SUPAC-完整版

1、. 前言本指南結(jié)合并取代以下擴大生產(chǎn)和批準后變更（SUPAC）行業(yè)指南：（1）SUPAC-IR/MR：速釋和緩控釋固體口服制劑，生產(chǎn)設備附錄，（2）SUPAC-SS:非無菌半固體口服制劑，生產(chǎn)設備附錄2。本指南刪除了兩份指南都包括的生產(chǎn)設備清單，說明了參考工藝的類型。2013年4月1日，發(fā)布了SUPAC：生產(chǎn)設備附錄指南草案。收到意見，并根據(jù)意見做了相應的變更。本SUPAC附錄應與以下SUPAC行業(yè)指南3結(jié)合使用：（1）速釋固體口服制劑-擴大生產(chǎn)和批準后變更：化學、生產(chǎn)和控制，體外溶出度檢驗，以及體外生物等效性文件，（2）SUPAC-MR：緩控釋固體口服制劑擴大生產(chǎn)和批準后變更：化學、生產(chǎn)和控

2、制；體外溶出度檢驗，以及體外生物等效性文件，（3）SUPAC-SS:非無菌半固體口服制劑，擴大生產(chǎn)和批準后變更：化學、生產(chǎn)和控制；體外釋放檢驗，以及體外生物等效性文件4。本SUPAC指南包含以下內(nèi)容：（1）化學、生產(chǎn)和控制變更的級別；（2）針對每個變更級別推薦的化學、生產(chǎn)和控制檢驗；（3）針對每個變更級別推薦的體外溶出度和釋放檢驗，和/或體外生物等效性檢驗；（4）推薦的支持新藥申請和簡略新藥申請變更的文件。本SUPAC附錄和SUPAC指南，旨在幫助生產(chǎn)商確定生產(chǎn)設備變更時，應向FDA提交哪些相關文件。FDA的指南文件，包括本指南，并未設定法律強制責任。相反，此指南僅描述了當局目前對某一主題的想

3、法，如果未引用特定的法律法規(guī)要求的話，應僅作為推薦。“應當”一詞在指南中表示建議或推薦的做法，并非強制。. 背景SUPAC設備附錄與具體的參考設備表格一起出版時，表格中的設備被誤解為FDA的強制要求。FDA認為科技創(chuàng)新和技術進步是常態(tài)，對藥物研發(fā)、生產(chǎn)以及質(zhì)量保證尤為重要，所以我們擔心這樣的誤解會阻礙生產(chǎn)技術的進步。因此，修訂的SUPAC附錄包括SUPAC設備的基本信息，不再包括具體的參考設備表格。本指南也包括說明參考工藝類型的變更。. 討論本指南中的信息以單元操作的大類呈現(xiàn)。對于速釋或緩控釋固體口服制劑，大類包括混合、干燥、粒度減小/篩分、制粒、單位劑量、包衣和印刷，以及軟膠囊封裝。對于非無

4、菌半固體制劑，大類包括粒度減小和/或分離、混合、乳化、脫氣、傳送和包裝。并提供了定義和分類。對于每種操作，設備按類（操作原理）和子類（設計特性）劃分。子類中提供了設備類型的例子，但未注明具體的品牌信息。Note:2僅適用本指南，結(jié)合了兩份指南的新文件將作為SUPAC附錄。3我們定期更新指南。請查看FDA藥品指南網(wǎng)頁，確認使用的是最新版本的指南。/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 4僅適用本指南，這一組指南將作為SUPAC指南。當生產(chǎn)設備需從一個類別或者一個子類

5、變更至另一個類別或子類時，可使用基于風險的方法對其進行評估，該方法包括基本原理，并符合包括CGMP法規(guī)在內(nèi)的法規(guī)5,6。設計和研發(fā)生產(chǎn)工藝時，我們也建議說明設備變更對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響（通過工藝參數(shù)）7。變更設備時，需要確定歸檔要求8。本SUPAC指南對此提供了信息指導。FDA將根據(jù)提交的設備變更類型對變更進行評估。如果你選擇的方法不在本SUPAC指南和附錄中，那么只要有相應的基于風險的評估支持，F(xiàn)DA將評估變更。變更設備時，你需有可用的科學數(shù)據(jù)和基本原理，以確定變更類型和需要的文件。這些資料是否接受FDA審閱自行決定。. SUPAC速釋/緩控釋信息A. 粒度破碎/分離1. 定義a. 單元操作

