去鐵治療病例分享

1、去鐵治療去鐵治療1例MDS使用地拉羅司去鐵病例分享馬鞍山市人民醫(yī)院血液科鄧娜病例簡(jiǎn)介 患者 XX 女性 51歲 2014年5月血常規(guī)：N 1.17X109/L Hb 53g/L PLT 20X109/L。鐵蛋白正常。 2014.6骨髓細(xì)胞學(xué)見(jiàn)紅系病態(tài)造血(10%)。 骨髓活檢：增生活躍，未見(jiàn)原始細(xì)胞增多。 染色體核型分析：未見(jiàn)異常。 FISH（MDS）:20q12擴(kuò)增16% 染色體、全基因芯片：共檢出5處染色體異常，3處擴(kuò)增【Gain（7q、14q、17q）】、1處缺失【Loss（16p）】、1處單親二倍體【UPD（Xq）】。 以上結(jié)果，依據(jù)WHO2016MDS新分型標(biāo)準(zhǔn) 該患者診斷為MDS-

2、RS治療概況2014年6月-2015年4月 輸注去白紅細(xì)胞2并血小板1治療量 安雄 40mg Tid 反應(yīng)停 100mg QN2015年4月至今 平均輸注去白紅細(xì)胞3.5/月 安雄 40mg po Tid 反應(yīng)停 100mg po QN 期間服用環(huán)孢素治療7月，因療效不佳停用患者血常規(guī)變化患者鐵過(guò)載 患者 2015.12.1、2016.4.23、2016.5.19測(cè)鐵蛋白均提示2000ng/ml 鐵過(guò)載診斷標(biāo)準(zhǔn) 引起鐵過(guò)載的主要原因 鐵過(guò)載的危害鐵過(guò)載診斷標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際上對(duì)鐵過(guò)載的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。歐美國(guó)家多采用SF1000g/L；日本標(biāo)準(zhǔn)定位SF500g/L。 在鐵過(guò)載的診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中

3、采用歐美標(biāo)準(zhǔn)，在排除活動(dòng)性炎癥，肝病，腫瘤，溶血和酗酒等因素的影響后，SF1000g/L診斷為鐵過(guò)載。患者鐵過(guò)載 患者 2015.12.1、2016.4.23、2016.5.19測(cè)鐵蛋白均提示2000ng/ml 鐵過(guò)載診斷標(biāo)準(zhǔn) 引起鐵過(guò)載的主要原因 鐵過(guò)載的危害MDS中鐵過(guò)載（IOL）的主要原因： 長(zhǎng)期輸血治療一個(gè)全血細(xì)胞單位含200-250 mg鐵改善貧血IOLMDS中無(wú)效的紅細(xì)胞生成也可引起鐵過(guò)載幼紅細(xì)胞失血（例如，月經(jīng)失血）每日正常鐵攝入量約為1 mg轉(zhuǎn)鐵蛋白身體中其他細(xì)胞每日流失約1 mg尿、便、指甲、毛發(fā)、皮膚十二指腸無(wú)效紅細(xì)胞生成巨噬細(xì)胞（0.5-1.5 g）血紅蛋白（1.7-2.

4、4 g）肝過(guò)量的腸道鐵吸收血清中Erythroferrone增加1肝臟中鐵調(diào)素的表達(dá)受抑制?患者鐵過(guò)載 患者 2015.12.1、2016.4.23、2016.5.19測(cè)鐵蛋白均提示2000ng/ml（即g/L） 鐵過(guò)載診斷標(biāo)準(zhǔn) 該患者診斷繼發(fā)性鐵過(guò)載 引起鐵過(guò)載的主要原因 鐵過(guò)載的危害長(zhǎng)期鐵過(guò)載產(chǎn)生的影響Pullarkat V. Blood.2009;114:5251-5心臟肝臟內(nèi)分泌組織MDS 心衰、心律失常 纖維化、肝硬化、肝癌 糖尿病 感染風(fēng)險(xiǎn)增加？ 異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后不良 加快白血病轉(zhuǎn)化（？） 生存率降低在SF 1000 g/L的基礎(chǔ)上每增加500 g/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加30%M

5、alcovati L, et al.Haematologica.2006;91:1588-901.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10020406080100120140160180生存時(shí)間（月）累積生存率SF 1000 g/LSF 1500 g/LSF 2000 g/LSF 2500 g/LLeukemia Net前瞻性注冊(cè)研究： SF對(duì)OS有獨(dú)立影響de Swart L, et al.Blood.2011;118:abstract 2775基線(xiàn)SF狀態(tài)不同的輸血依賴(lài)性患者的OS (n=1000)0.50.751.00061218SF水平300 g/L3001000 g

6、/L1000 g/LP0.0001總生存期時(shí)間（月）MDS中與鐵過(guò)載相關(guān)的非白血病性死亡原因1.Takatoku M, et al.Eur J Hematol.2007;78:487-942.Malcovati L, et al.J Clin Oncol.2005;23:7594-603n=75輸血總計(jì)pRBC單位心衰/肝衰 引起的死亡其他原因 引起的死亡0100200300P=0.003337/38例患者死于心衰/肝衰=SF1000 g/L低危MDS患者中非白血病性死亡的概率n = 4675131880255075100心衰 感染 出血肝硬化百分比在輸血患者中，心衰更常見(jiàn)(P=0.01)去鐵

