【終極解密】難溶性藥物制劑關(guān)鍵性溶出曲線

1、【終極解密】難溶性藥物制劑關(guān)鍵性溶出曲線 前言一者紀(jì)念這些年所走過(guò)的道路，二者旨在引導(dǎo)眾人：如何順利通過(guò)難溶性藥物普通制劑生物等效性（BE）試驗(yàn)，以節(jié)省公司錢(qián)財(cái)與時(shí)間，因本人發(fā)現(xiàn)：依然有很多同仁在悶頭盲干、閉門(mén)造車(chē)；依然在盲目迷信歐美公開(kāi)的溶出度試驗(yàn)條件（很多都是煙霧彈），內(nèi)心深感遺憾與焦慮，才如此千叮嚀、萬(wàn)囑咐、還請(qǐng)勿嫌棄本人嘮叨。回想這 8 年，全行業(yè)耽溺于雜質(zhì)研究，甚至已臻于上天入地、走火入魔之境界，若不是仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作的再次起航，若不是部分國(guó)產(chǎn)仿制藥安全無(wú)效的現(xiàn)實(shí)被各方高度重視，也許大家仍在 CDE 的帶領(lǐng)下大煉鋼鐵般地?fù)鸽s質(zhì)；且由于國(guó)家層面不重視藥劑，使得仿制藥 BE

2、 試驗(yàn)造假早已司空見(jiàn)慣、習(xí)以為常，導(dǎo)致本人 8 年前就開(kāi)始倡導(dǎo)的通過(guò)溶出度深入研究撬動(dòng)仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)提升的專業(yè)觀點(diǎn)被看作是異類(lèi)，彼時(shí)，看到全行業(yè)的誤入歧途深感痛心疾首、無(wú)可奈何，故唯有通過(guò)撰寫(xiě)文章來(lái)呼吁與吶喊，身不由己地在 2013 年 12 月又開(kāi)辦了雜質(zhì)研究、第2個(gè)專欄?，F(xiàn)今，各專業(yè)網(wǎng)站都在討論溶出、開(kāi)拓藥劑，眾人也紛紛體會(huì)到本行業(yè)的高科技在工業(yè)藥劑學(xué)上。這其中，無(wú)論是贊同本人溶出度觀點(diǎn)的、還是反對(duì)的，看著眾人熱火朝天地投入到制劑研發(fā)中，在下就由衷的感到欣慰與歡喜；且僅從專欄名稱、已由溶出度研究改為溶出 一致性 質(zhì)量這一點(diǎn)，就讓本人依稀見(jiàn)到祖國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的希望與未來(lái)，衷心祝愿國(guó)產(chǎn)制劑能盡

3、快走出低谷，獲得政府、醫(yī)生和患者的全面認(rèn)可。最后，呈上該文，以饗眾人，謝謝！謝沐風(fēng)隨筆案例 1解讀該案例研發(fā)人員遵循美國(guó)藥典方法（0.5%SLS）剖析原研制劑溶出曲線，從水介質(zhì) 10min 和 6.8 介質(zhì) 20 min 就已 85% 以上的結(jié)果便可洞悉：試驗(yàn)條件沒(méi)有區(qū)分力，以該參比制劑溶出行為指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)必將淺嘗輒止，BE 試驗(yàn)失敗情理之中。針對(duì)此類(lèi) BCS II 和 IV 類(lèi)普通制劑，本人多年前就曾撰文指出：1無(wú)需考慮滲透性，由此 BCS IV 類(lèi)等同于 II 類(lèi)，均屬難溶性藥物（本篇僅討論普通制劑）。2在槳板法 /50rpm 或轉(zhuǎn)籃法 /100 轉(zhuǎn)、不加表面活性劑情形下剖析參比制劑溶

4、出曲線，如在任何介質(zhì)中 120 min 均達(dá)不到 85%（日本指導(dǎo)原則規(guī)定 360 min，但可調(diào)整至 2 小時(shí)），則需放寬試驗(yàn)條件（否則保持現(xiàn)有條件），但該放寬（加入表面活性劑或加大轉(zhuǎn)速）不應(yīng)照搬照抄歐美公開(kāi)的或進(jìn)口藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（因?yàn)楹芏喽际菬熿F彈），更不能以漏槽條件去推斷表面活性劑加入濃度，而是應(yīng)以 45120 min 達(dá)到 85% 溶出量為目標(biāo)位嘗試摸索（加入濃度從 0.01% 起始以 125 級(jí)別遞增；或是以既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的濃度為起點(diǎn)、逐級(jí)降低），且以批內(nèi)批間精密度符合規(guī)定為另一評(píng)判指標(biāo)來(lái)確立這條（或數(shù)條）溶出曲線；同時(shí)，曲線應(yīng)呈平滑、緩慢上升趨勢(shì)，不應(yīng)有突躍和拐點(diǎn)。本案例研究結(jié)果就