6、i. 粒度減?。菏褂靡环N或多種粒度破碎機理，將顆粒破碎成更小單位的機械工藝。使用的機械工藝通常指粉碎。a. 顆粒-指離散顆?；蛘呷壕垲w粒，一般被稱為聚結(jié)物。b. 粒度破碎機理沖撞-垂直顆粒/聚結(jié)物表面，施加瞬時力,破碎粒度。力來自顆粒間或顆粒與粉碎機間的表面碰撞。摩擦-沿平行顆粒表面的方向施力，破碎粒度。擠壓-沿顆粒中心方向緩慢施力（與沖撞相比），破碎粒度。剪切-對原料施加剪切力，減小粒度。ii. 顆粒分離：僅按粒徑對粒度進行分離。b. 操作原理i. 流能磨顆粒間高速碰撞和/或摩擦導致顆粒粒徑減?。灰卜Q為微粉化。ii. 沖擊磨高速機械沖擊或與其他顆粒沖擊，減小顆粒粒徑；也稱為粉碎、磨碎或粉碎。

7、iii. 剪切機械剪切減小顆粒粒徑。iv. 擠壓磨在兩個表面間施加壓應力和剪切力，減小顆粒粒徑。v. 過篩通過磨篩引起機械摩擦，減小顆粒粒徑。這種工藝通常被稱為粉碎或松團作用。vi. 滾轉(zhuǎn)磨利用研磨介質(zhì)的摩擦，減小顆粒粒徑。vii. 分離僅靠粒徑篩分顆粒，不存在明顯的粒徑破碎。這種工藝通常被稱為過篩或篩選。Note: 5 21 CFR 314.70. 6 21 CFR 210-211. 7 L. X. Yu, G. Amidon, M. A. Khan, S. W. Hoag, J. Polli, G. K. Raju, and J. Woodcock, Understanding Pharm

8、aceutical Quality by Design. The AAPS Journal. March 2014. 821 CFR 314.70.2. 設備分類a. 流能研磨流能研磨子類沒有活動部件，主要細分依據(jù)是：倉室，噴嘴和分級器的結(jié)構和/或形狀。切向射流式環(huán)式/橢圓式對向射流式對向射流式（有動態(tài)分級器）流化床固定靶式移動靶式高壓均質(zhì)機b. 沖擊研磨沖擊研磨的主要細分依據(jù)是：研磨頭，腔室的研磨襯板（如果有）和分級器的結(jié)構。錘式空氣噴掃裝備常規(guī)錘式釘式/盤磨式籠式c. 切割研磨盡管在所用的刀是否可移動以及分類器結(jié)構方面可能不同，切割研磨沒有細分。d. 擠壓研磨盡管可能存在一面或兩面移動的區(qū)

9、別，但擠壓磨沒有細分。e. 過篩研磨過篩磨主要按轉(zhuǎn)動元件細分。回轉(zhuǎn)葉輪回轉(zhuǎn)篩搖動篩條f. 滾轉(zhuǎn)磨滾轉(zhuǎn)磨主要按研磨介質(zhì)及磨是否振動細分。球形介質(zhì)棒形介質(zhì)振動g. 分離器分離器主要按引起顆粒移動的機械方式細分。振動/振蕩離心B總混與混合1. 定義a. 單元操作總混與混合：顆粒之間為獲得均勻性進行重定位。b. 操作原則i. 擴散式混合（翻滾）當顆粒隨機運動時，顆粒之間再定位，并且由于床層膨脹（通常在旋轉(zhuǎn)容器內(nèi)）減少了相互間特殊的摩擦力。也稱為翻滾式混合。ii. 對流式混合由于機械運動顆粒之間進行再定位。也稱為槳或犁式混合。iii. 氣動式混合氣體作用下，由于粉末層膨脹，顆粒之間進行再定位。2. 設備

