(臨床治療)繼發(fā)性甲旁亢

1、腎性繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)病機(jī)制及治療主講：腎性繼發(fā)性甲旁亢腎性繼發(fā)性甲旁亢一、定義一、定義二、二、發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制三、臨床表現(xiàn)三、臨床表現(xiàn)四、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查四、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查五、五、治療治療GFR降低鈣和磷代謝障礙繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)PTH骨溶解、骨質(zhì)脫鈣骨軟化、骨質(zhì)疏松、佝僂病Ca2+.P乘積常數(shù)70轉(zhuǎn)移性鈣化 （骨質(zhì)硬化、軟組織鈣鹽沉積） 一.定義 慢性腎臟疾患慢性腎臟疾患 腎單位腎單位 GFR GFR VitD3 血磷血磷 腎排磷腎排磷 腎排磷腎排磷 酸中酸中毒毒 腎排磷腎排磷 血磷血磷、血鈣、血鈣 血磷血磷 腎小管重吸收磷腎小管重吸收磷 PTH 血鈣血鈣 （健存腎單位）（

2、健存腎單位） 血鈣血鈣 溶骨溶骨 腎性骨營養(yǎng)腎性骨營養(yǎng)不良不良 二.發(fā)病機(jī)制矯枉失衡學(xué)說（高磷低鈣）血鈣血鈣慢性腎衰慢性腎衰1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 血血CaCa2+ 2+ 磷潴留磷潴留 胃腸道鈣吸收胃腸道鈣吸收1,25(OH)2D3 直接作用直接作用抑制抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄作用基因轉(zhuǎn)錄作用甲旁腺甲旁腺Vit D受體受體抑制甲旁腺細(xì)胞增殖作用抑制甲旁腺細(xì)胞增殖作用鈣受體表達(dá)鈣受體表達(dá)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PTH分泌鈣定點(diǎn)分泌鈣定點(diǎn)間接作用間接作用腸吸收鈣腸吸收鈣骨骼對(duì)骨骼對(duì)PTH作用抵抗作用抵抗甲狀旁腺功能異常甲狀旁腺功能異常低鈣血癥低鈣血癥甲狀旁腺功能亢進(jìn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)1,25(

3、OH)1,25(OH)2 2D D3 3降低引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制降低引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制二、其他發(fā)病機(jī)制二、其他發(fā)病機(jī)制vPTH 降解減少降解減少vPTH 抵抗：需較正常人高的抵抗：需較正常人高的PTH水平，才能水平，才能維持正常血鈣水平維持正常血鈣水平v靶器官對(duì)靶器官對(duì)PTH反應(yīng)下降反應(yīng)下降 v酸中毒酸中毒v尿毒癥毒素等尿毒癥毒素等 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 皮膚：瘙癢 1.皮膚鈣沉積 2.高PTH血癥肌肉：肌肉軟弱、無力、肌病。 關(guān)節(jié)：急性關(guān)節(jié)炎和假性痛風(fēng)，如肩周炎， 影響上肢抬舉。 骨骼骨骼 骨痛、骨骼畸形。骨痛、骨骼畸形。 骨痛常見，多見于承重骨、足跟、髖骨。骨痛常見，多見于承重骨、足跟、髖骨

4、。 胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮短，甚至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。短，甚至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。 轉(zhuǎn)移性鈣化轉(zhuǎn)移性鈣化血管：透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴(yán)重者引起肢端缺血壞死。心臟：嚴(yán)重時(shí)可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo)束鈣化可導(dǎo)致度、度甚至度傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者致阿斯綜合征。肺： 致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。胃： 頑固性食欲減退，嚴(yán)重者可致胃出血。腦： 出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有相應(yīng)改變。骨髓：呈頑固性貧血，對(duì)促紅細(xì)胞生成素治療抵抗，血 小板功能下降。B

5、rown Tumor：甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時(shí)在骨內(nèi)發(fā)甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時(shí)在骨內(nèi)發(fā)生并取代骨質(zhì)的一種巨細(xì)胞肉芽腫。生并取代骨質(zhì)的一種巨細(xì)胞肉芽腫。Brown Tumor實(shí)驗(yàn)室檢查1. 鈣、磷、鎂水平：重度甲旁亢呈高鈣、高磷，血鎂通常升高。2.血PTH：iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3 、1（OH）D3 ：濃度下降。骨形成的生物學(xué)標(biāo)記物（1）骨鈣素（BGP）：由骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種具生物活性的非膠原蛋白，是骨形成的一個(gè)靈敏的生化指標(biāo)，在甲旁亢時(shí)血BGP升高。 （2）型前膠原羧基前肽（PICP）：由型前膠原肽鏈形成型膠原分子過程中，在前膠原羧基

