大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類及多肽類抗生素作用機(jī)制

1、第四十章第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類 及多肽類抗生素及多肽類抗生素(Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics） LiuminghuaLiuminghua瀘州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室瀘州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 第一節(jié)第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類分類抗菌作用及機(jī)制抗菌作用及機(jī)制(掌握掌握)耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制（略）（略）體內(nèi)過程（略）體內(nèi)過程（略）代表藥代表藥(掌握掌握)是一類具有是一類具有14 14 1616元大環(huán)內(nèi)酯元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素（16元環(huán)）元環(huán)）第一代大環(huán)內(nèi)酯類第一代

2、大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素紅霉素 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麥迪霉素麥迪霉素 吉他霉素吉他霉素 交沙霉素交沙霉素（14元環(huán)）元環(huán)）第二代大環(huán)內(nèi)酯類：第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素克拉霉素 羅紅霉素羅紅霉素 阿奇霉素阿奇霉素 羅他霉素羅他霉素（14元環(huán)）元環(huán)）（15元環(huán)）元環(huán)）（16元環(huán)）元環(huán)）分分 類類第三代大環(huán)內(nèi)酯類第三代大環(huán)內(nèi)酯類：酮基大環(huán)內(nèi)酯類者。酮基大環(huán)內(nèi)酯類者。有有泰利霉泰利霉 素素和和喹紅霉素喹紅霉素 一、抗菌作用及機(jī)制一、抗菌作用及機(jī)制抗菌作用抗菌作用抗菌譜抗菌譜（窄（窄,與青霉素相似而略廣）與青霉素相似而略廣）第一代第一代第二代第二代抗菌活性：抑菌作用（治療劑量）抗菌活性：抑菌作用（治療劑

3、量）大多數(shù)大多數(shù)G菌包括菌包括MRSA有效有效 極少數(shù)極少數(shù)G 桿菌桿菌(百日咳桿菌、嗜血桿菌百日咳桿菌、嗜血桿菌) G 球菌：腦膜炎雙球菌球菌：腦膜炎雙球菌部分厭氧菌部分厭氧菌其它：軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原其它：軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原 體、弓形蟲體、弓形蟲 、非典型分枝桿菌、非典型分枝桿菌抗菌譜擴(kuò)大，抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)抗菌譜擴(kuò)大，抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)G 桿桿菌有效菌有效抗菌作用機(jī)制抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成: :不可逆地結(jié)合到不可逆地結(jié)合到50S50S亞基亞基14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；蟓h(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷-RNA的移位的移位16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)元

4、大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)少數(shù)促使肽?；贁?shù)促使肽酰基t-RNA從核糖體上解離從核糖體上解離特點(diǎn)：特點(diǎn)：與林可霉素類和氯霉素合用可發(fā)生拮抗作用與林可霉素類和氯霉素合用可發(fā)生拮抗作用對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞幾無(wú)影響對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞幾無(wú)影響二、耐藥機(jī)制二、耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶靶位改變靶位改變 （核糖體的結(jié)合部位甲基化產(chǎn)生耐藥）（核糖體的結(jié)合部位甲基化產(chǎn)生耐藥）攝入減少和外排增加攝入減少和外排增加酯酶、葡萄糖酶酯酶、葡萄糖酶(水解酶水解酶)磷酸化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和磷酸化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶核苷轉(zhuǎn)移酶(鈍化酶鈍化酶) 1.在酸性環(huán)鏡中不穩(wěn)定在酸性環(huán)鏡中不穩(wěn)定, 故常制成故常制成 2. 輕、中度輕、

5、中度G+G+菌菌( (金葡菌金葡菌)感染及對(duì)青霉素耐藥或感染及對(duì)青霉素耐藥或 過敏的患者；過敏的患者； 3. .亦用于亦用于軍團(tuán)菌病軍團(tuán)菌病、彎曲桿菌彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎所致敗血癥或腸炎 、支原體肺炎、沙眼衣原體支原體肺炎、沙眼衣原體所致的嬰兒肺炎及所致的嬰兒肺炎及 結(jié)腸炎、結(jié)腸炎、白喉帶菌者白喉帶菌者。 4. 不良反應(yīng)主要有不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 和和 肝損害肝損害紅霉素紅霉素(erythromycin) 克拉霉素克拉霉素對(duì)酸穩(wěn)定對(duì)酸穩(wěn)定, ,但但首過消除明顯首過消除明顯。第二代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類, ,抗菌活性抗菌活性強(qiáng)于紅霉素強(qiáng)于紅霉素。對(duì)對(duì)G G+ +菌、嗜肺軍團(tuán)

6、菌菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體肺炎衣原體的作用是的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)者最強(qiáng)者應(yīng)用同紅霉素，亦與甲硝唑合用于消化應(yīng)用同紅霉素，亦與甲硝唑合用于消化性潰瘍的性潰瘍的抗抗HPHP治療治療( (可用阿莫西林替換可用阿莫西林替換) )。不良反應(yīng)的發(fā)生率低。不良反應(yīng)的發(fā)生率低。 阿奇霉素阿奇霉素抗菌譜抗菌譜較紅霉素略廣較紅霉素略廣，且對(duì)且對(duì)G 菌抗菌活性強(qiáng)于菌抗菌活性強(qiáng)于 紅霉素紅霉素。甚至于對(duì)某些細(xì)菌表。甚至于對(duì)某些細(xì)菌表 現(xiàn)為現(xiàn)為殺菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)。第二代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類, 對(duì)對(duì)肺炎支原體肺炎支原體的作用是大環(huán)的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中內(nèi)酯類中最強(qiáng)最強(qiáng)的，但對(duì)的，但對(duì)金葡菌、肺炎球菌金