10、分類a. 擴散式混合機（翻滾）擴散式混合機的子類主要通過幾何形狀及旋轉(zhuǎn)軸的定位區(qū)分。l V型混合機l 雙錐體混合機l 斜錐體混合機l 立方體混合機l 箱式（料斗）混合機l 臥式/立式/桶式混合機l 靜態(tài)連續(xù)混合機l 動態(tài)連續(xù)混合機b. 對流式混合機對流式混合機的子類主要通過容器形狀和葉輪幾何結(jié)構區(qū)分。l 螺條混合機l 軌道螺旋混合機l 行星式混合機l Forberg混合機l 臥式雙臂混合機l 臥式高強度混合機l 立式高強度混合機l 配有增強器/攪拌器的擴散混合機（翻滾）c. 氣動混合機在容器幾何結(jié)構、空氣噴嘴類型以及空氣噴嘴結(jié)構方面，盡管氣動混合機可能會所有不同，但是未確定氣動混合機子類。C.

11、 制粒1. 定義a. 單元操作制粒：形成顆粒的過程。通過使用一種液體（通過毛細力使微粒結(jié)合）或干法壓實力改變粉末形態(tài)。該過程將會產(chǎn)生下列一種或多種粉末特性：流動性提高，壓縮性增強，致密化，物理外觀改變成更圓整、均勻、或較大的顆粒，和/或親水性表面特性增強。b. 操作原則i. 干法制粒通過直接物理壓實使干粉末致密化和/或凝聚。ii. 濕法高剪切制粒通過旋轉(zhuǎn)的高剪切力，以每單位高功率質(zhì)量，加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。iii. 濕法低剪切制粒通過旋轉(zhuǎn)的低剪切力，以每單位高功率質(zhì)量，加入制粒溶液，使粉末致密化及/或凝聚。iv. 低剪切翻滾制粒通過容器及/或增強桿的旋轉(zhuǎn)，以每單位低功率質(zhì)量，

12、加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。v. 擠壓制粒壓力差作用下，通過有大小范圍的孔，以線性剪切使得固體或固體濕團塊與制粒溶液塑化。vi. 旋轉(zhuǎn)制粒濕或非潤濕粉末或擠壓物料的滾圓、凝聚及/或致密化。這通過中心轉(zhuǎn)盤、旋轉(zhuǎn)壁或兩者同時使用產(chǎn)生的離心力或旋轉(zhuǎn)力完成。該過程可能包含制粒溶液的吸收及/或干燥。vii. 流化床制粒以較小或無剪切，當固體通過控制的氣流懸浮時，通過直接將制粒溶液霧化并沖擊到固體上，使粉末致密化及/或凝聚，并同時進行干燥。viii. 噴霧干燥制粒干燥箱中將含固體（在溶液或懸浮液中）的可用泵抽送制粒溶液霧化，并通過控制的氣流快速進行干燥，產(chǎn)生干燥粉末。ix. 熱熔制粒將熔化的液

13、體用作粘合劑或制?；|(zhì)的凝聚過程，在此過程中活性藥物成分（API）混合，冷卻并磨成粉末。這通常在夾套式高剪切制粒槽中完成，控制溫度或利用熱噴嘴將熔化的粘合劑噴灑在API及其他非活性成分流化床上。x. 熔融擠出利用低或高剪切捏合螺桿熔化并混合API和輔料（通常為聚合物），然后冷卻并磨成顆粒的過程。熔化的熱能通常由放置在桶上的電熱器或水加熱器供給。物料可進行預混合或分別投進擠出機中。熔融擠出機的子分類主要以螺桿結(jié)構區(qū)分。l 單螺桿擠出機l 雙螺桿擠出機2. 設備分類a. 干法制粒機干法制粒機的子分類主要以致密化力應用機理區(qū)分。l 預壓l 碾壓b. 濕法高剪切制粒機濕法高剪切制粒機子分類主要以主葉輪

