酪氨酸磷酸化，繼 而誘導(dǎo)除后，由于細(xì)胞失去了 I 型 IFN 的自胞內(nèi)JAK1 /2環(huán)路或?qū)?ISTAT1 磷酸化，磷酸化的 STAT1 進(jìn)一步二聚化形成同源二聚體11。此同源二聚體轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，與促型 IFN 刺激的反應(yīng)能力，ISGF 3 無法被激活，出現(xiàn)靶表達(dá)能力和抗反應(yīng)能力的缺ISGF

19、 3失，致使小鼠對(duì)非常敏感，體內(nèi)出現(xiàn)更高水進(jìn) M1 極化的靶啟動(dòng)子區(qū)域的順式作用元件結(jié)合，直接啟動(dòng) iNOS、IL 12 和 CXCL10 等靶平的負(fù)荷，推測(cè)是由于 STAT2 的的導(dǎo)致巨噬轉(zhuǎn)錄12。在對(duì) STAT1小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，被細(xì)胞向 M1 方向極化不能，進(jìn)而造成小鼠清除能力下降所致。3 2STAT3型 IFNs( 和 ) 和型 IFN( ) 誘導(dǎo)表達(dá)的都依賴于 STAT1。STAT1 信號(hào)受損時(shí) IFN 表達(dá)降低，抑制巨噬細(xì)胞向 M1 表型極化，造成小鼠STAT3 最初是作為結(jié)合活化蛋白在用DNA對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體清除能力的嚴(yán)重?fù)p害及率IL 6 刺激肝細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)的。后續(xù)研究表明，S

20、TAT3 是 IL 10 發(fā)揮抗炎介質(zhì)作用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子19。IL 10 與 IL 10 受體結(jié)合形成復(fù)合升高13。將腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中 STAT1 條件性敲的轉(zhuǎn)錄14。除時(shí)，發(fā)現(xiàn)上調(diào)了大部分 M2 標(biāo)志可見 STAT1 活化可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M1 型極化。STAT1 和STAT2 均與LPS 介導(dǎo)的M1 極化有關(guān)。LPS 刺激后，由 IFN TI 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白( TI domain containing adaptor inducing interferon ， TIF) 依賴的TL4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活調(diào)節(jié) I 型 IFN物后，通 過細(xì)胞內(nèi)活化 STAT3，抑 制包括JAK1TNF、I

21、L 1、IL 12、IFN 在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)19 20。而上述促炎性細(xì)胞因子均由 M1 型巨噬細(xì)胞 ，由此推測(cè) STAT3 的活化造成促炎細(xì)胞因子的減少可能使巨噬細(xì)胞向 M1 方向極化的能表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 IF3 ( IFNregulatory factor 3，力受到抑制。利用重癥免疫缺陷小鼠直接證IF3) 。IF3 在細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時(shí)以無活性的單體形式存在于胞漿中。細(xì)胞激活后，IF3 即發(fā)生磷酸化，形成 IF3 IF3 同源二聚體或與 IF7 形成IF3 IF7 異源二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核引起 I 型 IFN實(shí)，來源于調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的 IL 10 誘導(dǎo) STAT3 活化，可以促進(jìn)巨

22、噬細(xì)胞向 M2 方向極化20。3 3STAT4STAT4 蛋白于 1994 年由 Zhong 和 Yamamoto 等分別利用與 STAT1 的同源性克隆出來21。STAT4 的選擇性剪接形式缺乏 C 末端氨基酸組成的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，剪接體稱為 STAT4，而全長(zhǎng)被稱為 STAT22。STAT4 作用的發(fā)揮與細(xì)胞因子密切相關(guān)。多種細(xì)胞因子與各自受體結(jié)合后激活JAK，激活的 JAK 可使 STAT4 發(fā)生磷酸化，進(jìn)而調(diào)的表達(dá)。繼而自產(chǎn)物 IFN 活化型 IFN 受體，進(jìn)一步觸發(fā) STAT1 和 STAT2 磷酸化。如前所述，STAT1 磷酸化可直接促進(jìn) M1 極化。STAT1STAT2 異源二聚