6、蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量為100000D，不通過腎小球基底膜，由肝臟代謝清除，可反映骨形成情況。 4.骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物：（1）骨特異性堿性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH對(duì)骨的作用及成骨細(xì)胞活性，和I型前膠原C端肽升高。（2）型膠原羧基調(diào)聚肽（ICTP）：型膠原分解代謝產(chǎn)物，可反映骨吸收情況。（3）吡啶酚（PYD）和脫氧吡啶酚（DPD）：成熟型膠原的交聯(lián)物，在骨吸收、膠原降解時(shí)釋放到血中，不經(jīng)代謝，經(jīng)尿排出，在尿中含量不受飲食影響，能較好反映骨吸收，但腎衰竭患者尿PYD、DPD變化及其與骨組織形態(tài)學(xué)的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。 B B型超聲型超聲 1. 腺體增大，形態(tài)多樣，以卵圓形及

7、不規(guī)則型多見。 2. 下甲狀旁腺增生常多于上甲狀旁腺，左、右側(cè)增生的 數(shù)量無明顯差異。 3. 增生的甲狀旁腺與周圍組織界限清晰。 4. 腺體內(nèi)部回聲低，部分可有液化，液化區(qū)PTH水平明 顯高于正常。 5. 可見鈣化灶，在10mm以上者可有環(huán)形鈣化灶。 1.腺體周圍有血管包繞，與甲狀腺及周圍組織形成 顯界限。2.腺體內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流，較大腺體內(nèi)可呈網(wǎng)狀 分布，輕度增大的腺體內(nèi)僅見點(diǎn)狀血流。彩色多普勒彩色多普勒 在腺體內(nèi)能引出典型的單峰低阻動(dòng)脈血流頻譜和 平穩(wěn)的靜脈血流頻譜。脈沖多普勒脈沖多普勒 彩色多普勒彩色多普勒增生的甲狀旁腺內(nèi)呈低回聲顯示其內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流X線檢查線檢查1.骨皮質(zhì)變薄

8、2.全身骨骼普遍脫鈣3.骨硬化4.假性囊性病變 治治 療療一、內(nèi)科治療一、內(nèi)科治療 1 1、控制高血磷、控制高血磷 （1）限制磷的攝入 a.限制蛋白質(zhì)攝入，0.6g/(kgd) b.透析患者，蛋白質(zhì)攝入11.5 g/(kgd) c.飲食磷攝入控制在6001200mg/d d.限制含鎂飲食（2）磷結(jié)合劑 a鋁磷結(jié)合劑：存在招致血鋁升高危險(xiǎn)，骨、中樞神 經(jīng)毒性現(xiàn)不主張使用。 b. 鈣磷結(jié)合劑 碳酸鈣：含鈣元素40，可降血磷、升血鈣，抑 制PTH分泌，不增加鈣磷乘積，糾正 酸中毒，劑量3-10g/d，注意高鈣血癥。 醋酸鈣：含鈣元素25。快速溶解，有效結(jié)合磷， 有研究證明醋酸鈣效率高且鈣吸收少。 酮

9、酸鈣：控制血磷在4555mg/l。鈣磷結(jié)合劑胃腸道結(jié)合磷磷吸收血鈣鈣磷骨沉積鈣磷軟組織沉積PTH骨釋放磷血磷 c新型磷結(jié)合劑 .聚丙烯胺-鹽酸鹽 renagel：不含鈣、鋁，輕中 度降磷，具有降脂作用，不易引起高鈣血癥 .鑭磷結(jié)合劑：組織吸收少，毒性小 .鐵磷結(jié)合劑：補(bǔ)充鐵劑同時(shí)結(jié)合磷，如葡萄聚糖鐵、 麥芽糖鐵、右旋糖苷鐵、枸櫞酸銨鐵、氯化鐵等 （3）磷轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑煙酰胺煙酰胺及其類似物鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 b 表達(dá)影響糞便排磷增加膦甲酸膦甲酸鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 （4）加強(qiáng)磷清除 a.通過彌散、對(duì)流、兩室模型進(jìn)行b.透析始1-2小時(shí)清除效果好，以后漸差 故認(rèn)為日間短時(shí)透析能改善高血磷c.清除量取決于血磷

10、濃度、透析膜面積、超濾率和血透頻次d.腹透不比血透清除磷更具優(yōu)勢(shì)。 傳統(tǒng)血透4小時(shí)，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大約除磷500-600mg。 2.2.維持血鈣水平及鈣受體激動(dòng)劑維持血鈣水平及鈣受體激動(dòng)劑a.a.防止低鈣防止低鈣b.b.預(yù)防高鈣預(yù)防高鈣和異位鈣化和異位鈣化補(bǔ)鈣11.5g降磷活性維生素D監(jiān)測(cè)血鈣服用鈣磷結(jié)合劑活性維生素D及其他鈣劑目的：維持輕度正鈣平衡嚴(yán)重軟組織鈣化透析液鈣 1.5mEq/L (Llach F等，1996)低鈣透析 1.0-1.5mEq/L （Fernandez E等，1994）鈣受體激動(dòng)劑鈣受體激動(dòng)劑 calcimimeticscalc