14、的幾何位置區(qū)分。葉輪可頂部、底部或側(cè)面驅(qū)動。l 垂直（頂部或底部驅(qū)動）l 水平（側(cè)驅(qū)動動）c. 濕法低剪切制粒機濕法低剪切制粒機的子分類主要以剪切誘導組件的幾何結(jié)構和設計區(qū)分。旋轉(zhuǎn)的葉輪、相互揉搓作用或?qū)α髀菪饔每烧T導剪切。l 行星式l 捏合l 螺旋d. 低剪切滾動制粒機盡管低剪切滾動制粒機可能會在容器幾何結(jié)構及分散或增強桿類型上不同于其他機器，但仍未確定低剪切滾動制粒機子類。l 斜錐l 雙錐l V型混合機e. 擠壓制粒機擠壓制粒機的子分類主要以擠壓表面方向及驅(qū)動壓力產(chǎn)生機理區(qū)分。l 徑向或籃式l 軸向l 隨機向l 滾軸、齒輪或制粒機f. 旋轉(zhuǎn)式制粒機旋轉(zhuǎn)式制粒機主要以其結(jié)構體系區(qū)分。它們擁

15、有開頂結(jié)構（如垂直離心滾圓機）或封頂結(jié)構（如封頂沸騰干燥制粒機）。l 開頂l 封頂g. 流化床制粒機雖然流化床制粒機可能在幾何結(jié)構、操作壓力及其他條件上不同于其他機器，但仍未確定流化床制粒機子類。h. 噴霧干燥制粒機雖然噴霧干燥制粒機可能在幾何結(jié)構、操作壓力及其他條件上不同于其他機器，但仍未確定噴霧干燥制粒機子類。i. 熱熔制粒機雖然熱熔制粒機可能在主要熔化非活性物質(zhì)（特別是粘合劑或其他聚合物基體）方面不同于其他機器，但此時還未確定子類。備注：若單臺設備能夠執(zhí)行多個離散的單元操作（混合、制粒、干燥），則單獨評估該單元的制粒能力。若多功能單元不能完成獨立的步驟（流化床制粒機/干燥機），則該單元應

16、作為綜合單元進行評估。D.干燥1. 定義a單元操作 干燥：通過蒸發(fā)的方式將固體中的液體除去。b. 操作原則i直接加熱，靜態(tài)固體床通過濕固體與熱氣體的直接接觸實現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體顆粒間無相對運動。固體床作為密相床而存在，顆粒相互停留于此。 ii直接加熱，動態(tài)固體床通過濕固體與熱氣體的直接接觸實現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。通過機械攪拌或重力作用實現(xiàn)固體運動，使床稍微擴展至足以使顆粒一個接一個地流動。iii直接加熱，流化固體床通過濕固體與熱氣體的直接接觸實現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體處于擴展狀態(tài)，顆粒由氣相造成的阻力支撐。固體和氣體混合并呈現(xiàn)沸騰液體的狀態(tài)。

17、這一過程通常被稱為流化床干燥。 iv直接加熱，稀釋固體床，噴霧干燥通過高度分散的液體和熱氣體的直接接觸實現(xiàn)熱傳遞。供液可能是一種溶液、泥漿、乳狀液、膠狀或糊狀物，前提是它是可泵送的且可以被霧化。該液體被分散成細小的液滴融入熱氣體的移動流，在到達干燥室墻壁之前它們會迅速蒸發(fā)。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體會充分擴展并且廣泛分離以致它們不會對另一個產(chǎn)生本質(zhì)影響。v直接加熱，稀釋固體床，氣流干燥通過濕固體與熱氣體的直接接觸實現(xiàn)熱傳遞。固體塊以細微的狀態(tài)懸浮在高速高溫氣流中。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。 vi間接傳導，動態(tài)固體床對濕固體的熱傳遞是通過一個護墻。蒸發(fā)液體獨立于載熱體被除去。固體運動是通過機

18、械攪拌或重力作用實現(xiàn)的，這使床稍微擴展至足以使顆粒一個接一個地流動。vii. 間接傳導，靜態(tài)固體床對濕固體的熱傳遞是通過一個護墻。蒸發(fā)液體獨立于載熱體被除去。固體顆粒間沒有相對運動。固體床作為密相床而存在，顆粒相互停留于此。viii. 間接傳導，凍干法冷凍后水蒸氣從產(chǎn)品中升華，干燥。ix. 氣提/氣體剝離熱傳遞是直接與間接加熱的結(jié)合。固體運動是通過攪拌實現(xiàn)的并且對床進行部分液化。x. 間接輻射，動態(tài)固體床用能量變化的波長來完成熱傳遞。蒸發(fā)液體獨立于固體床被除去。固體運動是通過機械攪拌實現(xiàn)的，這使床稍微擴展至足以使顆粒一個接一個地流動。此過程通常被稱為微波干燥。2. 設備分類a. 直接加熱，靜態(tài)