5、是作者最終幡然醒悟的 0.1% SLS：難溶性藥物必定研究原料藥粒度分布，以吻合上 0.1%SLS 測(cè)得的參比制劑溶出曲線為目標(biāo)的粒徑就是我們期待結(jié)果，但該研究絕對(duì)無(wú)需采用人體試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證！3參比制劑所具備的此種形狀溶出曲線就是：(1) 體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）曲線；(2) 有區(qū)分力的曲線；(3) 力促仿制制劑生物等效性 ( BE ) 試驗(yàn) 1 次性成功的曲線；(4) 也是此類(lèi)原研藥必定存在的那根筋；(5) 還是這條機(jī)密曲線是日本國(guó)家藥檢所 1993 年成立溶出度研究小組的學(xué)術(shù)結(jié)晶，并經(jīng)數(shù)年實(shí)踐得以驗(yàn)證的科研成果，故該機(jī)構(gòu)在 1998 年引領(lǐng)全國(guó)開(kāi)展藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程時(shí)，就僅采用溶出度試驗(yàn)評(píng)價(jià)

6、手段了。本人 2003 年 8 月前去進(jìn)修時(shí)，他們已是應(yīng)用得爐火純青。我們可通過(guò)查詢?nèi)毡舅帉徶行?( PMDA ) 網(wǎng)站上任何 1 個(gè)仿制藥研發(fā)申報(bào)資料概述（簡(jiǎn)稱日本 IF 文件）找到該技術(shù)要點(diǎn)被貫徹實(shí)施的印證。本人回國(guó) 13 年，接觸了幾百個(gè)品種的原研制劑多條特征溶出曲線剖析工作，均驗(yàn)證了日本專家的論斷。 令人深感遺憾的是，該案例研發(fā)人員卻耽溺于：1理念：唯美國(guó)馬首是瞻，按美國(guó)公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)條件將仿制制劑溶出行為做到與原研制劑一致后就信以為真地開(kāi)展預(yù) BE 試驗(yàn)了。結(jié)果慘遭失??；且作者還使用屢見(jiàn)不鮮一詞，可見(jiàn)被蒙蔽的次數(shù)還真不少！其實(shí)，本人多年前就已明確告知該位同仁溶出度試驗(yàn)的要義與奧妙，可對(duì)方

7、不愿接受，還以此案例來(lái)否定溶出度試驗(yàn)的作用強(qiáng)度。2推薦：放下多條溶出曲線均需與原研制劑一致的執(zhí)念，先小做 1 個(gè) BE 預(yù)實(shí)驗(yàn)也許是更好的選擇。在下認(rèn)為：在有 N 條溶出曲線與原研藥不一致的前提下去開(kāi)展人體試驗(yàn)（這也說(shuō)明制劑研發(fā)人員的水平仍有待提升），就是賭博行為，因?yàn)槟壳皣?guó)內(nèi)（預(yù)）BE 實(shí)驗(yàn)費(fèi)用高企、周期漫長(zhǎng)，所以該建議并不現(xiàn)實(shí)（莫非都去印度做？讓印度人賺得盆滿缽滿？），請(qǐng)各家制劑研發(fā)人員和研發(fā)總監(jiān)自行斟酌決斷。3觀點(diǎn)：建立有預(yù)測(cè)力（與 BE 相關(guān)）的溶出度方法，除了使其溶出介質(zhì)與生理?xiàng)l件更加接近之外，只有通過(guò)獲得 BE 試驗(yàn)結(jié)果之后反推與體外溶出結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，才能驗(yàn)證和改進(jìn)。這種漠視日本專

8、家研究成果，非要以身試法，非要事必躬親開(kāi)展人體試驗(yàn)去篩選處方，或是去驗(yàn)證某種理論（如 IVIVC、從而排除掉自認(rèn)為不重要的溶出曲線）的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，不客氣地講、是一種不負(fù)責(zé)任的專業(yè)導(dǎo)向。日本學(xué)者早在 20 年多前就已找到并確立每一類(lèi)口服固體制劑體內(nèi)外相關(guān)性的、規(guī)律性的溶出曲線，并制訂了詳盡的如何測(cè)得原研制劑多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則。本人 2009 年伊始、將編撰完成的 10 萬(wàn)多字譯稿置于丁香園溶出度研究專欄內(nèi)供大家借鑒，只可惜先前行業(yè)不重視藥劑（因?yàn)?BE 試驗(yàn)沒(méi)有失敗的潛規(guī)則導(dǎo)致無(wú)人研究溶出?。?，現(xiàn)在又不愿擷取日方早已成熟的、直截了當(dāng)?shù)?、單刀直入的方法與技巧，真是令在下唏噓不已、扼腕嘆息。案例