11、imimetics1.苯烷基胺類化合物2.模仿、增強(qiáng)細(xì)胞外Ca2+作用3.以 NPS R-467 和 NPS R-568 為代表，后者的效力是前者 的2倍；降鈣素分泌甲狀旁腺組織增生鈣受體激動(dòng)劑鈣受體激動(dòng)劑治療腎性骨病血PTH 鈣濃度減少成骨活性破骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞活性骨骼重吸收3.3.活性維生素活性維生素D D3 3及其衍生物及其衍生物活性維生素D3腸道吸收Ca血鈣PTH甲狀旁腺前PTH原基因轉(zhuǎn)錄前PTH原mRNA細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度甲狀旁腺細(xì)胞增生1,25(OH)2D3v適應(yīng)癥 v1、 CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過相應(yīng)目標(biāo)范圍時(shí)（CKD3期v70pg/ml,CKD4期110pg

12、/ml，CKD5期300pg/ml），需給予活性維生素D制劑。 v2、活性維生素D治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使CaP 600pg/dl 2 - 4 g/次 腹透 2次/周血透 23次/周PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次2. 靜脈注射療法：適用于血透患者PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次 PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次血透時(shí)1,25(OH)2D3治療的副作用及治療失敗1.高磷血癥 降磷治療2.高鈣血癥 低鈣透析口服1,25(OH)2D3 高磷和高鈣發(fā)生率分為70%和75%。靜脈用藥發(fā)生率相對(duì)較低。詳見詳見活性維生素活性維生素D 在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢

13、中合理應(yīng)用的專家共識(shí)在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí)新型VitD3衍生物特點(diǎn)： 1.顯著降低PTH合成及釋放，無高血鈣 2.保留活性維生素D參與VDR結(jié)合的A 環(huán) 3.修改D環(huán)和側(cè)鏈新型VitD衍生物改變VitD結(jié)合蛋白 DBP的親和力與其他載體如脂蛋白結(jié)合改變細(xì)胞攝取活性代謝產(chǎn)物細(xì)胞內(nèi)聚集獨(dú)特的膜結(jié)合受體mVDR激活非基因途徑不同的降解滅活速度改變VDR-RXR性狀幾種新型VitD衍生物1. 1- 羥維生素D2：Hectoral，肝內(nèi)代謝，不引起血鈣升高，使 用時(shí)不需調(diào)整鈣磷結(jié)合劑劑量。（Goodman WG等，2001）2. 22oxa1,25（OH）2D3：OCT，短暫刺激腸

14、道對(duì)鈣吸收，很少 產(chǎn)生高鈣血癥，主要聚積在甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)，通過抑制甲狀旁腺 細(xì) 胞的生長減少PTH分泌。（Schroeder NJ等，2000）3. 19nor1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒癥甲狀旁 腺生 長和分泌，上調(diào)腸道VDR表達(dá)作用弱，不易引起高血鈣、高 血磷。（Takahasih F等，1997；Martin KJ等，1998）4. 21,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加 骨密度。 5. 24,25（OH）2D3：可不依賴血鈣水平而直接抑制PTH對(duì)骨的作用。治療前VitD治療后Brown Tumor 治療前活性維生素D治療后假性骨折

15、4.化學(xué)性甲狀旁腺切除化學(xué)性甲狀旁腺切除（甲狀旁腺局部注射乙醇法）（甲狀旁腺局部注射乙醇法）v可使增生的甲狀旁腺硬化，體積縮小，從而抑制PTH的合成和/或分泌和甲狀旁腺的增生。選擇性經(jīng)皮乙醇注射注射適應(yīng)征選擇性經(jīng)皮乙醇注射注射適應(yīng)征1. 血清鈣濃度正常，但血清PTH400pg/ml2. 血清學(xué)指標(biāo)、影響學(xué)檢查或骨活檢診斷高轉(zhuǎn)換型骨病3. 超聲證實(shí)穿刺針至少可達(dá)一個(gè)增大的甲狀旁腺4. 對(duì)藥物治療抵抗5. 病人接受6. 排除鋁中毒性骨病1.增生甲狀旁腺腺體數(shù)量 3 個(gè) iPTH 2000 pg/dl，療效差2. 部分難治性繼發(fā)性甲旁亢外科手術(shù)療效優(yōu)于乙醇注射3. 有些患者需配合活性維生素D3 沖擊4. 定期檢查iPTH 及生化指標(biāo)，合理調(diào)整藥物以鞏固療效注意注意5.糾酸常用的常用的SHPTSHPT的治療的治療鈣鹽的補(bǔ)充KS的服用調(diào) 節(jié) 透 析 度Ca+濃 度限制磷攝入磷結(jié)合劑的應(yīng)用改變透析方式LPD+KS活性維生素D制劑PTX甲狀腺局部注射溉純或酒精CaR增敏劑的應(yīng)用LDP+KS活性維生素D制劑適當(dāng)提高血鈣水平上