19、固體床靜態(tài)固體床子類主要以使固體移動至干燥器的方法為特征。l 托盤和手推車l 傳送帶b. 直接加熱，動態(tài)固體床動態(tài)固體床子類主要以移動固體床的方法或技術為特征。l 旋轉(zhuǎn)托盤l 水平振動傳輸帶c. 直接加熱，流化固體床（流化床干燥器）雖然流化床干燥器可能在幾何結(jié)構、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒有細分流化固體床干燥器子類。d. 直接加熱，稀釋固體床，噴霧干燥器 雖然噴霧干燥器可能在幾何結(jié)構、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒有細分噴霧干燥器子類。 e. 直接加熱，稀釋固體床，氣流干燥器 雖然氣流干燥器可能在幾何結(jié)構、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒有細分氣流干燥器子類。f. 間接傳導

20、加熱，動態(tài)固體床動態(tài)固體床子類主要以移動固體床的方法或技術為特征。l 槳l 旋轉(zhuǎn)（翻滾）l 攪拌g. 間接傳導加熱，靜態(tài)固體床沒有細分間接加熱、靜態(tài)固體床柜式干燥器子類。h. 間接傳導，凍干法沒有細分凍干器子類。i.氣提/氣體剝離雖然氣提干燥器可能在幾何結(jié)構、攪拌器形狀以及流態(tài)化氣體如何穿過床的方面異于另一個，但是細分沒有氣體干燥器的子類。j. 間接輻射加熱，動態(tài)固體床（微波干燥器）雖然微波干燥器可能在容器幾何結(jié)構以及微波導入固體的方式異于另一種，但是沒有細分間接輻射加熱、動態(tài)固體床干燥器子類。備注：如果單個的設備能夠進行多個不連續(xù)單元的操作（混合、制粒、干燥），僅評估該單元的干燥能力。根據(jù)熱

21、傳遞方式和固體床動力學，干燥設備被分類成類似級別的設備。E單元定量給藥1. 定義a. 單元操作 單元定量給藥：將粉末混合物分成統(tǒng)一的單獨份量給付給病人。b. 操作原則 i. 壓片 用壓力分割粉末混合物形成單個的單位劑量。 ii. 膠囊封裝 將物料分成硬膠囊。膠囊填充機應該共有以下操作原則： 矯正（硬膠囊方向），囊帽和囊身分離，填充物料的定量給料/處方，囊帽和囊身的重合以及填充膠囊的噴出。 iii. 粉料灌裝 分割粉末混合物裝入容器密封系統(tǒng)。2. 設備分類 a. 壓片機 壓片機依據(jù)粉末混合物送入沖模的方式的方面有別細分為子類。壓片機可以不依靠機械輔助（重力）、依靠機械輔助（電力輔助）或通過旋轉(zhuǎn)力

22、（離心機）傳送粉末，并且是在兩個不同位置，一個是片芯形成的位置，一個是外層涂包衣物料的位置（壓制包衣法）。l 重力l 電力輔助l 離心l 壓片包衣壓片機子類與適用于特殊藥片壓制的機器有所不同，這類特殊壓片機需要多個料斗和精確的送粉機制。l 適用于微型/迷你藥片的多功能壓片機l 多層壓片機（雙層、三層）b膠囊填充機膠囊填充機子類主要是以將物料引入膠囊的方法為特征區(qū)別于另一種。膠囊填充機能夠通過旋轉(zhuǎn)的螺旋鉆、真空吸塵器、穿孔板的振動實現(xiàn)物料的傳送，將物料填塞進鉆孔盤（劑量盤）或配有活塞（dosator）的柱形管。l 螺旋鉆l 真空吸塵器l 劑量盤l 活塞（Dosator）c. 粉末填料機粉末填料機

