SLE-目標(biāo)治療 協(xié)和醫(yī)院 趙巖

1、2012 趙巖趙巖北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科CD20(Rituximab): RCT研究研究 EXPLORER LUNAR BELIEVERS RINGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER).Lupus. 2011 Jun;20(7):709-16. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: t

2、he Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.EXPLORER研究：首個狼瘡治療研究的研究：首個狼瘡治療研究的RCT目標(biāo)治療，并以失敗告終目標(biāo)治療，并以失敗告終評價體系：評價體系：BILAGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. CD20(Rituximab

3、): EXPLORER的主要目標(biāo)的主要目標(biāo)主要臨床反應(yīng)：主要臨床反應(yīng)：24周所有器官周所有器官BILAG評分評分C或更好并維持至或更好并維持至52周，周，且整個實驗中無中重度復(fù)發(fā)（中重度復(fù)發(fā)：且整個實驗中無中重度復(fù)發(fā)（中重度復(fù)發(fā)：1個新的個新的BILAG評分評分A/B）部分臨床反應(yīng)：部分臨床反應(yīng)： (1) 24周時所有器官周時所有器官BILAG評分評分C或更好并維持或更好并維持16周以上周以上 (2) 24周時周時1 1個個器官器官BILAG評分評分B并維持至并維持至52周無中重度復(fù)發(fā)周無中重度復(fù)發(fā) (3) 24周時周時2 2個個器官器官BILAG評分評分B并維持至并維持至52周無中重度復(fù)發(fā)，

4、周無中重度復(fù)發(fā)， 但要求患者基線情況是：但要求患者基線情況是： 1A加加2B, 或或2A, 或或4BAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. 失敗

5、！失敗！EXPLORER研究的主要啟示：研究的主要啟示：如何設(shè)定狼瘡治療的目標(biāo)如何設(shè)定狼瘡治療的目標(biāo)Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16. BLISS-52研究：首個取得成功的狼瘡研究：首個取得成功的狼瘡RCT目標(biāo)治療研究，目標(biāo)治療研究，成功！成功！Lancet 2011; 377: 72131Belimumab(貝利木單抗貝利木單抗): BLISS-52研究研究活動性狼瘡活動性狼瘡867

6、例：例：SLEDAI6, ANA或或anti-dsDNA陽性陽性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每以后每28d一次至一次至48w) + 標(biāo)準(zhǔn)治療（標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）主要終點主要終點: SLE responder index (SRI)1. SLEDAI改善改善42. 無新發(fā)無新發(fā)BILAG A, 或新發(fā)或新發(fā)BILAG B13. PGA與基線相比無惡化（增加與基線相比無惡化（增加 0.3/3）Lancet 2011; 377: 72131標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療(standard of care, SOC)：基于小樣本：基于小樣本觀察和開放研究觀察

7、和開放研究FDA批準(zhǔn)的治療藥物：阿司匹林批準(zhǔn)的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮質(zhì)激素和皮質(zhì)激素(1955)大多數(shù)藥物適應(yīng)癥外使用：大多數(shù)藥物適應(yīng)癥外使用：NSAIDs、靜脈、靜脈MP、CTX、MMF、MTX、AZA等等FDA唯一基于唯一基于RCT研究批準(zhǔn)的治療藥物：研究批準(zhǔn)的治療藥物：Belimumab(2011)狼瘡的治療：狼瘡的治療：我們能做到目標(biāo)治療嗎？我們能做到目標(biāo)治療嗎？（Treat to Target）p p 狼瘡的系統(tǒng)治療（狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）p 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位羥基氯喹在狼瘡治療中的地位p 治療狼瘡的其它關(guān)注點治療狼瘡的其它關(guān)注點p 未來狼瘡治療

8、的趨勢未來狼瘡治療的趨勢狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療目標(biāo)治療目標(biāo)治療(T2T)：完全反應(yīng)或部分反應(yīng)：完全反應(yīng)或部分反應(yīng)完全腎臟反應(yīng)（完全腎臟反應(yīng)（complete renal response，CRR）尿蛋白尿蛋白/肌酐比值肌酐比值50mg/mol（蛋白尿1g/d：MMF靶劑量靶劑量2-3g/天天，持續(xù)，持續(xù)6個月，并聯(lián)合口服強的松個月，并聯(lián)合口服強的松 （B)替代治療或替代治療或MMF無反應(yīng)：無反應(yīng)：CY（A）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（B）或利妥昔單抗（或利妥昔單抗（C） 低劑量低劑量MMF（起始劑量（起始劑量2g/d-0.5g/d)）或）或AZA（20mg/

9、d）B (3)中度活動需要增加中度治療（如小劑量激素、中度活動需要增加中度治療（如小劑量激素、HCQ）C (2)輕微活動（關(guān)節(jié)痛）輕微活動（關(guān)節(jié)痛）D (1)不活動，但以前有過不活動，但以前有過E (0)從未累積從未累積基于治療的意愿和強度基于治療的意愿和強度BILAG：骨骼肌肉：骨骼肌肉 J Rheumatol 2002;29;288-291較較4周前比較疾病活動度周前比較疾病活動度A (4)下述記錄為下述記錄為2分分(一樣一樣)、3分分(加重加重)或或4分分(新發(fā)新發(fā))：嚴重肌炎和嚴重關(guān)節(jié)炎嚴重肌炎和嚴重關(guān)節(jié)炎B (3)任何任何A中項目記錄為中項目記錄為1分分(改善改善)，或以下記為，或以

