外周T細(xì)胞淋巴瘤診療規(guī)范

1、.外周T細(xì)胞淋巴瘤（非特指型）診療規(guī)范（征求意見稿）蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科1. 概述外周T細(xì)胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是一組起源于胸腺后成熟T淋巴細(xì)胞的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。NCCN2014版明確指出PTCL包括4類亞型：外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS），血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL），間變大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cel

2、l lymphoma, ALCL）和腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤（Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL）。外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）是PTCL中最常見的亞型。所謂“非特指型”，是強(qiáng)調(diào)這一亞型與已明確的各種獨(dú)立的成熟T細(xì)胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NOS其實是一大組不屬于已明確的任何一類獨(dú)特亞型的成熟T細(xì)胞淋巴瘤。PTCL-NOS是一類異質(zhì)性疾病，在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和臨床表現(xiàn)等方面均無特異性。本病屬于排除性診斷，即只有在排除其它獨(dú)立分型的T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。本病臨床表現(xiàn)為侵襲性病程，對化療

3、不敏感，易復(fù)發(fā)，5年生存率僅為2545%。2. 流行病學(xué)PTCL-NOS是最常見的T細(xì)胞淋巴瘤亞型。在西方國家，PTCL-NOS占所有NHL的7%10%，占PTCL發(fā)病的30%。而亞洲國家發(fā)病率更明顯高于歐美，占所有NHL的15%22%，占PTCL發(fā)病的50%。發(fā)病常見于中老年人，中位年齡55歲，兒童少見。男性多見，男女比例約為2:1。3. 病因及發(fā)病機(jī)制本病病因尚未明確，可能與EBV感染有一定關(guān)系，也可能與自身免疫功能降低或周圍環(huán)境影響有關(guān)。發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。4. 臨床表現(xiàn)最常見的癥狀是無痛性淺表淋巴結(jié)腫大，常伴有B癥狀。淋巴結(jié)腫大以頸部和頜下淋巴結(jié)最常見，其次是腋窩和腹股溝。超過半數(shù)

4、的患者可累及全身其他部位，如骨髓、肝脾和結(jié)外組織，結(jié)外受累以皮膚和胃腸道多見，其次肺、唾液腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也容易受累。部分患者可出現(xiàn)明顯的皮膚瘙癢高和嗜酸性粒細(xì)胞增多。外周血象的改變相對較輕而少。少部分患者會伴有嗜血細(xì)胞綜合征，預(yù)后極差，中位生存時間僅40天，絕大多數(shù)患者在一年內(nèi)死亡。多數(shù)患者在診斷時多為-期，病程具有侵襲性。5. 病理PTCL-NOS可能起源于成熟（外周）T細(xì)胞發(fā)育的各個分化階段。病理組織學(xué)顯示，多數(shù)發(fā)生在淋巴結(jié)，少數(shù)在結(jié)外器官或組織。瘤細(xì)胞呈彌漫分布，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，常伴有炎性多形性背景。瘤細(xì)胞種類多樣且變化大，可以由小、中等或大細(xì)胞組成，多數(shù)為中到大細(xì)胞，胞核多形性，不規(guī)

5、則，染色質(zhì)多或泡狀，核仁明顯，核分裂像多見。PTCL-NOS三種形態(tài)學(xué)變異亞型：淋巴上皮樣細(xì)胞淋巴瘤（又稱Lennert淋巴瘤）、T區(qū)變異型淋巴瘤和濾泡樣型淋巴瘤。免疫表型檢測常表達(dá)一種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等。部分病例丟失的一種或多種成熟T細(xì)胞抗原（CD5或CD7）； CD4+常見，少數(shù)病例CD4陰性、CD8陽性，兩者同時陽性的病例罕見。Ki-67陽性細(xì)胞超過70%與預(yù)后差相關(guān)；大部分大細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此與間變大細(xì)胞淋巴瘤鑒別。部分結(jié)外病變病例CD56陽性，并常伴細(xì)胞毒性T細(xì)胞表型，但EBV陰性。細(xì)胞