23、的子類以用于傳送預定量容器填充物的方法為特征。l 真空吸塵器l 螺旋鉆 F. 明膠軟膠囊1. 定義a. 單元操作i. 膠體制備：用明膠、增塑劑、水和其他對膠殼成形有獨特作用的溶液或混懸液添加劑（如著色劑、色素、香精、防腐劑等）制得一份均勻、脫氣的液態(tài)膠體（溶液）。該操作可分階段或以連續(xù)工藝進行。微量成分可在制得液態(tài)膠體后加入。ii. 填充物混合：將液體或固體與其他液體混合，制得溶液；將溶解度有限的固體溶于液態(tài)載體，然后與用于穩(wěn)定該混合物的助懸劑混合，制得懸浮液；或均勻混合干燥惰性物和原料藥，制得適宜填充的干燥粉末填充物。有關干燥填充物的生產(chǎn)，讀者可參看該文件的其他部分。iii. 填充：連續(xù)澆鑄

24、膠帶，利用容積泵將液態(tài)填充物料注入膠帶中間，或利用重力或外力，通過旋轉(zhuǎn)模具把干燥物料填入膠囊。iv. 清洗：不斷清除成型膠囊外部的潤滑材料。每個生產(chǎn)商的清洗操作都不同，通常使用內(nèi)部組裝的設備。本指南不會對設備進行討論。v. 干燥：利用空調(diào)風，通過翻動膠囊殼以及托盤干燥的方法去除膠囊殼的大部分水分，以改善成品的尺寸，形狀和膠囊殼的物理特性。每個生產(chǎn)商的干燥操作都不同，通常使用內(nèi)部組裝的設備。本指南不會對設備進行討論。vi. 檢查/分揀：本過程旨在剔除不合格膠囊，包括畸形、滲漏、未填充以及結(jié)塊。vii. 印刷：為了識別產(chǎn)品，使用合適的印刷媒介或方法，標記膠囊表面。b. 操作原理i. 混合混合固體和

25、液體成分，包括常溫或高溫下使用的助懸劑，形成溶液、混懸液或干粉混合物，用以制備膠體或填充物料。混合也包括加入液態(tài)膠體的微量成分。ii. 解聚集作用使用合適的均質(zhì)機/粉碎機去除團塊，以獲得可泵送的填充物料。該步驟對初始固體成分的粒度分布影響很小，可視作加工助劑。iii. 脫氣去除膠體、或填充物料，溶液或懸浮液中的滯留氣體。該操作可利用真空在混合容器中進行，或獨立脫機操作。iv. 保存填充前，把液態(tài)膠體或填充物料儲存在容器（或配有攪拌器）中，容器可配置加熱或冷卻的夾套。v. 填充使用旋轉(zhuǎn)模具制成膠囊。 vi. 檢查/分揀人工或自動操作，物理剔除畸形、滲露或結(jié)塊的膠囊。 vii. 印刷要求本文件的使

26、用者參考包衣/印刷部分，該部分對各種使用設備進行了定義和分類。2.設備分類a. 混合機和混合容器混合機和混合容器的主要細分依據(jù)是：混合能量、混合類型和混合機是否與具真空功能的帶夾套容器連動使用。 低能量混合機 高能量混合機 行星式混合機 是否與具真空功能的帶夾套容器連動使用b. 解聚集機解聚集器主要按對物料的機械作用類型細分。 旋轉(zhuǎn)擋板 滾筒式 剪切粉碎機 石磨機 滾磨機c. 脫氣機脫氣機的主要細分依據(jù)是脫氣路徑的不同（通過散料或通過薄膜），以及是分批脫氣還是聯(lián)線式脫氣。 真空容器 非聯(lián)線式/聯(lián)線式d. 貯存容器盡管在是否有夾套、是否具備綜合攪拌能力方面有區(qū)別，但貯存容器沒有細分。 有或沒有混

27、合系統(tǒng)的夾套容器e. 膠囊填充機膠囊填充機主要按注入填充物料的方法細分。 容積泵 重力填充/外力填充f. 檢查/分揀檢查/分揀設備按傳送供檢膠囊的方法和機械篩分方法細分。 傳送帶式 振動式 滾筒式 轉(zhuǎn)盤式 機電式G.包衣/印刷/穿孔1.定義a. 單元操作i. 包衣：在固體制劑/成分上或周圍均勻涂布一層物料，以：a. 把藥物和周圍環(huán)境隔開（空氣、濕度和光照），提高穩(wěn)定性。b. 掩蓋藥物不好的味道、氣味或顏色。c. 利于病人吸收藥物。d. 賦予藥片外觀特征，利于識別藥品，并促進病人遵從醫(yī)囑。e. 提供便于操作的物理保護。這種保護包括后續(xù)單元操作時最大化減少粉塵產(chǎn)生。f. 降低不兼容成分相互作用的風