7、葡菌、肺炎球菌的抗菌活的抗菌活性性弱于紅弱于紅霉素。霉素。耐酸，口服用于耐酸，口服用于呼吸道感染呼吸道感染的治療的治療不良反應(yīng)較紅霉低。不良反應(yīng)較紅霉低。 第二節(jié)第二節(jié) 林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素 代表藥代表藥 抗菌作用抗菌作用 林可霉素（林可霉素（lincomycin）克林霉素（克林霉素（clindamycin）抗菌譜抗菌譜較窄較窄，與紅霉素相似。，與紅霉素相似。最主要特點(diǎn)是對(duì)各類最主要特點(diǎn)是對(duì)各類厭氧菌、厭氧菌、G+有強(qiáng)大有強(qiáng)大 抗菌作用。抗菌作用。但對(duì)但對(duì) G-桿菌、腸球菌、桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支、肺炎支原體原體無(wú)效。無(wú)效。 機(jī)制機(jī)制（與紅霉素相同）（與紅霉素相同） 與與G

8、+菌菌核糖體核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成 注意：注意：林可霉素林可霉素 + 紅霉素紅霉素 拮抗作用拮抗作用 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用對(duì)厭氧菌有高效對(duì)厭氧菌有高效厭氧菌所致的口腔、厭氧菌所致的口腔、腹腔和婦科感染。腹腔和婦科感染。骨組織中濃度高骨組織中濃度高金葡菌所致的急、慢金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及關(guān)節(jié)感染性骨髓炎及關(guān)節(jié)感染首選首選。 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng): 有胃腸道反應(yīng)，腹瀉發(fā)生率有胃腸道反應(yīng)，腹瀉發(fā)生率高高, 長(zhǎng)期用藥可致長(zhǎng)期用藥可致假膜性腸炎假膜性腸炎 第三節(jié)第三節(jié) 多肽類抗生素多肽類抗生素 萬(wàn)古霉素類萬(wàn)古霉素類代表藥代表藥抗菌作用抗菌作用機(jī)制機(jī)制萬(wàn)古霉素（

9、萬(wàn)古霉素（vancomycin）去甲萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素主要對(duì)主要對(duì)G菌具有強(qiáng)大殺菌作用，尤菌具有強(qiáng)大殺菌作用，尤其是對(duì)其是對(duì)MRSA和和MRSE。抑制細(xì)胞壁粘肽的合成抑制細(xì)胞壁粘肽的合成繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 不良反應(yīng)不良反應(yīng)嚴(yán)重的嚴(yán)重的G菌感染，菌感染，特別是特別是MRSA、MRSE和腸球菌屬所致感染。和腸球菌屬所致感染。對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者的內(nèi)酰胺類抗生素過敏者的嚴(yán)重嚴(yán)重感染感染其他抗生素引起的其他抗生素引起的偽膜性腸炎偽膜性腸炎。耳毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)。耳毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)。避免與氨基糖苷類、高效類利尿藥合用避免與氨基糖苷類、高效類利尿

10、藥合用Summary（1）1. 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜的特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜的特點(diǎn)： “廣廣”在對(duì)在對(duì) 有效有效2.大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌機(jī)理：的抗菌機(jī)理：3. 紅霉素用于紅霉素用于紅霉素的不良反應(yīng)有紅霉素的不良反應(yīng)有:4. 第二代大環(huán)內(nèi)酯類有第二代大環(huán)內(nèi)酯類有與青霉素相似而略廣與青霉素相似而略廣抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成輕、中度輕、中度G+菌菌(金葡菌金葡菌)感染及感染及對(duì)對(duì)青霉素耐藥或過敏的患者；青霉素耐藥或過敏的患者；亦用亦用于于軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者衣原體感染、白喉帶菌者軍團(tuán)菌、軍團(tuán)菌、“四體四體”、彎曲菌等、彎曲菌等克拉霉素克拉霉素, 阿齊霉素阿齊霉素胃腸道反應(yīng)和肝損害胃腸道反應(yīng)和肝損害5. 林可霉素類主要作用于林可霉素類主要作用于 對(duì)對(duì) 無(wú)效無(wú)效6. 林可霉素類的抗菌機(jī)理：林可霉素類的抗菌機(jī)理：7. 林可霉素類主要特點(diǎn)：林可霉素類主要特點(diǎn)：8. 林可霉素類首選用于：林可霉素類首選用于：9. 萬(wàn)古霉素類避免與萬(wàn)古霉素類避免與 合用合用10.萬(wàn)古霉素類的抗菌機(jī)理：萬(wàn)古霉素類的抗菌機(jī)理：11.萬(wàn)古霉素類主要用于