缺血性腦血管病藥物治療

1、缺血性腦血管病藥物治療崔學(xué)艷第一部分 缺血性腦血管病概述缺血性腦血管病(Ischemic cerebrovascular disease,ICVD)，是指在供應(yīng)腦的血管血管壁病變或血流動(dòng)力學(xué)障礙的基礎(chǔ)上發(fā)生腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致相應(yīng)供血區(qū)腦組織由于缺血、缺氧而出現(xiàn)腦組織壞死或軟化，并引起短暫或持久的局部或彌漫腦損害，造成一系列神經(jīng)功能缺損癥候群。缺血性腦血管病占腦血管病的80%，是導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，僅次于心臟病及癌癥，具有高發(fā)病率，高致殘率，高死亡率的特點(diǎn)。ICVD包括短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack,TIA）、缺血性卒中（Ischemic s

2、troke）。主要危險(xiǎn)因素有：高血壓、心臟病、糖尿病、吸煙、酗酒、血脂異常、頸動(dòng)脈狹窄、種族、遺傳等。一、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack,TIA）是由于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過1小時(shí)，最長(zhǎng)不超過24小時(shí)，且無責(zé)任病灶的證據(jù)。神經(jīng)影像學(xué)檢查有神經(jīng)功能缺損對(duì)應(yīng)的明確病灶者不宜稱為TIA。（一）病理類型與發(fā)病機(jī)制TIA的發(fā)病與動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈狹窄、心臟病、血流動(dòng)力學(xué)變化及血液成分改變等多種病因有關(guān)。其發(fā)病機(jī)制主要有頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)或椎-基地動(dòng)脈系統(tǒng)狹窄、微栓塞等。（二）臨床表現(xiàn)1.一般特點(diǎn)：TIA好發(fā)

3、于中老年人，患者多伴有高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化或高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素。起病突然，有局灶性腦或視網(wǎng)膜功能障礙的癥狀，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)不超過24小時(shí)，不遺留后遺癥。TIA常反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作表現(xiàn)相似。2.臨床表現(xiàn)取決于受累血管的分布，癥狀多樣。頸內(nèi)動(dòng)脈TIA：多表現(xiàn)為大腦半球或單眼癥狀。大腦半球癥狀多為一側(cè)面部或肢體的無力或麻木、失語、認(rèn)知的改變；視覺癥狀表現(xiàn)為一過性黑曚、視野中有黑點(diǎn)等。椎-基底動(dòng)脈TIA：多表現(xiàn)為眩暈、跌倒和共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙等。3.輔助檢查：CT或MRI檢查大多正常。TCD檢查可探及顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，并可進(jìn)行血流狀況評(píng)估。CTA、MRA及DSA檢查有時(shí)可見血管狹窄、動(dòng)脈粥樣

4、硬化改變。（三）治療藥物1.抗血小板藥物：非心源性栓塞性TIA推薦抗血小板治療，發(fā)病24h內(nèi)，可啟動(dòng)阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)雙聯(lián)抗血小板治療，持續(xù)用藥60天。其后，單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療，阿司匹林過敏患者，可服用氯吡格雷用于二級(jí)預(yù)防。2.抗凝藥物：心源性栓塞性TIA可采用抗凝治療。主要包括肝素（Heparin）、低分子肝素（Low-Molecular-Weight Heparin）和華法林（Warfarin）。一般短期使用肝素或低分子肝素后改為華法林口服抗凝治療，華法林治療目標(biāo)為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized rat

5、io,INR）達(dá)到23，用量根據(jù)結(jié)果調(diào)整。3.擴(kuò)容藥物：存在低灌注情況（如血壓低、入量不足、嘔吐、出汗多等）的患者，可以給予擴(kuò)容治療。常用藥物有晶體液（如生理鹽水和等張的復(fù)方氯化鈉注射液）和膠體液（如白蛋白、羥乙基淀粉、右旋糖酐和血漿等）。由于5%葡萄糖溶液很快分布到細(xì)胞內(nèi)間隙，因此不推薦用于擴(kuò)容治療。4.其他：對(duì)有高纖維蛋白原血癥的TIA患者，可選用降纖酶或巴曲酶治療。活血化瘀中藥制劑對(duì)TIA患者也可能有一定的治療作用。二、缺血性卒中（Ischemic stroke）缺血性卒中（Ischemic stroke）又稱腦梗死（cerebral infarction），是指各種原因所致腦部血液供應(yīng)

6、障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類綜合癥。腦梗死是卒中最常見的類型，約占70%80%。（一）病理類型與發(fā)病機(jī)制依據(jù)局部腦組織發(fā)生缺血壞死的機(jī)制可將腦梗死分為三種主要病理生理學(xué)類型：腦血栓形成（cerebral thrombosis）、腦栓塞（cerebral embolism）和血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制所致的腦梗死。腦血栓形成和腦栓塞均是由于腦供血?jiǎng)用}急性閉塞或嚴(yán)重狹窄所致，約占全部急性腦梗死的80%90%。1.腦血栓形成腦動(dòng)脈急性閉塞是因?yàn)榫植垦鼙旧泶嬖诓∽兌^發(fā)血栓形成所致，動(dòng)脈粥樣硬化是根本病因，其他少見原因有動(dòng)脈炎、血液系統(tǒng)疾病、煙霧病等。2.腦栓塞急性閉塞的腦