9、 2解讀研究單位 1：看來(lái)國(guó)內(nèi)被煙霧彈迷惑、深受其害的同仁還真不少：依然是盲目迷信美國(guó) FDA 公開(kāi)的溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)中試驗(yàn)條件【槳板法、75 轉(zhuǎn)，6.8 介質(zhì)（該介質(zhì)還是溶解度最大的介質(zhì)，即是最無(wú)區(qū)分力的介質(zhì)）】。反觀日本：任意翻閱截止目前批準(zhǔn)的該品種（阿托伐他汀鈣片）20 多家仿制藥 IF 文件，均有 50rpm 條件下、比較至少 4 個(gè)介質(zhì)、溶出行為均一致的研究?jī)?nèi)容。研究單位 2：該企業(yè)明顯在處方上投機(jī)取巧（加入過(guò)量吐溫），這種做法在國(guó)內(nèi)司空見(jiàn)慣。但這些均可通過(guò)有區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件予以甄別。恕本人臆斷：該企業(yè)自欺欺人、找了個(gè)沒(méi)區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件比較一致后就貿(mào)然去做預(yù) BE 實(shí)驗(yàn)，失

10、敗是自食其果。所以，以上情形均非本人所述的90%范疇【任何產(chǎn)品，做好溶出（在有區(qū)分力的試驗(yàn)條件下）便可保證 BE 試驗(yàn)至少 90% 成功率】，因?yàn)樵跊](méi)有區(qū)分力的條件下開(kāi)展的溶出比較沒(méi)有任何意義，只能將研發(fā)引入歧途，浪費(fèi)企業(yè)資金與公司時(shí)間。為此，借此文大聲疾呼：研發(fā)工作比拼的是智慧與思考，絕非使蠻勁兒和軸勁兒，更不是錢(qián)財(cái)和人數(shù)；同時(shí)，工作中切忌悶頭盲干、閉門(mén)造車(chē)，一定要抽出時(shí)間閱讀大量相關(guān)文獻(xiàn)與資料、拓展專業(yè)視角，做到磨刀不誤砍柴工。根據(jù)以上案例，恕在下顧盼自雄：倘若這些研發(fā)人員能夠提前看到本人撰寫(xiě)的煙霧彈文章和有區(qū)分力的溶出曲線，就會(huì)恍然大悟的，隨后厘清思路，多快好省地 1 次性完成 BE 試

11、驗(yàn)；公司老總也就無(wú)需捶胸頓足、追悔莫及了。案例 3巴西衛(wèi)生監(jiān)督機(jī)構(gòu)從上萬(wàn)例 BE 實(shí)驗(yàn)樣本中隨機(jī)抽取 500 個(gè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果 BCSI 和 III 藥物 1 次性 BE 成功率均超過(guò) 90%，但 BCSII 藥物僅為 65%。解讀其實(shí)，BCSI 和 III 類(lèi)普通制劑是完全可豁免 BE 試驗(yàn)的品種，不知為何巴西同仁（包括研發(fā)人員和藥監(jiān)局技術(shù)審評(píng)人員）如此勞民傷財(cái)、大動(dòng)干戈？寄望在我國(guó)最好不要發(fā)生。對(duì)于 BCS II 類(lèi)，恕本人以小人之心妄加猜測(cè)：巴西研發(fā)人員一定是參照美國(guó)公開(kāi)的溶出度試驗(yàn)條件才得到如此令人沮喪的結(jié)果；若是參照日本 IF 文件中有區(qū)分力的試驗(yàn)條件（PMDA 極為重視溶出，企業(yè)根