6、和分子遺傳學(xué)檢查：原位雜交檢測顯示EBV大多數(shù)情況下為陰性?；蛑嘏艡z測多數(shù)病例為TCR陽性、TCR陰性。遺傳學(xué)異常較常見，如+7q、+8q、+17q、+22q、5q-、10q-、12q-、13q-等，3號染色體三倍體在Lennert淋巴瘤多見。6. 診斷與分期PTCL-NOS在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞核分子遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)上無特異性，所以只有在排除其它獨(dú)立分型的T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的診斷。疾病分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系統(tǒng)（詳見DLBCL部分）。7. 預(yù)后評估PTCL-NOS總體預(yù)后比侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者更差，5年生存率僅25%45%。臨床預(yù)

7、后因素包括IPI/aaIPI（詳見DLBCL部分）和 PTCL-NOS預(yù)后指數(shù)（prognostic index for PTCL-NOS，PIT）。PIT預(yù)后指數(shù)：預(yù)后因素 定義分值年齡 大于等于60歲1血清LDH水平   高于正常1PS(一般狀態(tài)) 評分 2-41骨髓是否受累 骨髓侵犯1危險度分組：0分 低危；1分 中低危；2分 中高危，3或4分 高危8. 治療8.1 治療前評估治療前必須進(jìn)行以下檢查項目（1）病史包括B癥狀。（2）體格檢查：包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結(jié)（特別是韋氏環(huán)）、肝脾和腹部腫塊。（3）體能狀態(tài)。（4）實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，

8、心電圖（EKG），LDH，2-微球蛋白（2-MG）。（5）除常規(guī)檢查外，患者治療前都應(yīng)該接受骨髓穿刺和活檢，以明確是否存在骨髓受侵犯。骨髓活檢樣本至少應(yīng)在1.0 cm以上。（6）檢測HBV表面抗原/抗體和核心抗原/抗體、HBV DNA拷貝數(shù)以及HIV，對丙型肝炎指標(biāo)的檢測只要求在高危個體中進(jìn)行。（7）影像學(xué)檢查：所有患者應(yīng)行頸部、胸部、腹部、盆腔CT 檢查；PET-CT已經(jīng)在國際上廣泛地應(yīng)用于淋巴瘤患者的精確診斷和療效評價，建議進(jìn)行；心臟超聲影像；胃腸道受侵時行胃腸內(nèi)鏡檢查；中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受侵時行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）檢查。8.2 總體治療策略PTCL-NOS本身是一組異質(zhì)性

9、的疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對照研究等原因，其最佳治療方案和治療策略尚存在爭議。目前治療主要借鑒于DLBCL，即以CHOP為基礎(chǔ)的化療方案。但采用CHOP治療的長期生存率僅為20%，而一些臨床研究顯示高強(qiáng)度聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢，故NCCN推薦本病患者選擇臨床試驗或大劑量化療。NCCN推薦的總體治療原則：對經(jīng)年齡調(diào)整的IPI（age adjust IPI，aaIPI）低危或低中危的、期患者推薦臨床試驗（首選）或68個周期的聯(lián)合化療加受累野3040 Gy的放療.對于aaIPI高危或高中危的、期及、期患者首先推薦臨床試驗，或者68個周期的聯(lián)合化療加或不加局部放療。對于復(fù)發(fā)難治的PT

10、CL-NOS患者，則推薦臨床試驗、二線治療方案或姑息性放療。8.2 NCCN推薦的具體化療方案可供選擇的一線治療方案包括CHOP、CHOEP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。適合大劑量化療患者的二線方案：DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE和MINE。不適合大劑量化療患者的二線方案：阿侖單抗（抗CD52mAb, alemtuzumab）、硼替佐米(bortezomib)、地尼白介素-白喉毒素連接物（denileukin diftitox）、普拉曲沙（Pralatrexate，商品名Folotyn）、羅米地辛(Romidepsin, depsipeptide)、吉西