7、治療的選擇 去鐵胺 去鐵酮 地拉羅司去鐵胺 是三價(jià)鐵離子螯合劑，能與三價(jià)鐵離子結(jié)合成鐵胺復(fù)合物，半衰期20-30min。 給藥途徑：10%的濃度，采用靜脈或輸液泵持續(xù)皮下注射，每次輸注時(shí)間8-12h。去鐵酮 二齒狀突起的口服鐵螯合劑?？诜o藥于上消化道快速吸收。半衰期：3-4h。 給藥途徑：75mg/kg/d，分3次口服，每日最大劑量不超過(guò) 100mg/kg。地拉羅司 新型的三價(jià)鐵螯合劑，口服吸收率高，藥物代謝半衰期：8-16h。 給藥途徑：推薦劑量20-40mg/kg/d，每天同一時(shí)間頓服，每3-6個(gè)月依據(jù)SF趨勢(shì)和安全性指標(biāo)調(diào)整用藥。地拉羅司使MDS患者異常的血漿鐵含量降至正常*基線(xiàn)LPI

8、和每個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)的對(duì)比LPI，異常血漿鐵1.List AF, et al.J Clin Oncol 2012;30:21349 2.Gattermann N, et al.Leuk Res.2010;34:1143-50.給藥前給藥后00.20.40.60.81.01.2平均LPI SD (mol/L)基線(xiàn)122852時(shí)間（周）正常閾值患者，n5538393734基線(xiàn)LPI 0.5 mol/L的患者比例 = 41%正常LPI的閾值 (0.5 mol/L)平均LPI (mol/L)00.20.40.60.81.01.2基線(xiàn)36912距離基線(xiàn)的月數(shù)P0.00001* US03 研究1 EPIC研究

9、-MDS隊(duì)列2 研究US02EPIC研究：地拉羅司可誘導(dǎo)機(jī)體鐵存量（以SF表示）發(fā)生劑量相關(guān)性降低Bl，基線(xiàn)； SF，血清鐵蛋白Gattermann N, et al. Leuk Res.2010;34:1143-50.-2,100-1,800-1,500-1,200-900-600-3000300600基線(xiàn)3691202040501030SF與基線(xiàn)比的中位變化，g/L地拉羅司的平均劑量，mg/kg/天-2,100-1,800-1,500-1,200-900-600-3000300600基線(xiàn)3691202040501030SF地拉羅司劑量n = 335259225192171-2,100-1,

10、800-1,500-1,200-900-600-3000300600基線(xiàn)36912020405010302030 mg/kg/天平均鐵攝入量：0.47 mg/kg/天n = 134112948370n = 19214112610798-2,100-1,800-1,500-1,200-900-600-3000300600BL369120204050103030 mg/kg/天n = 96523所有患者平均鐵攝入量：0.42 mg/kg/天20 mg/kg/天平均鐵攝入量：0.38 mg/kg/天平均鐵攝入量：0.64 mg/kg/天去鐵藥物的選擇 2016.7.22開(kāi)始口服地拉羅司去鐵治療 用藥

11、方法： 每日晚間6:00定時(shí) 溶于水中一次性服用 每日1250mg（10片） (患者60kg，按20mg/kg/d計(jì)算)恩瑞格治療后患者鐵蛋白變化去鐵治療相關(guān)副反應(yīng) 轉(zhuǎn)氨酶升高 肌酐升高不良事件*數(shù)量（%）腹瀉111 (32.6)惡心45 (13.2)嘔吐26 (7.6)腹痛26 (7.6)上腹痛25 (7.3)皮疹23 (6.7)便秘21 (6.2)總計(jì)341*研究者評(píng)估的藥物相關(guān)不良事件。消化系統(tǒng)紊亂通常是停用地拉羅司的主要原因GI，胃腸道Gattermann N, et al.Leuk Res.2010;34:1143-50.Nolte F, et al.Leuk Res.2011;35

12、:1131-5這些胃腸道紊亂均為一過(guò)性，且隨著治療時(shí)間增加，其發(fā)生的頻率降低改變飲食時(shí)間安排可能有助于避免或控制胃腸道紊亂癥狀 解釋地拉羅司可能會(huì)導(dǎo)致胃腸道紊亂 避免患者自行調(diào)整（或暫停）用藥用水崩解地拉羅司 不應(yīng)使用果汁DFX可以在 晚間服用（而非上午），晚餐前30分鐘或晚餐后2小時(shí) 隨食物服用 如果隨高脂飲食服用，藥物暴露量可能加倍Arrizabalaga B, et al.Haematologica.2008;3 Suppl 1:3-10Galanello R, et al. J Clin Pharmacol. 2008;48:428-35020406080100120140081624324048時(shí)間（小時(shí)）平均DFX濃度（mol/L）高脂早餐前0.5小時(shí)隨標(biāo)準(zhǔn)早餐服用 空腹?fàn)顟B(tài) 標(biāo)準(zhǔn)早餐前0.5小時(shí)小結(jié) MDS患者因