7、動(dòng)脈本身有或沒有明顯病變，是由于栓子阻塞動(dòng)脈所致。心源性栓塞占60%75%，栓子在心內(nèi)膜和瓣膜產(chǎn)生，脫落入腦后致病，主要見于心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病等。非心源性如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落、脂肪、空氣、癌細(xì)胞栓塞等。（二）臨床表現(xiàn)1.起病情況：腦血栓形成常在安靜或睡眠中發(fā)病，部分病例有TIA前驅(qū)癥狀如無力、肢體麻木等，局灶性體征多在發(fā)病后10余小時(shí)或12日達(dá)到高峰。腦栓塞多在活動(dòng)中急驟發(fā)病，無前驅(qū)癥狀，局灶性神經(jīng)體征在數(shù)秒至數(shù)分鐘達(dá)到高峰，多表現(xiàn)為完全性卒中。2.臨床表現(xiàn)：取決于梗死灶的大小和部位。表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征，如偏身感覺障礙、偏癱、失語、共濟(jì)失調(diào)等，部分可有頭痛、嘔吐、昏迷等表

8、現(xiàn)。3.檢查：影像學(xué)檢查可以直觀顯示腦梗死的范圍、部位、血管分布、有無出血、病灶的新舊等。發(fā)病后應(yīng)盡快性CT檢查，對(duì)排除腦出血至關(guān)重要。多數(shù)病例發(fā)病24h后逐漸顯示低密度梗死灶。MRI梗死灶T1呈低信號(hào)、T2呈高信號(hào)。MRI彌散加權(quán)成像（DWI）可早期顯示缺血病變（發(fā)病2h內(nèi)）。血管造影DSA、CTA和MRA可以發(fā)現(xiàn)血管狹窄、閉塞及其他血管病變。（三）治療藥物1.溶栓藥物：對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病4.5h的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rtPA）溶栓治療。發(fā)病6h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rtPA可考慮靜脈給予尿激酶（Urokinase），應(yīng)

9、根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格選擇患者。2.抗血小板藥物：不符合溶栓適應(yīng)癥且無禁忌癥的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150300mg/d。急性期后可改為預(yù)防量（50150mg/d）。溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用。對(duì)不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療。3.抗凝藥物：對(duì)大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進(jìn)行抗凝治療；關(guān)于少數(shù)特殊患者（如合并高凝狀態(tài)有形成深靜脈血栓或肺栓塞的高危患者）的抗凝治療，可以預(yù)防性抗凝治療，應(yīng)在發(fā)病24h后使用抗凝劑?？鼓幬镏饕懈嗡?、低分子肝素和華法林。4.脫水藥物：腦水腫常于發(fā)病后35天達(dá)高峰，可以給予甘露醇

10、（Mannitol）、甘油果糖（Glycerol Fructose）或呋塞米（Furosemide）脫水降顱壓。5.降纖藥物：對(duì)不適合溶栓并經(jīng)過嚴(yán)格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者可選用降纖治療。常用藥物有巴曲酶、降纖酶、蚓激酶等。6.神經(jīng)保護(hù)劑：針對(duì)急性缺血或再灌注后細(xì)胞損傷的藥物可以保護(hù)腦細(xì)胞，提高對(duì)缺血缺氧的耐受性。常用的有依達(dá)拉奉、胞磷膽堿鈉、丁基苯肽、鈣離子通道阻滯劑等。第二部分 缺血性腦血管病治療藥物缺血性腦血管病是因?yàn)楣?yīng)腦的血管血管壁病變或血流動(dòng)力學(xué)障礙導(dǎo)致的，因此改善腦部血液循環(huán)，增加缺血區(qū)血流及氧的供應(yīng)，控制腦水腫為主要治療策略。藥物對(duì)腦循環(huán)的影響，是通過作用于腦血

11、管平滑肌的神經(jīng)支配、受體、離子通道等途徑，影響腦的血液供應(yīng)。顱內(nèi)血管接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支配，凡影響這些神經(jīng)末梢的藥物，均可影響腦血流；影響平滑肌收縮的藥物，也能影響腦血流。臨床用于改善腦循環(huán)的藥物，大致可歸納為溶栓、降纖、抗凝、擴(kuò)容、抗血小板聚集藥，腦血管擴(kuò)張藥及活血化瘀藥等。由于溶栓、降纖和擴(kuò)容藥物一般在急性期使用，前已述及。一、抗血小板藥動(dòng)脈血栓形成的起始步驟是在損傷內(nèi)皮局部形成血小板栓子。因此，在冠狀動(dòng)脈和大腦動(dòng)脈中，抑制血小板功能則是預(yù)防和治療血栓形成所致卒中的有效措施。抗血小板藥物主要分為環(huán)氧酶抑制劑、ADP受體阻斷劑、b/a受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等。表1 抗血小板藥物