23、體能夠募集IF9，IF9 作為IFN 激活因子 3 ( IFN stimulatedgene factor 3，IS-GF 3) 復(fù)合物的一部分，轉(zhuǎn)位入核，結(jié)合 NOS2( iN-OS) ，Ciita (MHC class transactivator ) 和 IL 12控轉(zhuǎn)錄。最初研究發(fā)現(xiàn) IL 12 可誘導(dǎo) STAT4等啟動(dòng)子區(qū)域，激活這些活化，雖然后來陸續(xù)發(fā)現(xiàn) I 型 IFN、IL 23、IL 2、表達(dá)。以 NOS2表達(dá)為代表的殺菌活性、以 MHC表達(dá)為代表的抗和等也可激活 STAT4，但I(xiàn)L 18、IL 21IL 35馬堅(jiān)妹: 巨噬細(xì)胞極化表型與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)4IL 12 仍為 STAT

24、4 標(biāo)志性的激活因子23。當(dāng) IL Arg1 和 Ym1 的表達(dá)顯著低于野生型。而用 IL 4刺激時(shí)，STAT5 敲除組和野生型的 M2 標(biāo)記物的表達(dá)都明顯上調(diào)，兩組相比沒有統(tǒng)計(jì)差 異。提示12 與細(xì)胞膜表面 IL 12 ( IL 12receptor，IL 12) 結(jié)合后( IL 12p35、IL 12p40 分別與IL 122 和 IL 121 結(jié)合)抑制了 IL 3 誘導(dǎo) M2 型極化，卻不影受體亞基二聚體STAT5化，使與其結(jié)合的 JAK 激酶相互作用而活化( JAK2、TYK2 分別與 IL 122、IL 121 結(jié)合) ，引起胞內(nèi)受體酪氨酸殘基磷酸化，募集具有 SH2 結(jié)構(gòu)域的ST

25、AT4 結(jié)合到 IL 122 鏈的 G pY800 L 上，此時(shí)活化的 JAK 激酶使 STAT4 快速磷酸化而被激活， STAT4 與受體解離并形成同源二聚體，繼而轉(zhuǎn)位到響 IL 4 誘導(dǎo)的 M2 極化。3 5STAT6STAT6 是由 Boothby 等于 1988 年首次發(fā)現(xiàn)32， 可通過 JAK STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的表達(dá)。STAT6 是 IL 4 和 IL 13 介導(dǎo)M2 極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而 IL 4 和 IL 13 受體同一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)換因子 IL 433。研究發(fā)現(xiàn)，將 IL 4 條件性敲除，將會(huì)造成 M2 巨噬細(xì)核內(nèi)，結(jié)合于特異達(dá)24。的啟動(dòng)子序列上，促進(jìn)

26、表胞34。反之，STAT6 可上調(diào)包括STAT 和 STAT4 在 IL 12 誘導(dǎo)的信號(hào)通路Arg1、Mrc1中擔(dān)當(dāng)不同的。STAT 激活與 IFN 產(chǎn)生相( macrophage mannose receptor 1，Mrc1; also known as關(guān)，而 STAT4 是 IL 12 觸發(fā)細(xì)胞增殖反應(yīng)的關(guān)鍵25。近年，STAT4 在巨噬細(xì)胞中的作用備受關(guān)注。生理情況下，巨噬細(xì)胞內(nèi) STAT4 的表達(dá)水平很低，但是在 LPS 刺激后，STAT4 被大量誘導(dǎo)，提示STAT4 在巨噬細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)是激活依賴性的。最近的研究表明，STAT4 對(duì)巨噬細(xì)胞的發(fā)育以及功能都CD206 ) 、Fizz

27、l ( resistin like ， alsoknown asFizz1)Chi3l3 ( chitinase 3 like 3; also known as和Ym1) 在內(nèi)的 M2 巨噬細(xì)胞相關(guān)表達(dá)，進(jìn)一步印證了 STAT6 的活化可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 方向極化。4細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子有影響。有研究發(fā)現(xiàn)，STAT4 的可導(dǎo)致肥胖小細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子( suppressors鼠體內(nèi) M2 巨噬細(xì)胞的增多。I 型 IFN 與其受體結(jié)合后，雖然主要誘發(fā)了 STAT1 和 STAT2 的磷酸化， 但是在一定程度上也誘導(dǎo)了 STAT4 的磷酸化。I 型IFN 能夠誘導(dǎo) STAT4 酪氨酸磷酸化后

