口服緩控釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)

1、口服緩控釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會(huì)指出，體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)建立的目的是以溶出度試驗(yàn)替代生物等效性試驗(yàn)、以及用IVIVC輔助制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。緩控釋制劑的定義緩釋制劑指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放一物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑；控釋制劑指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放一物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增力患者依從性的制劑。緩控釋制劑的共同特點(diǎn)是用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物，使藥

2、物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛M(jìn)入體內(nèi)，從而使血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較小，可避免超過治療血藥濃度范圍引起的不良反應(yīng)，又能較長時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。體外評(píng)價(jià)常用的體外評(píng)價(jià)方法也就是體外溶出釋放度的測定，即通過模擬人體消化道，對(duì)制劑中藥物釋放的程度和速度進(jìn)行測定；體外溶出釋放度的測定既是口服緩控釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)，也是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。在研發(fā)階段，應(yīng)考察藥物在不同條件下(不同介質(zhì)、不同方法、不同轉(zhuǎn)速)下的釋放度，以充分了解藥物的釋藥特性，同時(shí)為后期確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的釋放度測定方法提供依據(jù)。測定溶出度的儀器首選I法(籃法)或II法(槳法)，采用藥典規(guī)定的轉(zhuǎn)速(如籃法100rp

3、m、槳法50-75rpm)。某些情況洗，可使用III法(往復(fù)筒法)或IV法(流通池法)。體內(nèi)評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)的評(píng)價(jià)常用生物利用度與生物等效性作為指標(biāo)，其中，生物利用度是指藥物經(jīng)吸收進(jìn)入人體循環(huán)的速度與程度，描述了口服藥物由胃腸道吸收并經(jīng)過肝臟最終到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量與口服劑量的比值；生物等效性(即BE試驗(yàn))是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物，在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體內(nèi)外相關(guān)性IVIVC體內(nèi)外相關(guān)性(in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC)是將藥物劑型體外的釋藥情況與其體內(nèi)相應(yīng)的應(yīng)答關(guān)聯(lián)起來，用數(shù)學(xué)模型描述藥物

4、體外性質(zhì)(藥物溶出的速率或程度)與體內(nèi)特性(血藥濃度或藥物吸收量)的關(guān)系。IVIVC模型的創(chuàng)建主要是通過體外溶出度檢查方法來替代人體生物等效性研究，這一目的主要體現(xiàn)在兩方面：一、在初期批準(zhǔn)階段或批準(zhǔn)前后發(fā)生某些變更(如制劑、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)產(chǎn)地變更)時(shí)，可用IVIVC模型的相關(guān)指標(biāo)替代體內(nèi)BE試驗(yàn)；二、依據(jù)IVIVC模型制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。IVIVC模型分類及介紹FDA在1997年發(fā)布的“Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro / In Vivo Corre

5、lations”指南中，將IVIVC模型分成四個(gè)級(jí)別： A級(jí)：表示體外整個(gè)釋放度/釋放時(shí)間過程與整個(gè)體內(nèi)反應(yīng)的時(shí)間過程如血漿藥物濃度或吸收的藥物數(shù)量之間的點(diǎn)點(diǎn)對(duì)應(yīng)關(guān)系。通常此類相關(guān)性呈線性特征，在線性相關(guān)的條件下，體外溶出度與體內(nèi)輸入速率曲線直接重合或通過使用換算因子而重合；非線性相關(guān)的情況也可以采用，但并不常見。 B級(jí)：根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理而創(chuàng)建的IVIVC模型，即對(duì)體外溶出時(shí)間平均值(MDTvitro)與滯留時(shí)間平均值(MRT)或體內(nèi)溶出時(shí)間平均值(MDTvivo)進(jìn)行比較。與A級(jí)相比，B級(jí)不屬于點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的相關(guān)性，因此，僅依靠B級(jí)相關(guān)性并不能預(yù)測出實(shí)際的體內(nèi)血藥濃度曲線，因?yàn)椴?/p>