12、分類類別藥物環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林ADP受體拮抗劑噻吩吡啶類氯吡格雷非噻吩吡啶類普拉格雷、替格瑞洛血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑替羅非班磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑、雙嘧達(dá)莫1.阿司匹林阿司匹林抑制通過共價(jià)作用與環(huán)氧酶結(jié)合，從而抑制前列腺素的合成，進(jìn)而抑制血小板釋放反應(yīng)，阻礙正常血小板聚集。血小板內(nèi)不能合成新的環(huán)氧酶，所以一旦阿司匹林對(duì)血小板內(nèi)有效的環(huán)氧酶產(chǎn)生抑制，其作用將是永久性的。也就是說，阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用在整個(gè)生命周期（710天）都是不可逆的。在內(nèi)皮細(xì)胞中，阿司匹林也抑制環(huán)氧酶，但是內(nèi)皮細(xì)胞能夠自身合成新的環(huán)氧酶，所以阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用不是永久性的。因此，小劑量的阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)

13、胞中前列環(huán)素合成的影響相對(duì)較小。阿司匹林作為抗血小板藥用來預(yù)防動(dòng)脈血栓所致的卒中、短暫性腦缺血發(fā)作等，由于阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小劑量（50150mg/d）和/或長(zhǎng)間隔（減少服用次數(shù)）可使其成為選擇性的血小板抑制劑。大劑量的阿司匹林可以增強(qiáng)對(duì)前列環(huán)素合成的抑制作用，但是不能增強(qiáng)對(duì)血小板的抑制作用，對(duì)缺血性腦血管病不利。目前最常使用的腸溶片，使得包裹在腸溶衣里面的阿司匹林在胃的酸性條件下不被溶解，而只在腸道的堿性條件下，腸溶衣才被破壞和溶解，釋放阿司匹林。這樣既減輕了對(duì)胃的刺激，也方便阿司匹林在腸道中吸收。如果進(jìn)食后（餐后）服用，一方面食物可以稀釋和中和胃酸，可以堿化胃的酸性，甚至

14、達(dá)到堿性條件，導(dǎo)致阿司匹林腸溶片在胃中被溶解；另一方面，食物也會(huì)延緩藥片快速通過胃進(jìn)入腸道，釋放出來的阿司匹林可強(qiáng)烈刺激胃。因此，阿司匹林腸溶片在餐前服用，因?yàn)榭崭範(fàn)顟B(tài)下胃呈酸性，腸溶阿司匹林不會(huì)在胃中釋放，所以不會(huì)引起胃痛等刺激癥狀。阿司匹林腸溶片可以固定地在一天中的任何時(shí)段（早上、中午或晚上）服用，但要切記應(yīng)該每天在同一時(shí)間規(guī)律服用，并且是飯前服用或者睡前服用。2.ADP受體拮抗劑ADP受體拮抗劑能夠共價(jià)修飾血小板P2Y（ADP）受體（也稱為P2Y12）并使之失活，從而抑制腺苷酸環(huán)化酶的生理作用，臨床上主要用于預(yù)防和治療心血管疾病的血栓事件。P2Y12受體拮抗劑與阿司匹林聯(lián)用的雙重抗血小板

15、治療方案，是各種指南推薦、臨床上常用的心血管病抗栓治療方案。目前，臨床上可供選用的P2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。氯吡格雷是第二代P2Y12受體拮抗劑，其在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬噻吩并吡啶類化合物，是一個(gè)前體藥物，必需經(jīng)過肝臟CYP450酶氧化代謝后成為活性形式，才會(huì)不可逆地抑制P2Y12受體，抑制血小板的聚集反應(yīng)。因此，氯吡格雷抗血小板活性的發(fā)揮存在延遲現(xiàn)象，即起效時(shí)間比較長(zhǎng)。氯吡格雷在臨床應(yīng)用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期較長(zhǎng)，個(gè)體差異較大，部分患者服用該藥后未產(chǎn)生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”，與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）合用時(shí)可能會(huì)升高不良反應(yīng)的發(fā)生率。目前，已經(jīng)明確CYP2C

16、19是與氯吡格雷抵抗相關(guān)的代謝酶之一，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建議臨床醫(yī)生選用氯吡格雷前對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，對(duì)弱代謝患者應(yīng)增加劑量。普拉格雷是第三代P2Y12受體拮抗劑，同氯吡格雷相同，此藥也是噻吩并吡啶類化合物和前體藥物，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物后，才會(huì)不可逆地抑制P2Y12受體從而發(fā)揮作用。研究顯示，與氯吡格雷的標(biāo)準(zhǔn)劑量或更大劑量相比，普拉格雷對(duì)血小板的抑制作用更快、更持續(xù)、更強(qiáng)。同時(shí)，由于普拉格雷的強(qiáng)抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血風(fēng)險(xiǎn)。與噻吩并吡啶類藥物（氯吡格雷和普拉格雷）的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類不同，替格瑞洛是一種環(huán)戊烷三唑并吡啶類的新型抗血小板藥