28、，形成二聚體of cytokinesignaling，SOCS)是 STAT 蛋白的內(nèi)源性抑制劑，通過負(fù)反饋抑制細(xì)胞因子信號(hào)抑制 JAK / STAT 信號(hào)通路參與巨噬細(xì)胞的極化。SOCS是一組胞內(nèi)蛋白，由至少 8 種成分組成，即 SOCS1 7 和 CIS。它而轉(zhuǎn)位入核。也有稱細(xì)胞因子可以通過 STAT4依賴的方式上調(diào) IFN 的表達(dá)，根據(jù)前述 IFN 們具有相似的結(jié)構(gòu)，包括 N 區(qū)的 SH2 結(jié)構(gòu)域?qū)奘杉?xì)胞極化的作用和 STAT敲除實(shí)驗(yàn)結(jié)果和C 區(qū)的SOCS 盒。SOCS 盒能夠?qū)OCS 蛋白偶聯(lián)到 Cullin ing E3 連接酶( 泛素連接酶 E3 ) 復(fù)合物上，促使特異信號(hào)蛋白

29、的降解35。SH2 結(jié)構(gòu)域能夠與其他信號(hào)蛋白的磷酸化酪氨酸殘基相結(jié)合，不同的 SOCS 通過此結(jié)構(gòu)來識(shí)別各自的目標(biāo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)36。最近的研究工作表明，SOCS1 和 SOCS3 可通過推測(cè)，STAT4 可能通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M1 方向極化，來進(jìn)一步對(duì)免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)26。3 4STAT5STAT5 最早是從綿羊乳腺組織中分離出來的， 由于其對(duì)催乳素刺激有特異的反應(yīng)而被確定為信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)因子27。在哺乳動(dòng)物中 STAT5 存在 2 種同源異構(gòu)體: STAT5A 和 STAT5B，分別由 793 和 786 個(gè)氨基酸，在氨基酸序列上，它們有 96% 的同源性，主要不同是位于 C

30、端的磷酸化區(qū)域和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域28。它們?cè)诠δ苌细饔刑攸c(diǎn)，但是也有重疊， 均與巨噬細(xì)胞的活化和分化關(guān)系密切29。當(dāng)用特有的蛋白酶抑制區(qū) KI( kinaseinhibitory region，KI) 抑制細(xì)胞因子信號(hào)和 JAKs37。Spence 等38 證明，LPS 刺激 SOCS2 敲除小鼠胞內(nèi) STAT1 磷酸化增加，小鼠體內(nèi) M1 型巨噬細(xì)胞標(biāo)記物 IL 6、IFN 升高，M2 型標(biāo)記物顯著降低。而在IL 10的巨噬細(xì)胞中截然相反，即 IL 10 升IL 2刺激小鼠靜息態(tài)巨噬細(xì)胞 AW264 7 細(xì)胞SOCS3時(shí)，伴隨著 M1 型巨噬細(xì)胞特異性標(biāo)記高、IL 6、IFN 降低，出現(xiàn) STA

31、T6 磷酸化，此現(xiàn)象可通過 IL 4、IL 13 刺激進(jìn)一步放大。當(dāng) SOCS3 時(shí)，多種信號(hào)出現(xiàn)紊亂，如: IL 6 刺激后，磷酸TNF 、IL 12 表達(dá)上調(diào)，STAT5 磷酸化蛋白水平也顯著升高30。Kuroda等31 用在對(duì)野生型和IL 3化的 STAT3 明顯增多，并且變長(zhǎng)，導(dǎo)致類似于STAT5敲除小鼠的骨髓前體細(xì)胞進(jìn)行刺激時(shí)發(fā)現(xiàn)，在 STAT5敲除組 M2 巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記物IL 10 過度活化介導(dǎo)的 STAT3 增多，進(jìn)而造成的抗大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2017 年第 39 卷第 1 期( Journal of Dalian Medical University Vol 39 No 1

32、，2017)5炎反應(yīng)能力增強(qiáng)39。因而推測(cè) SOCS2 可能促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向 M2 方向極化，而 SOCS3 則促使向 M1 方向極化。并且外來因素刺激這些已經(jīng)極化的巨噬PPAs 影響巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制尚需要進(jìn)一步深入研究。結(jié)語(yǔ)6細(xì)胞并不能再改變它們的表型，可見SOCS2和SOCS3 對(duì)巨噬細(xì)胞極化起到了非常重要的作用38。通過干預(yù)轉(zhuǎn)錄因子達(dá)到操控巨噬細(xì)胞極化以影響免疫和炎癥性疾病的病程與轉(zhuǎn)歸可能是未來治療 疾病，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體5過氧化物酶體增殖物激活受體( peroxisome pro- liferater activated receptor