28、險。涂覆一種或多種保護物料可以滿足該需求。g. 調(diào)節(jié)制劑的藥物釋放。包括原料藥的遲釋、延釋和緩釋。h. 把API或原料藥涂布在片芯上或片芯周圍，修飾制劑。涂布的片芯可以是空白片芯，或包含另一種藥物或部分相同藥物的藥片。涂布包衣物料的典型方法主要有以下六種：a. 糖衣-以蔗糖為主要原料，制得包衣水溶液/混懸液，把包衣材料涂布于基質(zhì)上。b. 薄膜包衣-把聚合物薄膜涂布于固體制劑上。c. 片芯浸漬包衣-利用重力或外力把明膠涂布于預成型的藥片或囊片上。d. 微囊化-把包衣物料涂布于微粒、藥丸、顆?；蛲栊纳稀Ｔ摲椒ㄊ褂玫幕|(zhì)粒度在亞微米至幾毫米之間。正是粒度范圍把該方法與上文1，2描述的標準包衣方法區(qū)別

29、開來。e. 壓片包衣（單位劑量部分也有描述）-該包衣過程中，把干燥的包衣混合物涂布于預先利用壓片機制得的片芯上。因此，這種在包衣過程中，不包含任何水或其他溶劑的方法，也被稱為干法涂布。f. 活性包衣/API包衣-使用上述五種包衣方法中的任一種，把活性藥物成分（API或原料藥）涂布在片芯上或片芯周圍。ii. 印刷：為了識別產(chǎn)品，標記膠囊或藥片表面?？墒褂脤Ρ戎酆衔铮ㄓ湍┰谀z囊或藥片表面印刷，或使用或激光刻蝕。如油墨處方固定，使用這種方法不會影響產(chǎn)品的理化特性。iii. 穿孔：使用激光，在口服固體制劑表面穿孔或燒蝕，形成孔洞，孔洞通過聚合物薄膜包衣殼。聚合物薄膜包衣殼不溶于體內(nèi)。制劑的片芯通

30、過孔洞修飾釋放藥物。 b. 操作原理i. 鍋包衣法使用旋轉(zhuǎn)容器轉(zhuǎn)動包衣物料，將其均勻涂布在固體制劑表面或其成分上。ii. 氣體懸浮將包衣物料夾帶在工藝氣流中，使其涂布在固體制劑或其成分上。或者，也可同時把包衣物料和基質(zhì)噴灑到工藝氣流中。iii. 真空薄膜包衣該方法使用一個帶擋板系統(tǒng)的夾層鍋。把藥片放入密封鍋中，注入惰性氣體（即，氮氣）排除空氣，形成真空。iv. 浸漬包衣把基質(zhì)浸漬在包衣物料中，形成包衣。使用鍋包衣設備干燥。v. 靜電包衣在基質(zhì)表面施以強靜電荷。把含有相反帶電離子的包衣物料噴涂到基質(zhì)上。vi. 壓片包衣參見本文件單位劑量部分。vii. 油墨印刷使用對比著色聚合物（油墨）在藥片或膠

31、囊表面印刷。viii. 激光刻蝕使用激光技術，標識藥片或膠囊表面。ix. 穿孔典型的穿孔系統(tǒng)是定制的組合單元，包括定向和保存固體制劑的物料處理系統(tǒng)，燒蝕孔洞的激光和光學器件（透鏡、反射鏡、導向板等），以及控制裝置。穿孔裝置也可包括碎片提取和檢查系統(tǒng)。分揀、定向和保存設備通常由固體制劑印刷設備制造商提供，一般將其視為印刷設備的輔助設備。2.設備分類a. 鍋包衣鍋包衣的主要細分依據(jù)是：鍋的結(jié)構，鍋的孔眼，和/或引入干燥用工藝氣體的穿孔設備。穿孔包衣系統(tǒng)包括分批包衣工藝和連續(xù)包衣工藝。 非穿孔（傳統(tǒng)型）包衣系統(tǒng) 穿孔包衣系統(tǒng)b. 氣體懸浮氣體懸浮主要按對基質(zhì)包衣的方法細分。 底噴流化床 側(cè)噴流化床