17、物。與氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一個(gè)可以口服卻不需要生物轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮藥效且可與P2Y12受體可逆結(jié)合的抗血小板藥物。因其與受體的結(jié)合是可逆性的，故一天須服藥2次。替格瑞洛具有快速起效、非前體藥物可直接作用、不受個(gè)體基因差異影響等優(yōu)勢(shì)，且與血小板可逆結(jié)合，停藥后血小板功能迅速恢復(fù)。與普拉格雷類似，替格瑞洛對(duì)P2Y12受體的抑制效果也要強(qiáng)于氯吡格雷。替格瑞洛的療效已經(jīng)PLATO（Platelet inhibition and Patient Outcomes）研究證實(shí)，被國(guó)外多部指南列于一線推薦地位，歐洲指南更是在2011年將替格瑞洛的推薦級(jí)別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不

18、能使用的患者中才推薦使用氯吡格雷。表2 3種P2Y12受體拮抗劑特點(diǎn)比較藥物劑量最大抑制血小板聚集達(dá)峰時(shí)間達(dá)到最大抑制血小板聚集的時(shí)間半衰期血小板功能恢復(fù)時(shí)間術(shù)前停藥時(shí)間氯吡格雷負(fù)荷劑量300600mg，維持量75mg/d30%50%0.51h（M）48h6h（P）0.5h（M）57d5d普拉格雷負(fù)荷劑量60mg，維持量10mg/d75%80%0.5h（M）24h7h(215h,M),也有報(bào)告顯示為3.7h57d7d替格瑞洛負(fù)荷劑量180mg，維持量90mg，bid80%90%1.5h（P）2.5h（M）14h7h（P）812h（M）35d5d氯吡格雷臨床適應(yīng)證較廣泛，禁忌證相對(duì)較少，是目前臨

19、床上雙重抗血小板治療的首選藥物，但其療效受到基因多態(tài)性的限制，存在起效緩慢、可能與PPI產(chǎn)生藥物間相互作用等缺陷，限制了其在臨床中的應(yīng)用。與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、個(gè)體差異小、對(duì)血小板抑制活性更高，但出血風(fēng)險(xiǎn)亦增加，也在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。3.GPb/a受體拮抗劑血小板膜上的GPb/a受體是發(fā)生血小板聚集的最后共同通路，它結(jié)合纖維蛋白素原分子形成橋梁，進(jìn)而介導(dǎo)血小板之間的聚集。替羅非班能可逆性的阻斷纖維蛋白素原與血小板GPb/a受體結(jié)合。目前只有靜脈制劑，停止輸注后，抗血小板作用能持續(xù)48h。血漿半衰期大約是2h。大多數(shù)替羅非班以原形從尿中清除。目前臨床上主要用于冠

20、脈綜合征的患者。5.磷酸二酯酶抑制劑在血小板內(nèi)，cAMP濃度增加可以降低血小板的聚集能力，磷酸二酯酶抑制劑通過抑制cAMP降解來降低血小板的聚集能力。雙嘧達(dá)莫（潘生丁）是血小板磷酸二酯酶抑制劑，能降低血小板的聚集能力，自身還有較弱的抗血小板作用，所以常與華法林或阿司匹林聯(lián)合給藥。雙嘧達(dá)莫還有擴(kuò)張血管的特性，如果冠心病患者服用，由于能強(qiáng)烈地?cái)U(kuò)張冠狀小動(dòng)脈，會(huì)引起冠脈竊血現(xiàn)象，可能會(huì)誘發(fā)心絞痛。雙嘧達(dá)莫口服吸收不完全，餐前口服。終末半衰期為1012h，在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)膽汁排泄。西洛他唑?yàn)榱姿岫ッ?型抑制劑，有抗血小板凝集活性和舒血管活性。主要用于治療外周血管病，也可作為缺血性心

21、臟病和其他動(dòng)脈粥樣硬化疾病的輔助藥物。西洛他唑需要餐前30min或餐后2h服用，口服后即被吸收。經(jīng)肝臟CYP3A4和CYP2C19代謝為活性和非活性代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄，活性代謝物半衰期為1113h。療效可于24周內(nèi)顯現(xiàn)，但可能長(zhǎng)達(dá)12周后才顯效。二、抗凝藥與抗血小板藥物相同，抗凝藥物也用于預(yù)防和治療血栓性疾病?？鼓幬镏饕譃樗念悾喝A法林、肝素和低分子肝素、選擇性a抑制劑及凝血酶直接抑制劑。這四類抗凝劑將按照選擇性大小，從選擇性較小的藥物（華法林）至選擇性較高的藥物加以討論。1.華法林華法林阻斷產(chǎn)生還原性維生素K的環(huán)氧化物還原酶，因?yàn)榫S生素K在肝臟中缺失，無法合成活性凝血因子，所以