6、同的血藥濃度曲線可能有相同的滯留時(shí)間平均值；B級(jí)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值不大。 C級(jí)：此模型構(gòu)建了溶出度參數(shù)(如t50%、4小時(shí)內(nèi)的溶出百分比)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如AUC、Cmax、Tmax)之間的單點(diǎn)相關(guān)性，這種相關(guān)性是一種部分相關(guān)性，所得的相關(guān)參數(shù)不能反映血藥濃度一時(shí)間曲線形狀，也不能反映整個(gè)釋放過程與整個(gè)吸收過程特征；此模型多用于選擇制劑和制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 多重C級(jí)：此模型構(gòu)建了一個(gè)或數(shù)個(gè)相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與體外溶出試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物溶出量的多點(diǎn)相關(guān)性。多重C級(jí)別IVIVC至少包括3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放特征參數(shù)，選擇的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。多重C級(jí)相關(guān)性的

7、獲得很可能創(chuàng)建出A級(jí)相關(guān)性。 A級(jí)相關(guān)性模型提供的信息量最多，是藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)推薦的首選方法；多重C級(jí)模型與A級(jí)模型作用相當(dāng)，然而若可建立多重C級(jí)相關(guān)，A級(jí)相關(guān)也有可能建立，此時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇A級(jí)相關(guān)；C級(jí)相關(guān)一般用于制劑處方篩選早期階段；B級(jí)相關(guān)一般不適用于藥政注冊(cè)。A級(jí)相關(guān)性模型的建立A級(jí)相關(guān)性模型提供的信息量最多，是藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)推薦的首選方法，因此IVIVC模型中A級(jí)是最常見的。以A級(jí)相關(guān)為例，一般的創(chuàng)建步驟為：1. 選用幾種不同釋放速率(如慢速、中速、快速釋放)的處方，對(duì)于不受釋放介質(zhì)影響的藥物，也可選用具有單一釋放速率的處方；2. 獲得上述處方的體外評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)和體內(nèi)血漿濃度數(shù)據(jù)；3

8、. 選擇合適的反卷積方法(如Wagner-Nelson法、數(shù)值型反卷積分法)評(píng)估每種處方和每名受試者的體內(nèi)吸收/釋放時(shí)間過程。4. 建立體外釋放度與體內(nèi)吸收/釋放時(shí)間過程的相關(guān)性。 具有不同釋放速率的2種或2種以上處方應(yīng)具有一致的IVIVC相關(guān)性特征，即不同的體外釋放度特征應(yīng)具有相應(yīng)不同的體內(nèi)吸收度特征。創(chuàng)建IVIVC模型至少使用兩種具有不同釋放速率的處方，但一般建議使用三種或三種以上。對(duì)于體外釋放度不受釋放條件(如釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速和pH值)影響的制劑，可考慮作為本方法的例外情況處理(即僅使用一種釋放速率的處方)。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關(guān)性與由其他釋放速率處方得到的相關(guān)性

9、不一致，那么在由其他釋放速率組成的速率區(qū)間段中仍可使用相應(yīng)的相關(guān)性。模型驗(yàn)證IVIVC模型建立后若不進(jìn)行驗(yàn)證，則該模型只能用于指導(dǎo)處方篩選和產(chǎn)品的質(zhì)量控制，不能用于預(yù)測產(chǎn)品體內(nèi)的釋藥行為。評(píng)價(jià)模型的最終目的是評(píng)估根據(jù)體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)生物利用度的誤差大小；而評(píng)預(yù)測模型好壞的最好方法就是看其通過體外數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)行為的能力如何。 預(yù)測能力的評(píng)價(jià)方法有內(nèi)部預(yù)測能力和外部預(yù)測能力：內(nèi)部預(yù)測能力是根據(jù)每個(gè)制劑溶出數(shù)據(jù)預(yù)測各制劑的相應(yīng)血漿濃度特征(如Cmax、AUC)，然后對(duì)每個(gè)制劑的生物利用度預(yù)測值與實(shí)際檢測值進(jìn)行比較，從而檢測預(yù)測誤差，Cmax和AUC的預(yù)測誤差百分比(%PE)絕對(duì)平均值不