12、本不敢糊弄），相信此類(lèi)藥物也能輕松達(dá)到 90% 以上（BCS IV 類(lèi)藥物同理）。案例 4解讀體外溶出 / 釋放行為不一致、但體內(nèi)生物利用度一致的客觀事實(shí)當(dāng)然存在，但日本 PMDA 與美國(guó) FDA 不同，為保證仿制藥在臨床上能夠徹底替代原研藥，當(dāng)出現(xiàn)以上情形時(shí)（4.5介質(zhì)中溶出行為不一致），尤其是針對(duì)較為特殊的緩控釋制劑時(shí)，會(huì)要求企業(yè)在開(kāi)展 BE 試驗(yàn)時(shí)必須采用胃酸缺乏人群（體內(nèi) pH 值接近 4.5）或適應(yīng)癥患者作為受試者，以保證仿制制劑在該條件下的溶出行為與原研制劑的顯著性差異不會(huì)影響到此類(lèi)患者體內(nèi)生物利用度與原研藥的不同；倘若 BE 實(shí)驗(yàn)成功，審評(píng)通過(guò)；若失敗，做退審處理。面對(duì)國(guó)家設(shè)定的

13、如此科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊螅恢摪咐邪l(fā)人員或國(guó)內(nèi)有相同觀點(diǎn)的同仁還敢貿(mào)然實(shí)施代價(jià)不菲的 BE 試驗(yàn)嗎？所以在日本，仿制藥企業(yè)一般均是老老實(shí)實(shí)、心無(wú)旁騖地將仿制制劑所有溶出曲線均做到與原研制劑一致后再去開(kāi)展 BE 試驗(yàn)（此舉極大地促進(jìn)了工業(yè)藥劑學(xué)發(fā)展和制造業(yè)提升），隨后便可舒舒服服地采用正常的、年輕力壯的小伙子作為試驗(yàn)對(duì)象了，隨之而來(lái)的就幾乎均是 1 次性成功的水到渠成和鎮(zhèn)定自若！PMDA 更是開(kāi)恩般地出臺(tái)了扶植企業(yè)政策：以體外溶出行為比較得詳盡充分為前提，當(dāng) 812 例預(yù) BE 試驗(yàn)結(jié)果就已十分理想時(shí)，允許試驗(yàn)提前結(jié)束，這可頗有些給罪犯松綁的意味啊！不信，請(qǐng)登錄日本橙皮書(shū)網(wǎng)站，這種情形比比皆是。反

14、觀我國(guó)目前的指導(dǎo)原則，尚未確立體外溶出比較結(jié)果與受試者差異化的相關(guān)性規(guī)定，導(dǎo)致仿制制劑研發(fā)依然會(huì)有缺陷，臨床上依然會(huì)出現(xiàn)相比于原研制劑而言、對(duì)于某類(lèi)患者的質(zhì)量問(wèn)題。 友情提示(1)n值越小，要求越高是數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)原理決定的。將這一理念應(yīng)用于溶出度測(cè)定，日本允許：如 n6 時(shí)結(jié)果良好、已具代表性，則無(wú)需再測(cè)定至 n12，因?yàn)榻Y(jié)果肯定理想。（2）日本藥監(jiān)局設(shè)定的技術(shù)門(mén)檻是全世界最為嚴(yán)格的。所以，國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛劍指美國(guó) FDA 并已小有斬獲，卻至今未有 1 個(gè)在日本獲得仿制藥批準(zhǔn)文號(hào)的口服固體制劑品種?？偨Y(jié)本人確實(shí)從來(lái)沒(méi)有壓過(guò)片子、灌過(guò)膠囊，但美食家不需要會(huì)烹飪。此番與望開(kāi)鵬等同仁聯(lián)手，將此類(lèi)原研制劑核

15、心性、機(jī)密性溶出曲線公布于眾，可謂已將原研藥剖析得體無(wú)完膚。衷心寄望：未來(lái)國(guó)內(nèi)企業(yè)能夠把握住該要點(diǎn)，切勿再犯以上相同錯(cuò)誤，力促 BE 試驗(yàn) 1 次性成功，事半功倍地完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，在下也會(huì)深感經(jīng)世致用的欣悅與舒展了。最后，以一則小故事來(lái)結(jié)束本文：?jiǎn)滩妓沟膲鬯就乱晃慕诤芑?，其中有這樣一段描述：第一，純手工制作的壽司和集高科技精華的蘋(píng)果智能手機(jī)之間，其實(shí)有一種無(wú)形的相似之處極至簡(jiǎn)約。壽司作為日本料理的代表形態(tài)之一，最高宗旨在于以最簡(jiǎn)單的處理方式，突出食材的原汁原味。iPhone 當(dāng)年橫空出世，顛覆常規(guī)審美的根本所在，不也是它簡(jiǎn)約到極致的外觀和簡(jiǎn)潔到極致的操作方式嗎？另一個(gè)要點(diǎn)就是專注，這也是喬布斯和佐久先生間的惺惺相惜。產(chǎn)品是外在的形，背后是工匠的心。小小的壽司里，凝聚的是匠人雙手傳遞出的專注力；輕薄如紙的 iPhone