22、口服抗凝劑開始發(fā)揮作用的時(shí)間與循環(huán)系統(tǒng)中凝血因子的的半衰期相平行。華法林發(fā)揮其藥理作用的單次劑量沒有明確提示，大約是1824h，與其他抗凝劑的不同之處在于其藥理活性的延遲。（1）用藥注意事項(xiàng)：華法林盡量在每天同一時(shí)間服用，飯前飯后均可。服藥期間，需要定期監(jiān)測(cè)INR值，第1個(gè)月每周一次，平穩(wěn)后改為每隔周一次，如果INR值穩(wěn)定在23監(jiān)測(cè)次數(shù)可減少至每月1次。最好寫抗凝日記，記錄抽血時(shí)間、INR值及服用劑量。注意有無牙齦、鼻出血、大小便顏色變紅或變黑、咯血、皮膚瘀斑等出血情況。由于規(guī)格和制劑工藝不同，不能隨便停用抗凝藥物或更換廠家，如更換廠家請(qǐng)到醫(yī)院告知醫(yī)師或藥師。關(guān)于漏服，應(yīng)盡快在同一日內(nèi)補(bǔ)用，請(qǐng)

23、勿一次使用雙倍劑量。第二日繼續(xù)正常服用，不能因?yàn)橥浄幎诘?天加倍用藥。（2）生活指導(dǎo)：1）使用華法林期間，應(yīng)避免突然改變飲食習(xí)慣，避免異常增加或減少食用富含維生素K的食物（動(dòng)物肝臟、綠葉蔬菜、豆奶、大豆油、魚肝油、綠茶），保持穩(wěn)定的維生素K飲食攝入量。2）避免吃大蒜、銀杏、木瓜、芒果、枸杞等食物。3）限制飲用酒精性飲料。慢性酒精攝入與肝臟酶系統(tǒng)的誘導(dǎo)生成有關(guān)，華法林經(jīng)這些酶代謝。因此有時(shí)飲酒患者的華法林需要更大劑量。相反，一次性攝入大量酒精會(huì)抑制華法林的代謝，使得INR值升高，出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增加。通常，中等量的飲酒不會(huì)影響華法林的代謝或治療效果。4）禁止抽煙：抽煙可以誘導(dǎo)CYP1A2

24、，在某些患者可以增加華法林代謝。5）口服華法林不影響正常生活習(xí)慣，可以適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，如散步、游泳等。用軟毛的牙刷刷牙，可避免牙齦出血。6）華法林對(duì)月經(jīng)量的影響，月經(jīng)量會(huì)過多或者經(jīng)期延長(zhǎng)，若經(jīng)常有大量或延長(zhǎng)的情況，應(yīng)進(jìn)行婦科評(píng)價(jià)卵巢出現(xiàn)的危險(xiǎn)性并門診復(fù)診是否需要調(diào)整華法林劑量。7）藥物相互作用：服用華法林期間，如服用其他藥物請(qǐng)患者仔細(xì)閱讀說明書，不清楚時(shí)可咨詢醫(yī)師或藥師，如羅紅霉素、克拉霉素及莫西沙星可增強(qiáng)華法林作用。盡量避免使用解熱鎮(zhèn)痛藥，如對(duì)乙酰氨基酚能增強(qiáng)華法林作用。2.肝素、低分子肝素（1）肝素選擇：肝素是一種快速作用的抗凝藥物。肝素與抗凝血酶（AT）結(jié)合后不可逆的滅活凝血酶（ a）、 a等

25、。存在于肝素中的分子大約有1/3與AT結(jié)合，使得肝素具有抗凝作用，余下的2/3與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合；肝素還可以拮抗血小板的功能，增加血管滲透性，這些特點(diǎn)共同構(gòu)成了肝素引起出血的作用。低分子肝素在分子量、抗凝及藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、副作用以及是否需要監(jiān)測(cè)與肝素有很大的區(qū)別。表3 肝素和低分子肝素比較肝素低分子肝素分子量 1200040006000平均糖單位數(shù)4050 （黏多糖）1322 （黏多糖短鏈）血漿半衰期 30150min 劑量依賴性 110180min 非劑量依賴性 抗- a：抗- a1：12：1 至 4：1 滅活血小板表面的因子 a 弱強(qiáng)蛋白結(jié)合富組氨酸糖蛋白、纖維連接蛋白、玻聯(lián)蛋白

26、、PF4玻聯(lián)蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合是否 ( 弱 ) 低劑量下的生物利用度差好與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合是否 ( 弱 ) 抑制血小板功能+ + +肝素誘發(fā)的血小板減少癥 + 出血合并癥較多少骨質(zhì)疏松 + + 由上表可以看出低分子肝素與肝素相比有以下優(yōu)勢(shì)：皮下注射生物利用度高，量效關(guān)系明確，抗凝效應(yīng)易于預(yù)測(cè)；血漿半衰期較長(zhǎng)，具有快速而持續(xù)的抗血栓形成作用；引起血小板減少癥較肝素少；低分子肝素常規(guī)推薦劑量皮下注射無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)APTT，效果肯定，安全性有保證；用于深部靜脈血栓或手術(shù)后血栓形成等。低分子量肝素一般優(yōu)于普通肝素,嚴(yán)重腎功能不全患者宜用普通肝素。（2）不同低分子肝素的選擇表4 不同低分子肝素比較名稱達(dá)肝素