33、s，PPAs) 是一類由配體相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病最有希望的。參與 M1或 M2 極化的轉(zhuǎn)錄因子很多，不僅作用機(jī)制上有重疊，而且具有非常復(fù)雜的激活過程和生物學(xué)效應(yīng)，不 同轉(zhuǎn)錄因子之間還可通過直接或者間接作用形成復(fù) 雜網(wǎng)絡(luò)。因此，只有進(jìn)一步闡明轉(zhuǎn)錄因子與巨噬細(xì)胞極化之間的機(jī)制，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn) 才能達(dá)到干預(yù)炎癥的目的。激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超成員，它們通過調(diào)控靶轉(zhuǎn)錄參與體內(nèi)多種生理病理過程。PPAs 有 3 種亞型: PPA 、PPA / 和PPA ，以 PPA 的研究較為廣泛和深入。生理狀態(tài)下，PPA 在巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平很低，所誘導(dǎo)，提 示其高表達(dá)可被IL 4IL 13和參考文獻(xiàn):1 Wyn

34、n TA，Chawla A，Pollard JW Macrophage biology indevelopment，homeostasis and diseaseJ Nature，2013，PPA 在巨噬細(xì)胞向 M2 方向極化中的潛在作用40。在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞內(nèi)，具 有抗炎特性的 PPA 的表達(dá)與 M2 表面標(biāo)記物的表達(dá)成正比。將巨噬細(xì)胞內(nèi) PPA 刪除，出現(xiàn)向 M2 型極化的抵抗。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在體外PPA 的激活觸發(fā)了單核細(xì)胞向 M2 方向極化的496( 7446) : 4454552Schulz C，Gomez Perdiguero E，Chorro L， A line

35、ageof myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stemcellsJ Science，2012，336( 6077) : 86 90放大，且增加其抗炎特性，可能的是 PPA 3 Hoeffel G，Wang Y，Greter M， Adult Langerhans的活化抑制了 NF B、STAT 和 AP 1 三種重要轉(zhuǎn)錄因子的活性41。PPA 可以直接與 NF B 的亞基 p65 / p50 結(jié)合，發(fā)生蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用，形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，降低了 NF B 與 DNAcells derive predominantly

36、from embryonic fliver monocytes with a minor contribution of yolk sac derived macrophagesJ J Exp Med，2012，209( 6) : 1167 11814 Biswas SK，Chittezhath M，Shalova IN， Macrophagepolarization and plasticity in health and diseaseJ Immu nol es，2012，53( 1 3) : 11 245 Tugal D，Liao X，Jain MK Transcriptional co

37、ntrol of macrophage polarizationJ Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2013，33( 6) : 1135 1144結(jié)合活性，從而抑制表達(dá)。PPA 還可以通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合輔助激活因子 CBP 和 p300 來抑制NF B 的轉(zhuǎn)錄42。最近研究發(fā)現(xiàn)，在 PPA 介導(dǎo)的調(diào)節(jié)過程中，STAT6 起到了重要作用，STAT6 促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞 PPA 調(diào)節(jié)的表6 Huang W，Ghisletti S，Perissi V， Transcriptional in達(dá)?？梢奝PA 與IL 4 STAT6 軸之間的相互作用能夠平行調(diào)節(jié) M2 表型4

38、3。此外，PPA 的激活在代謝組織中具有誘導(dǎo) M2 極化的功能，它的tegration of TL2 and TL4 signaling at the NCo derepression checkpointJ Mol Cell，2009，35 ( 1) : 48 577 Porta C，imoldi M，aes G，表達(dá)也是通過信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn) Tolerance and M2IL 4 STAT6的44。將小鼠 PPA 敲除，小鼠將發(fā)生肥胖和胰島素抵抗。與 PPA 的缺乏類似，PPA 的缺乏也能夠造成巨噬細(xì)胞向 M2 方向極化的抑制，導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝44。新近研究發(fā)現(xiàn)，PPA 也影響

39、巨噬細(xì)胞的極化。在體外給予 cruzi 小鼠腹腔巨噬細(xì)胞 PPA 配體刺激時(shí)，( alternative) macrophage polarization are related processes orchestrated by p50 nuclear factor kappaBJ Proc Natl Acad Sci USA，2009，106( 35) : 14978 149838 Timmer AM，Nizet V IKKbeta / NF kappaB and the mis creant macrophageJ J Exp Med，2008，205 ( 6 ) : 1255 1259

