PK PD在抗菌藥物中的應(yīng)用

1、抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PDPK/PD理論理論及臨床應(yīng)用簡介及臨床應(yīng)用簡介千佛山醫(yī)院千佛山醫(yī)院 藥學(xué)部臨床藥學(xué)室藥學(xué)部臨床藥學(xué)室 抗感染專業(yè)學(xué)員抗感染專業(yè)學(xué)員 張景春張景春 當(dāng)前隨著抗菌藥物使用的增加，細(xì)菌耐藥迅速變遷，而新的抗菌藥物研發(fā)嚴(yán)重滯后，為了減少和預(yù)防耐藥菌的產(chǎn)生，國家相繼出臺了多種政策來確?？咕幬锏暮侠響?yīng)用，如何應(yīng)用現(xiàn)有的抗菌藥物對抗感染性疾病是一個嚴(yán)峻的問題。PK/PD理論的臨床應(yīng)用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一。目錄 一、抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念 二、抗菌藥物PK/PD的分類 三、基于PK/PD特性的給藥方案優(yōu)化設(shè)計一、抗菌藥物PK和PD相關(guān)概念抗菌藥物PK和P

2、D相關(guān)概念 藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）：是研究藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除，即ADME過程中藥物濃度隨時間變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）：是研究藥物對機(jī)體功能的影響，即研究藥物的效應(yīng)及其作用機(jī)制，以及藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系的規(guī)律的科學(xué)。患者患者微生物微生物藥物藥物藥代動力學(xué)（PK）過程過程定義定義影響因素影響因素相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù)A吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程藥物（解離度、脂溶性）、食物、胃排空時間、腸道功能、血流量、首過效應(yīng)等生物利用度F、達(dá)峰時間Tmax、血藥濃度C等D分布藥物從給

3、藥部位進(jìn)入血液循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程藥物的脂溶性、分子量大小、分子結(jié)構(gòu)、血清代表結(jié)合率等表觀分布容積Vd、蛋白結(jié)合率PBM代謝藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物的過程酶活性、病理生理狀態(tài)、酶誘導(dǎo)劑/抑制劑消除半衰期T1/2、清除率CLE排泄藥物以原形過代謝物的形式經(jīng)尿液、腸道等從體內(nèi)排出體外的過程肝腎功能藥代動力學(xué)（PK）常見藥物的清除途徑藥代動力學(xué)（PK）相關(guān)參數(shù)uCmax：峰濃度uTmax：達(dá)峰時間uAUC：濃度-時間曲線（曲線下面積）uVd：表觀分布容積（藥物達(dá)動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，與藥物的脂溶 性及蛋白結(jié)合率密切相關(guān)）uT1/2：消除半衰期uCL：清

4、除率：單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈指標(biāo)指標(biāo)定義定義MIC最低抑菌濃度是抗菌藥物對病原體抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長的最低抗菌藥物濃度。MBC最低殺菌濃度是指可殺死99.9%病原菌所需的最低藥物濃度。MPC防耐藥突變濃度防止耐藥突變菌株唄選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。MSW耐藥突變選擇窗指MPC與MIC之間的濃度范圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集。PAE抗生素后效應(yīng)為PD重要指標(biāo)，是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù)生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。藥效動力學(xué)（PD）主要指標(biāo)藥效動力學(xué)（PD）主要指標(biāo)PA

5、E的發(fā)生機(jī)制：可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續(xù)發(fā)揮作用或是在抗菌藥物打擊下細(xì)菌生理功能恢復(fù)緩慢有關(guān)。其大小反映抗菌藥物作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用。對革蘭陽性菌，幾乎所有的藥物都有一定的PAE；對于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長的PAE，這些藥物包括：氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素類及利福平等。多數(shù)內(nèi)酰胺類對革蘭陰性菌表現(xiàn)為短PAE或無PAE；但碳青霉烯類對革蘭陰性菌仍有較長的PAE。藥效動力學(xué)（PD）主要指標(biāo) MIC：最低抑菌濃度 MBC：最低殺菌濃度 MEC：最低有效濃度 MPC：防耐藥突變濃度 MSW：耐藥突變選擇窗 PAE：抗生素后效應(yīng)二、抗菌藥物PK/P

6、D的分類抗菌藥物PK/PD抗菌藥物PK/PD是將藥物濃度與時間和抗菌活性結(jié)合起來，闡明抗菌藥物在特定劑量或給藥方案下血液或組織濃度抑菌或殺菌效果的時間過程。因此基于PK/PD原理制定的抗菌藥物治療方案，可使抗菌藥物在人體內(nèi)達(dá)到最大殺菌活性和最佳臨床療效和安全性，并減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。PK/PD相關(guān)參數(shù)藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(PK) Cmax(血藥峰濃度血藥峰濃度) Cmin(血藥谷濃度血藥谷濃度) AUC24h(藥時曲線下面積藥時曲線下面積) T1/2(半衰期半衰期 ) Vd(表觀分布容積表觀分布容積) CL(清除率清除率)藥效學(xué)(PD) MIC(最低抑菌濃度) MBC(最低殺菌濃度)

7、MPC(防耐藥突變濃度) PAE(抗生素后效應(yīng))PK/PDPK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMIC抗菌藥物PK/PD分類分類分類特點(diǎn)特點(diǎn)評估指標(biāo)評估指標(biāo)主要藥物主要藥物時間依賴性（短PAE）抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與抗菌藥物和細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，當(dāng)血藥濃度高于MIC的45倍以上時，殺菌效能幾乎達(dá)到飽和。%TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、林可霉素類、惡唑烷酮類、部分大環(huán)內(nèi)酯類時間依賴性（長PAE）該類藥物雖然為時間依賴性，但由于PAE或T1/2較長，使其抗菌作用持續(xù)時間延長。ACU/MIC四環(huán)素類、糖肽類、替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、克拉霉素、唑類抗真菌藥濃度依賴性殺