27、鈉依諾肝素鈉低分子肝素鈣類型低分子肝素鈉低分子肝素鈉低分子肝素鈣平均分子量50003500550036005500達(dá)峰時(shí)間3h34h3hT1/224h47h3.5h生物利用度90%100%100%代謝/消除通過腎臟排泄經(jīng)肝臟代謝，通過腎臟及膽汁途徑清除通過腎臟以少量代謝的形式或原形清除抗 Xa/IIa 2：13.63.2用法用量100 IU/kg,q12h100 IU/kg,q12h85 IU/kg,q12h抗Xa/IIa 比值高，抗栓效果好，而出血風(fēng)險(xiǎn)小。依諾肝素鈉>低分子肝素鈣>達(dá)肝素鈉抗栓效果，而出血風(fēng)險(xiǎn)正好相反。3.a抑制劑利伐沙班利伐沙班是唑烷酮衍生物，作用于Xa因子活性

28、位點(diǎn)的選擇性FXa抑制劑，口服給藥后吸收很快，生物利用度達(dá)60%80%，藥動(dòng)學(xué)呈劑量依賴性，給藥后24h后達(dá)峰濃度。血漿蛋白結(jié)合率約為90%。利伐沙班可與食物同服。與空腹服用相比，患者餐后服用Cmax更高，達(dá)峰時(shí)間（tmax）更長(zhǎng)，且餐后服用濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）更大。主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶3A4代謝。大約30%的利伐沙班在尿中以原型排出，30%以代謝物形式從尿中排出，其他經(jīng)糞便排泄。根據(jù)劑量和給藥次數(shù)的不同，消除半衰期在49 h之間。臨床上目前主要用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，治療成人深靜脈血栓形成，非瓣膜性房顫，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。若發(fā)生

29、漏服，應(yīng)立即服用，并于次日繼續(xù)每日常規(guī)劑量服用，不應(yīng)為彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。4.凝血酶直接抑制劑凝血酶是細(xì)胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中具有重要作用，一方面，能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構(gòu)成不溶性血栓基質(zhì)；另一方面，能誘導(dǎo)血小板活化和聚集，進(jìn)而引發(fā)一系列次級(jí)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。達(dá)比加群酯為前藥，口服給藥后，可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑。達(dá)比加群口服給藥絕對(duì)生物利用度較低（6%7%），進(jìn)食不會(huì)影響生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。達(dá)比加群的代謝不依賴于肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)

30、，而且不影響經(jīng)肝臟CYP2C9及CYP3A4酶系統(tǒng)代謝的藥物活性。主要由尿液排泄（85%），其余經(jīng)糞便排泄。臨床上主要用于成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。三、神經(jīng)保護(hù)藥理論上，針對(duì)急性缺血或再灌注后細(xì)胞損傷的藥物可保護(hù)腦細(xì)胞，提高對(duì)缺血缺氧的耐受性。近20多年來國(guó)際上進(jìn)行了多種神經(jīng)保護(hù)劑的基礎(chǔ)研究，但臨床試驗(yàn)尚未取得滿意結(jié)果。腦缺血時(shí)，自由基產(chǎn)生顯著增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的清除能力，造成細(xì)胞損傷。依達(dá)拉奉是親脂性藥物，血腦屏障通透率為60%，靜脈給藥后可清除腦內(nèi)的具有高度細(xì)胞毒性的羥基基團(tuán)。臨床上用于治療急性缺血性腦卒中，靜脈滴注給藥，單次劑量為30mg，每日2次，每次輸注30

31、min；腦梗死24h內(nèi)開始應(yīng)用，療程為14d。需要注意的不良反應(yīng)有肝功能異常（5%）、皮疹（0.1%5%）等，肝功能損害、輕-中度腎功能損害慎用。胞二磷膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，為膽堿和胞嘧啶的衍生物，是磷脂酰膽堿生物合成的中間產(chǎn)物，參與卵磷脂的生物合成，能增加腦血流量和耗氧量，促進(jìn)物質(zhì)合成；增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的機(jī)能，有促進(jìn)蘇醒的作用?？诜咳辗执谓o藥，每日總劑量為0.20.6g。奧拉西坦為-氨基丁酸衍生物，為益智類藥物，奧拉西坦促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高腦中ATP/ADP比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸合成增加?？赏ㄟ^血腦屏障，主要分布在腦中線結(jié)構(gòu)，其次為海馬、皮層和紋狀體。用于器

32、質(zhì)性腦病綜合征和老年癡呆，每次用量為4g，溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100250ml，每日一次，療程為23周。偶見致精神興奮、睡眠紊亂。 腦蛋白水解物是豬腦組織經(jīng)酶裂解、分離、提取的肽能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，主要成分為游離氨基酸的混合物（80%）和分子量在10000以下的小分子神經(jīng)肽（20%）（神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）。模擬內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用，以多種方式作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制組織細(xì)胞骨架降解、減少水腫的形成；減少淀粉樣斑塊形成；保護(hù)神經(jīng)元，阻止神經(jīng)元凋亡和退化；促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)、保護(hù)神經(jīng)突、增加突觸連接；改善大腦中動(dòng)脈血流，保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)等。臨床用于急性缺血性腦血管病、腦