10、得超過10%，且各制劑單值的%PE不得超過15%；外部預(yù)測能力即預(yù)測某種制劑的體內(nèi)特征，該制劑的生物利用度是已知的，然后對(duì)比預(yù)測值與已知值的誤差，Cmax和AUC的%PE不超過10%時(shí)即可確定其具有外部預(yù)測能力。需注意的是，如果內(nèi)部預(yù)測能力符合要求，則可不進(jìn)行外部預(yù)測能力；外部預(yù)測能力在內(nèi)部預(yù)測能力不符合要求或藥物為治療窗窄的藥物才進(jìn)行。模型藥物選擇一般認(rèn)為，藥物符合以下條件的建立IVIVC可行性較高：· 藥物的釋放過程是整個(gè)吸收過程的限速步驟；· 藥物在胃腸道內(nèi)或胃腸道壁不發(fā)生或只發(fā)生少量降解或代謝；· 在不同生理狀態(tài)下，胃腸道對(duì)藥物的吸收沒有顯著變化。在建立I

11、VIVC時(shí)還需考慮還應(yīng)該注意藥物的個(gè)體差異是否較大或者受疾病狀況影響較大的藥物。同時(shí)，鑒于體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性和藥物的獨(dú)特性，并非不具備以上條件者就不可能建立IVIVC，只是難度相對(duì)較大。目前關(guān)于IVIVC的報(bào)道中，屬于BCS II類占比60%以上，因?yàn)锽CSII藥物的體內(nèi)釋放是其吸收的限制步驟；而目前體外溶出技術(shù)主要是基于API的溶解特性，而未將滲透性考慮在內(nèi)。 模型作用早在1993年，USP/AAPS/FDA主辦的研討會(huì)就指出IVIVC建立的兩個(gè)目的：以溶出度試驗(yàn)替代生物等效性試驗(yàn)、以及用IVIVC輔助制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。BE豁免BE豁免有多種方式，有基于BCS分類豁免、有基于處方組

12、成等要求可申請(qǐng)豁免，通過建立IVIVC也可申請(qǐng)BE豁免，且其豁免范圍遠(yuǎn)大于前兩種，如生產(chǎn)場地改變、工藝改變、非控釋輔料的改變或剔除、控釋輔料的改變、新增規(guī)格，具體內(nèi)容及實(shí)施操作可參見FDA相關(guān)指南。一般建立了IVIVC的藥物，無需再進(jìn)行多條溶出釋放曲線(如Water、pH6.8緩沖液、0.1 N HCl)相似性的比較即可獲得豁免。溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立許多藥典規(guī)定的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)似乎并沒有什么體內(nèi)或臨床的意義，似乎僅為了使自己的產(chǎn)品質(zhì)量符合要求而制定的。IVIVC建立后，體外溶出釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅可以用于批間質(zhì)量的控制，還使之具有體內(nèi)相關(guān)性的意義。對(duì)于A級(jí)IVIVC模型而言，溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

13、應(yīng)符合以下幾點(diǎn)：· 根據(jù)數(shù)據(jù)的平均值確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；· 在溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中至少應(yīng)設(shè)定三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以體現(xiàn)溶出過程中的早期、中期和末期的溶出特點(diǎn)。FDA建立最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)選擇溶出量達(dá)到80%以上的時(shí)間；也可參考PMDA中的t30%、t50%、t80%；· 采用卷積分或其他適當(dāng)?shù)慕Ｓ?jì)算方法繪制血藥濃度-時(shí)間曲線，并確定在試驗(yàn)中，比較采用釋放度標(biāo)準(zhǔn)所能允許的最快和最慢釋放速率的批次分別預(yù)測得到的 Cmax和 AUC，兩者的最大差異是否不超過20%。后記每一個(gè)IVIVC都是個(gè)案，因此，在決定創(chuàng)建IVIVC前，應(yīng)全面并系統(tǒng)的了解藥物小分子的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)和制劑處方設(shè)計(jì)及其與胃腸道的交互作用是非常重要的，因?yàn)檫@對(duì)評(píng)估創(chuàng)建IVIVC的可行性、分析體內(nèi)數(shù)據(jù)用于指導(dǎo)創(chuàng)建工作、設(shè)計(jì)具有預(yù)測性的體外釋放度試驗(yàn)、解釋預(yù)期或未預(yù)期試驗(yàn)的結(jié)果均非常有意義。主要參考資料：1. 中國藥典(2