11、他濱(Gemcitabine)和放射治療。對預(yù)后不良的年輕患者可以考慮自體或異基因造血干細(xì)胞移植。9. 療效評估與隨訪9.1 療效評估：中期療效評估存在一定的預(yù)后價值，可考慮在完成24 個療程的治療后進(jìn)行，(具體療效標(biāo)準(zhǔn)參考DLBCL部分）。評估結(jié)果為CR的患者應(yīng)繼續(xù)完成既定治療方案，評估結(jié)果為PR而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續(xù)完成既定治療方案或加入針對局灶腫塊的RT，評估結(jié)果為PR但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接轉(zhuǎn)入二線治療，而評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者則應(yīng)立即轉(zhuǎn)入二線治療。治療全部完成后的療效評估建議在治療完成后8 周進(jìn)行。9.2 隨訪時間：完成治療后第1 年每3 個

12、月1 次；第2 年每6 個月1 次，3 年以上每年1 次。9.3 隨訪內(nèi)容：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、2-MG、EKG、腹部（肝臟、胰臟、腹膜后）B超、X線胸片（正側(cè)位）或CT，以及其他必要檢查。附錄：常用化療方案匯總（NCCN指南推薦）一線化療方案：CHOEP：CTX 750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d，iv d1VP16 100mg/m2/d, iv, d1-3強(qiáng)的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用DEX靜滴）CHOP-14/CHOP-21：CTX 750mg/m2/d, iv

13、 d1阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d，iv d1強(qiáng)的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用DEX靜滴）DA-EPOCH：VP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrVCR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrCTX 750mg/m2/d, iv, d5Pred 60mg/m2/d, iv, d1-5Hyper CVAD/MTX+AraC:Cycles 1，3，5，7CTX 300mg/m2/Q12h, iv d1-

14、3; Mesna解救 600mg/m2，iv d1-3阿霉素（ADM） 50mg/m2/d, iv d4VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d， iv d4，11DEX 40mg/d ,po/iv d1-4，11-14Cycles 2，4，6，8MTX 200mg/m2 iv(2h) d1MTX 800mg/m2 iv(22h) d1四氫葉酸(THFA) 首次50mg，隨后15mg iv Q6h MTX后12小時，至MTX血藥水平<0.1umol/LAraC 3g/m2 (年齡60歲，1g/m2) iv，Q12h d2，3甲強(qiáng)龍(methylprednisolone; MP) 50m

15、g iv，Q12h d1-3一線鞏固方案：高劑量化療+干細(xì)胞移植（自體或異基因）二線治療：擬干細(xì)胞移植者：DHAP：順鉑(cisplatin) 0.1g/m2/d, iv d1，維持24hrAra-C 2g/m2/12h，iv d2DEX 20mg/q12h, iv or po d1-4ESHAP：VP-16 60mg/m2/d, iv d1-4甲強(qiáng)龍(MP) 500mg/d, iv d1-4順鉑(cisplatin) 25mg/m2/d , iv d1-4（維持24hr）Ara-c 2g/m2/d, iv d5DA-EPOCH：VP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hr

16、VCR 0.4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持24hrCTX 750mg/m2/d, iv, d5Pred 60mg/m2/d, iv, d1-5GDP：吉西他濱(Gemcitabine; GEM) 1000mg/m2 /d, iv d1, 8Dex 40mg，iv d1-4順鉑(cisplatin) 75 mg/m2 /d iv d1GemOx吉西他濱（GEM）1 000 mg/m2，iv，d1, 8；奧沙利鉑（L-OHP）130 mg/m2，iv，d1； ICE：異環(huán)磷酰胺（IFO）1g/m2，iv，d1-3；Mesna解救400mg，iv q8h，d1-3；卡鉑（CBP），AUC=5，max 800mg， iv，d2；依托泊苷（VP-16）100mg/m2，iv，d1-3MINE：IFOS 1.33g/m2/d，iv，d1-3MIT 8mg/m2，iv，d1VP-16 65mg/m2/d，iv，d1-3普拉曲沙注射劑（Pralatrexate, Folotyn）葉酸模擬代謝抑制劑；中國未上市羅米地辛 (Romidepsin,depsipeptide) 組蛋白去乙?；?/p>