40、9 Lee W，Mitchell P，Tjian Purified transcription factor AP 1 interacts with TPA inducible enhancer elementsJ Cell，1987，49( 6) : 741 75210 Baud V，Karin M Signal transduction by tumor necrosis factor and its relativesJ Trends Cell Biol，2001，11發(fā)現(xiàn) NOS2 和 NO下降，而 M2 巨噬細(xì)胞特異性標(biāo)記物 Arg1、Ym1、Mrc1 和 TGF 表達(dá)顯著上調(diào)，同時(shí)

41、巨噬細(xì)胞的吞噬活性明顯增強(qiáng)負(fù)荷提高，提示 PPA 可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 極化45。馬堅(jiān)妹: 巨噬細(xì)胞極化表型與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)6( 9) : 372 37711 Shuai K，Ziemiecki A，Wilks AF，responsesJ Cytokine Growth Factor ev，2003，14( 5) : 361 36825 Levy DE，Darnell JE Jr Stats: transcriptional control and biological impactJ Nat ev Mol Cell Biol，2002，3 ( 9) : 651 66226 de Gor d

42、e Herve MG，Durali D，Dembele B， In terferon alpha triggers B cell effector 1 ( Be1) commit mentJ PLoS ONE，2011，6( 4) : e1936627 Wakao H，Gouilleux F，Groner B Mammary gland factor ( MGF) is a novel member of the cytokine regulated tran scription factor gene family and confers the prolactin re sponseJ E

43、MBO J，1994，13( 9) : 2182 219128 Tweardy D，Chang JC Stat5: from breast development to cancer prognosis，prediction，and progressionJ J ClinOncol，2011，29( 18) : 2443 2444 Polypeptide signalling to the nucleus through tyrosine phosphorylation ofJak and Stat proteinsJ Nature，1993，366 ( 6455 ) :580 58312 D

44、arnell JE Jr，Kerr IM，Stark G Jak STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and oth er extracellular signaling proteinsJ Science，1994，264( 5164) : 1415 142113Varinou L，amsauer K，Karaghiosoff M， Phosphorylation of the Stat1 transactivation domain is required forfullJfledged IFNg

45、ammadependent innate immuImmu，2003，19( 6) : 793 80214 Van Overmeire E，Laoui D，Keirsse J， STAT of theunion: dynamics of distinct tumor associated macrophage subsets governed by STAT1J Eur J Immunol，2014， 44( 8) : 2238 224215 Lawrence T，Natoli G Transcriptional regulation of macrophage polarization: e

46、nabling diversity with identityJ Nat ev Immunol，2011，11( 11) : 750 76129 Piazza F，Valens J，Lagasse E， Myeloid differentiation of FdCP1 cells is dependent on Stat5 processingJ Blood，2000，96( 4) : 1358 136530 亓文靜，李巖，王玉，等 IL 2 通過 Jak3 Stat5 通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞 M1 極化J 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，35( 8) : 1055 106016 Fink K，Grand

47、vaux N STAT2 and IF9:J JAKSTAT，2013，2( 4) : e2752117Abdul Sater AA，Majoros A，Plumlee C，Beyond ISGF331 Kuroda E，Ho V，uschmann J， SHIP represses Differteration of IL 3 induced M2 macrophages by inhibiting IL 4 production from basophilsJ J Immunol，2009，183( 6) : 3652 3660ent STAT Transcription Complexe

48、s Drive Early and Delayed esponses to Type I IFNsJ J Immunol，2015， 195( 1) : 210 21632 Boothby M，Gravallese E，Liou HC， A DNA bind18 Park C，Li S，Cha E，knockout miceJ Immu Immune response in Stat2，2000，13( 6) : 795 804ing protein regulated by IL 4 and by differentiation in BcellsJ Science，1988，242( 48

49、85) : 1559 156233 Pernis A，Witthuhn B，Keegan AD， Interleukin 4 signals through two related pathwaysJ Proc Natl Acad Sci USA，1995，92( 17) : 7971 797519 Zhong Z，Wen Z，Darnell JE Jr Stat3: a STAT familymember activated by tyrosine phosphorylation in responseto epidermal growth factor and interleukin6J

50、ence，1994，264( 5155) : 95 9820 Biswas SK，Mantovani A Macrophage plasticity and in teraction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigmJ Nat Immunol，2010，11( 10) : 889 89621 Zhong Z，Wen Z，Darnell JE Jr Stat3 and Stat4: mem bers of the family of signal transducers and activators ofSci34 Brombacher

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