10、下記為2分分(一樣一樣)、3分分(加重加重)或或4分分(新發(fā)新發(fā))：輕度肌炎、中度關(guān)節(jié)炎：輕度肌炎、中度關(guān)節(jié)炎/腱鞘炎腱鞘炎/腱鞘滑囊炎腱鞘滑囊炎C (2)任何任何B中項目記錄為中項目記錄為1分分(改善改善)，或以下記為，或以下記為0：輕度關(guān)節(jié)炎：輕度關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)痛痛/肌痛肌痛D (1)以前有累及以前有累及E (0)從未累積從未累積BILAGBILAG的優(yōu)點：的優(yōu)點：器官特異，反應(yīng)全身病情器官特異，反應(yīng)全身病情可以觀察不同程度的復(fù)發(fā)：如嚴重復(fù)發(fā)，可以觀察不同程度的復(fù)發(fā)：如嚴重復(fù)發(fā)，BILAG-A、中度復(fù)發(fā)，中度復(fù)發(fā)，BILAG-B可以評價對治療的反應(yīng)：從可以評價對治療的反應(yīng)：從A-C，從，

11、從B-CArthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.BILAGBILAG的缺點：的缺點：僅與僅與1個月前比較，不能直接和基線比較個月前比較，不能直接和基線比較BILAG B可能輕易得到可能輕易得到嚴重程度有嚴重程度有“封頂封頂”復(fù)雜，費時復(fù)雜，費時需要培訓(xùn)需要培訓(xùn)不適合回顧性分析不適合回顧性分析Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 N

12、ov; 38(11):2395-9.狼瘡疾病活動指數(shù)狼瘡疾病活動指數(shù)(Disease Activity Score)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAG ALL D/EBILAG-2004SLEDAI-50Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.如果狼瘡目標(biāo)治療（如果狼瘡目標(biāo)治療（T2T）是臨床緩解（是臨床緩解（remission）復(fù)合指數(shù)：復(fù)合指數(shù)：SLE responder index (SRI)百利

13、木單抗：百利木單抗：BLISS-52研究研究主要終點主要終點: SLEDAI改善改善41. 無新發(fā)無新發(fā)BILAG A, 或新發(fā)或新發(fā)BILAG B12. PGA與基線相比無惡化（增加與基線相比無惡化（增加 0.3/3）Lancet 2011; 377: 72131ACR-2011p 狼瘡腎病的治療（狼瘡腎病的治療（T2T）p 狼瘡的系統(tǒng)治療（狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）p p 治療狼瘡的其它關(guān)注點治療狼瘡的其它關(guān)注點p 未來狼瘡治療的趨勢未來狼瘡治療的趨勢Ann Rheum Dis 2010;69:2028.Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010

14、;69:20-28均應(yīng)接受均應(yīng)接受HCQ治療治療p 狼瘡腎病的治療（狼瘡腎病的治療（T2T）p 狼瘡的系統(tǒng)治療（狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）p 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位羥基氯喹在狼瘡治療中的地位p p 未來狼瘡治療的趨勢未來狼瘡治療的趨勢ACEI或或ARBs：LN或高血壓者（或高血壓者（B）Bp應(yīng)控制在應(yīng)控制在130/80以下以下它汀類藥物：血脂異常（它汀類藥物：血脂異常（LDL2.6）（）（C）乙酰水楊酸：抗磷脂抗體陽性者（乙酰水楊酸：抗磷脂抗體陽性者（C）鈣和維生素鈣和維生素D補充（補充（C）使用非活性疫苗進行接種免疫（使用非活性疫苗進行接種免疫（C）抗凝治療：血清白蛋白抗凝治療：血清白蛋

15、白50%ACEI/ARB劑劑量調(diào)整量調(diào)整不需不需不需不需減量減量停藥停藥建議監(jiān)測建議監(jiān)測GFR頻率頻率常規(guī)常規(guī)1014天后復(fù)查，如天后復(fù)查，如仍在仍在15%30%值內(nèi)，值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測每每57天復(fù)天復(fù)查直至恢復(fù)至查直至恢復(fù)至30%以內(nèi)以內(nèi)每每57天復(fù)天復(fù)查直至恢復(fù)至查直至恢復(fù)至15%以內(nèi)以內(nèi)評估評估GFR下降下降原因原因不需不需不需不需需要需要需要需要出現(xiàn)出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測下降后的處理及監(jiān)測K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, Feb

16、ruary 2002 p 狼瘡腎病的治療（狼瘡腎病的治療（T2T）p 狼瘡的系統(tǒng)治療（狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）p 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位羥基氯喹在狼瘡治療中的地位p 治療狼瘡的其它關(guān)注點治療狼瘡的其它關(guān)注點p 狼瘡的靶向治療狼瘡的靶向治療 狼瘡治療的少用甚至無激素時狼瘡治療的少用甚至無激素時代代CD20(Rituximab): BELIEVERS研究研究難治性或復(fù)發(fā)難治性或復(fù)發(fā)LNMP 500mg* *2 2天，天，無口服激素?zé)o口服激素MMF+RTXMMF+RTX或?qū)φ栈驅(qū)φ照T導(dǎo)誘導(dǎo)LNLN達標(biāo)（達標(biāo)（CRCR或或PRPR）Rheumatology，2012 Mar;51(3):476-

17、81. Early treatment with rituximab in newly diagnosedsystemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen.Post-BCDT, no patient developed any significant deterioration, mean serum anti-dsDNA antibody levels fell by 70% at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months. There were no adverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls.Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid bu