8、菌作用和臨床療效去取決于Cmax，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥濃度越高清除致病菌的作用越迅速、越強(qiáng)。Cmax/MIC、AUC/MIC氨基糖胺類、喹諾酮類、達(dá)托霉素、多粘菌素、硝基咪唑類、酮內(nèi)酯類時間依賴性抗菌藥物血藥濃度4-5個MIC時，增加濃度不增加殺菌效果。 一般來說TMIC大于給藥間隔的4060%時，臨床療效較好。但不同的藥物各有不同?？偹幜坎蛔?，增加給藥次數(shù)。時間依賴性且長PAE抗菌藥物該類藥物雖然是時間依賴性，但由于PAE或T1/2 較長，使其抗菌作用持續(xù)時間延長。療效相關(guān)參數(shù)： AUC024/MIC一般推薦日劑量分2次給藥方案。對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，與時間關(guān)系不大。殺菌

9、作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。多數(shù)藥物具有較長的PAE。濃度依賴性抗菌藥物各類抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)三、基于PK/PD特性的給藥方案優(yōu)化設(shè)計1. -內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類多屬于時間依賴性抗菌藥物，多數(shù)無或僅有短的PAE（碳青霉烯類除外）。療效相關(guān)參數(shù)：%TMIC藥物藥物靶值靶值/%/%青霉素類4050頭孢菌素類6070碳青霉烯類4050給藥方案優(yōu)化：增加給藥次數(shù)延長滴注時間 /采用持續(xù)靜脈滴注考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長），每1224 h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量臨床療效更好，所有給藥方式中給予3

10、g q6h ivdrip，%TMIC的時間最長，其次是3g q8h ivdrip。6991212增加給藥次數(shù) 頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）哌拉西林他唑巴坦（特治星）背景：針對470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果。目的：計算達(dá)到50%TMIC *的可能性，研究最佳給藥方式。Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007延長輸注時間or持續(xù)靜滴碳青霉烯類（長PAE）美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時的臨床效果比較MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h%TMIC 43.91% 45

11、.77%治療結(jié)果美 平P值0.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）體溫正?；钑r間的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需時間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000l兩種給藥方法的%TMIC 同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。l5000例回顧性地比較研究表明：l對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染， 0.5g, q6h在整個治療期 美平的總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05） 有效率與1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J

12、 Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.碳青霉烯類（長PAE）理論上可以延長給藥時間，但很多研究結(jié)果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間可以得到更好的治療效果，因此現(xiàn)在很多指南在重癥患者/多重耐藥菌感染時推薦美羅培南滴注持續(xù)時間3小時，亞胺培南2小時，或者泵入給藥。美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時時的血藥濃度 Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 2. 氨基糖苷類屬濃度依賴性抗菌藥物，PAE較長，約0.57.5h，且其PAE也具有濃度依賴性。 療效相關(guān)參數(shù)：Cmax/MIC8

13、10；AUC024/MIC100。給藥方案優(yōu)化：每日劑量一次性給予考慮到耳腎對這類藥物的攝取具有“飽和性”，這種給藥方式在獲得抗菌作用所需較高Cmax的同時，有能減少毒性。3. 大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素短PAE且短T1/2的時間依賴性抗菌藥物療效評價參數(shù)：%TMIC：為4050需要每日分次給藥。 克拉霉素、阿奇霉素長PAE且長T1/2的時間依賴性抗菌藥物療效評價參數(shù)：AUC024/MIC可每日給藥一次。阿奇霉素給藥3天后，停藥7天，組織中仍能保持有效血藥濃度。4. 喹諾酮類屬于有一定PAE的濃度依賴性抗菌藥物。 療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC；Cmax/MIC。給藥方案優(yōu)化：(1)左氧氟

14、沙星、莫西沙星等每日劑量一次給藥；(2)環(huán)丙沙星由于半衰期短且不良反應(yīng)有一定濃度依賴性，仍采用每日劑量分23次給藥的方式。AUCAUC024024/MIC/MICC Cmaxmax/MIC/MICG-1258G+3040/喹諾酮類lMPC 是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度l實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC 4-8倍l近年來在優(yōu)化喹諾酮類藥物療效的研究中，常需評價抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時間百分比（TMSW）和MPC。l優(yōu)點(diǎn)：能預(yù)測在達(dá)到清除感染目的同時，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生。Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440

15、-441.喹諾酮類氟喹諾酮對肺炎鏈球菌的游離藥物AUCAUC2424/MIC/MIC莫西沙星的AUC/MIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性強(qiáng)，并能預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生。5. 四環(huán)素類四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素。屬于長PAE的時間依賴性抗菌藥物。 療效相關(guān)參數(shù)：AUC024/MIC給藥方案優(yōu)化：米諾環(huán)素AUCAUC024024/MIC/MIC推薦：推薦：MRSA200100mg，q12h鮑曼不動1516100mg，q12h多耐藥鮑曼/首劑200mg po，隨后50mg q6h6. 甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素）屬于有一定PAE的時間依賴性抗菌藥物。 療效相關(guān)參數(shù)： AUC024/MIC靶值：17.9替加環(huán)素的血漿蛋白結(jié)合率為71%89%，當(dāng)白蛋白水平低2.6g/L時，臨床抗菌療效為57%；當(dāng)白蛋白水平低2.6g/L時，臨床抗菌療效增至93%給藥方案優(yōu)化：常規(guī)：首劑 100mg 后，50mg q12h。對于