32、頂噴流化床 Wurster柱流化床 噴霧凝結(jié)法/干燥法c. 真空薄膜包衣盡管在夾層鍋、擋板系統(tǒng)或真空源方面可能不同，真空薄膜包衣沒有細分。d. 浸漬包衣該包衣法與定制設計相關，所以浸漬包衣沒有細分或舉例。e. 靜電包衣該包衣法與定制設計相關，所以靜電包衣沒有細分或舉例。f. 壓片包衣參見本文件單位劑量部分。g. 油墨印刷油墨印刷主要按標記膠囊或藥片表面的方法細分。 膠印法 噴墨法h. 激光刻蝕（印刷）盡管激光刻蝕系統(tǒng)各不相同，但是激光刻蝕沒有細分。i. 穿孔該方法通過產(chǎn)生激光脈沖燒蝕孔洞，不會影響產(chǎn)品的理化特性。因此，固體制劑穿孔設備沒有細分。V. SUPAC-SS 信息A 粒度破碎/分離該部

33、分的定義與分類同IR/MR產(chǎn)品的章節(jié)IV. A。B. 混合1.定義a. 單元操作混合：重新定位顆粒的相對位置，達到顆粒的均勻性或隨機性。該過程可能包括用液相對固體進行濕潤，分散離散的微粒，或松團至連續(xù)相。該操作可通過間接傳導來加熱和冷卻，促進相與相之間的混合或穩(wěn)定。b. 操作原理i. 低剪切力對流式混合：從頂?shù)降字貜脱h(huán)物料，低功率狀態(tài)下以低旋轉(zhuǎn)剪切力分散每個團塊。ii. 高剪切力對流式混合，：從頂?shù)降字貜脱h(huán)物料，高功率狀態(tài)下以高旋轉(zhuǎn)剪切力分散每個團塊。iii. 滾筒式混合（粉碎）：借由高速機械剪切力，以在一連串的旋轉(zhuǎn)滾筒間通過物料的方式獲得壓應力。即通常所指的壓片或滾壓。iv. 固定式混合

34、：物料通過管道時使用固定擋板?；旌蠙C通常與管道泵一起使用。2. 設備分類a. 低剪切力對流式混合機此類設備通常在低剪切力狀態(tài)下運行，會因葉輪的設計和運轉(zhuǎn)而進行混合。設計還可包括夾套式容器，幫助熱傳遞。 錨式或掃閘門 葉輪 行星式b. 高剪切力對流式混合機此類設備通常只在高剪切力狀態(tài)下運行。子類別的區(qū)分取決于高剪切力的物料引入方法，如：用含鋸齒狀刀片的分散攪拌機或含旋轉(zhuǎn)擋板的均質(zhì)機。 分散攪拌機 旋轉(zhuǎn)擋板c. 滾筒式混合機（粉碎）未定義滾筒式混合機子類別。d. 固定式混合機未定義固定式混合機子類別。注意：如單個設備可進行多個離散單元操作，僅對其混合物料的性能進行評估。C. 乳化1. 定義a. 單

35、元操作乳化：對含有至少兩種不相溶相的液體系統(tǒng)施以物理能，使一相分散于另一相中。b. 操作原理i. 低剪切力乳化：用葉輪在低剪切力下機械混合，以分散混合物。此操作的有效性特別強調(diào)有一個適當?shù)奶幏健?ii. 高剪切力乳化：在高剪切力下分散不相溶相。高剪切力可通過下列方法獲得： a. 高速運行帶切割刀或鋸齒的分散攪拌機攪拌混合物。b. 使混合物通過高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子和固定擋板間的間隙處。c. 將混合物通過高壓小孔（閥式均質(zhì)機）或通過高壓小孔后撞擊硬表面或相對的流（閥式撞擊器類均質(zhì)機），引發(fā)瞬間的壓差。2. 設備分類a. 低剪切力乳化機低剪切力乳化設備（機械攪拌器或葉輪）流體流動至混合物的類型會有不同（軸向流動螺旋槳或徑向流動渦輪），但子類別尚未定義。b. 高剪切力乳化機高剪切力乳