33、外傷、AD、帕金森等，改善認(rèn)知功能。癲癇和嚴(yán)重腎功能不全患者禁用。神經(jīng)節(jié)苷脂是存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜內(nèi)，尤其是大腦皮質(zhì)的內(nèi)源性物質(zhì)。神經(jīng)節(jié)苷脂占細(xì)胞漿膜總脂類的5%10%，甚至達(dá)10%20%，是哺乳類神經(jīng)節(jié)苷脂的主要種類，腦灰質(zhì)中含量最高。神經(jīng)節(jié)苷脂為含唾液酸的酸性鞘糖脂，由親水的寡糖鏈和親脂的神經(jīng)酰胺兩部分組成。GM1分子的親脂性基團(tuán)嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層中，親水性基團(tuán)突出于細(xì)胞外液及胞質(zhì)，起到強(qiáng)化和穩(wěn)定膜脂質(zhì)雙分子層的作用；對(duì)細(xì)胞間的識(shí)別、跨膜信息傳導(dǎo)和黏附有影響；能明顯增強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)的功能，促進(jìn)神經(jīng)軸突再生等。急性神經(jīng)損傷后，神經(jīng)節(jié)苷脂GM1含量顯著下降，這種下降趨勢(shì)

34、以早期為主，隨著傷后時(shí)間延長(zhǎng)，GM1含量明顯增加，提示損傷后機(jī)體有自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制來增加GM1 的合成，以促進(jìn)受損神經(jīng)纖維近端軸突的生長(zhǎng)；但這種自我調(diào)節(jié)能力是有限的，所以神經(jīng)外傷時(shí)，需要給予外源性的GM1。單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂臨床上主要用于血管性或外傷性中樞神經(jīng)系損傷和帕金森病。禁用于吉蘭巴雷綜合癥及自身免疫性疾病。四、腦血管擴(kuò)張及活血化瘀藥應(yīng)用腦血管擴(kuò)張藥及活血化瘀藥物，改善腦部血液循環(huán)，增加缺血區(qū)血流及氧的供應(yīng)，可以改善腦梗死癥狀，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)。1.鈣離子通道拮抗劑平滑肌的收縮依賴于Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起跨膜電流的去極化。尼莫地平通過有效地阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制平滑肌收

35、縮，達(dá)到解除血管痙攣的目的。本還可選擇性擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，從而起到腦保護(hù)作用。尼莫地平口服吸收迅速，約1小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。由于在第一時(shí)相快速代謝，口服生物利用度僅為13%。口服后大部分以代謝產(chǎn)物的形式通過膽汁從糞便排出(約80%)，部分隨尿液排泄(約20%)。少部分代謝物經(jīng)膽汁排泄后又被重吸收。約有不到1%的藥物原形隨尿液排泄。半衰期約為12小時(shí)。一日口服4次，連續(xù)7日后血中無明顯藥物蓄積。缺血性腦血管病患者，尼莫地平片一日常用量為30120mg，分3次服用，連續(xù)1個(gè)月。服藥與進(jìn)食無關(guān)。因擴(kuò)張血管作用，可致頭暈，頭痛，血壓下降等不良反應(yīng)。桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨

36、膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。桂哌齊特能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的作用，降低氧耗。能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加。還能提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環(huán)。桂哌齊特吸收迅速，正常人口服后約3045分鐘可達(dá)最大血藥濃度。主要以原型從尿中排出，正常人口服200或400mg，在24小時(shí)后尿藥排泄率約為口服劑量的5070%。目前臨床上用的是馬來酸桂哌齊特注射液制劑，一次320mg，稀釋于10%葡萄糖注射液或生理鹽水500ml中，靜脈滴注，速度為100

37、ml/h，一日1次。應(yīng)用桂哌齊特偶爾發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，如有發(fā)燒、頭痛、無力等癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即停止用藥，并進(jìn)行血液檢查。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹，瘙癢癥狀，以及AST、ALT升高，偶有AL-P升高。2.中藥制劑（1）銀杏葉制劑發(fā)揮獨(dú)特藥理活性的有效成分主要包括黃酮類、萜內(nèi)酯類化合物，它們是制定銀杏葉提取物和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)。銀杏酸具有致敏原作用，故應(yīng)加以控制。德國(guó)專利報(bào)道的銀杏葉提取物的質(zhì)量指標(biāo)：銀杏黃酮苷的量為2030（通常為2226），銀杏苦內(nèi)酯A、B、C 和J 的總量為2.54.6，白果內(nèi)酯24，烷基酚類小于1.0×105（通常小于l×106），鞣質(zhì)類物質(zhì)原花色素小于10。

38、臨床常用的銀杏葉制劑見下表。表5 銀杏葉制劑成分、用法用量藥品名稱成分規(guī)格用法用量銀杏葉提取物注射液（金納多） 提取物17.5mg（含銀杏黃銅苷4.2mg） 17.5mg:5ml 25支，NS或GS500ml，12次/d 銀杏達(dá)莫注射液（杏?。?銀杏總黃酮4.55.5mg，雙嘧達(dá)莫1.82.2mg 5ml 25支，NS或GS500ml，bid 舒血寧注射液 提取物7mg（含總黃酮苷1.68g，銀杏內(nèi)酯0.28mg） 2ml 110支，5%GS250500ml，qd 銀杏內(nèi)酯注射液 含萜類內(nèi)酯10mg（白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C） 2ml 5支，NS或5%GS250ml，qd

39、銀杏葉片（金納多） 提取物40mg（銀杏黃酮苷9.6mg， 萜類內(nèi)酯2.4mg） 40mg*20 12片，23次/日 銀杏葉制劑的毒副作用很小，據(jù)報(bào)道發(fā)生率小于1。（2）三七制劑三七被廣泛應(yīng)用于心腦血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療，與其活血、止血和補(bǔ)血功能有關(guān)，三七中的皂苷類和黃酮類成分則是活血化瘀物質(zhì)。血栓通成份為三七總皂苷，臨床常用針劑，具有活血祛瘀，通脈活絡(luò)功效。用于瘀血阻絡(luò)，中風(fēng)偏癱，胸痹心痛及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥。靜脈滴注，一次250500mg，用10%葡萄糖注射液250500ml稀釋，一日1次。連續(xù)給藥不得超過15天；頭面部發(fā)紅、潮紅，輕微頭脹痛是常見反應(yīng)，偶有輕微皮疹，可繼續(xù)用藥。若發(fā)現(xiàn)

40、嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理；禁用于腦出血急性期。（3）其他中藥制劑川芎嗪對(duì)腺苷二磷酸、花生四烯酸及血小板活化因子誘導(dǎo)的人血小板聚集有抑制作用，并對(duì)已聚集的血小板有解聚作用。此外可擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)和增加腦血流量。藥物主要分布于血管豐富的組織，肝臟含量最高；鹽酸川芎嗪可通過血腦屏障；肝臟為主要消除器官，腎臟排泄較少。用于缺血性腦血管疾?。ㄈ缒X供血不足、腦血栓形成、腦栓塞），口服。一次50100mg，一日3次，1個(gè)月為一療程。復(fù)方活腦舒膠囊成份為豬腦、五味子、麥冬、人參、枸杞子、地黃、丹參。具有補(bǔ)氣養(yǎng)血，健腦益智功效。用于健忘氣血虧虛證，記憶減退，倦怠乏力，頭暈心悸，以及老年性癡

41、呆以上癥狀的改善?？诜?，一次3粒（重癥5粒），一日2次，飯后服；1215天為一療程。腦心通成份為黃芪、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、乳香（制）、沒藥（制）、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭。益氣活血、化瘀通絡(luò)。用于腦梗塞、冠心病心絞痛患者?？诜?。一次24粒，一日3次?！景咐恳?、病例簡(jiǎn)介患者，劉××，男，62歲，身高170cm，體重75kg。主因“突發(fā)言語不清2.5小時(shí)”于1月14日入院?，F(xiàn)病史：患者于2.5小時(shí)前被他人發(fā)現(xiàn)言語不清、口角歪斜，能聽懂他人講話，自己不能表達(dá)，不能描述其他不適，尚能行走。無大小便失禁、意識(shí)障礙，肢體抽搐，由家人急送來診，急診行顱

42、腦磁共振示左側(cè)腦梗死，血分析、凝血四項(xiàng)正常，為求進(jìn)一步診療收入院。 患者自發(fā)病以來，神志清，精神可，大小便無異常改變，體重較前無變化。 既往史 : “高血壓病”病史10余年，血壓控制情況不清。個(gè)人史 : 有吸煙史30余年，約20支/天，少量飲酒。體格檢查：T 36.6，P 65次/分，R 24次/分，BP159/88mmHg。神志清，精神差，不全混合性失語，查體不合作。計(jì)算力、理解力、定向力等高級(jí)神經(jīng)功能查體不配合。雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3mm，直接對(duì)光反射及間接對(duì)光反射存在。雙側(cè)眼瞼無下垂。眼球各方向活動(dòng)無異常，未見眼震。雙側(cè)面部感覺無異常。雙側(cè)額紋對(duì)稱,右側(cè)鼻唇溝略淺，咀嚼有力。雙耳聽

43、力粗測(cè)正常。飲水無嗆咳，吞咽無困難。懸雍垂、軟腭動(dòng)度、咽反射查體不配合，伸舌偏右，無舌肌萎縮及震顫。右下肢肌力V-級(jí)，余側(cè)肢體肌力V級(jí)，四肢肌張力正常。雙側(cè)肢體及軀干深淺感覺檢查未見明顯異常。四肢腱反射（+），雙側(cè)巴氏征（-），腦膜刺激征（-）。輔助檢查：急診磁共振MRI及MRA 左側(cè)頂枕葉DWI高密度影，MRA示左頸內(nèi)未顯影；血常規(guī)、生化、凝血四項(xiàng)、電解質(zhì)均正常。診斷 : 1.急性腦梗死 2.左頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞 3.高血壓病（3級(jí) 很高危） 治療：治療藥物如下治療藥物用量溶媒途徑頻率起止時(shí)間溶栓注射用阿替普酶6.75mg0.9%氯化鈉注射液6.75ml靜推stD160.75mg0.9%氯化鈉注射液60.75ml靜脈泵入stD1保護(hù)神經(jīng)依達(dá)拉奉注射液30mg0.9%氯化鈉注射液100ml靜滴bidD1D14奧