凝血生理學(xué)--細(xì)胞為基礎(chǔ)的新凝血模型

1、凝血生理學(xué)凝血生理學(xué)1.生理的凝血機(jī)制生理的凝血機(jī)制傳統(tǒng)凝血瀑布模型傳統(tǒng)凝血瀑布模型基于細(xì)胞的凝血模型基于細(xì)胞的凝血模型2.生理的抗凝機(jī)制生理的抗凝機(jī)制細(xì)胞因素細(xì)胞因素體液因素體液因素生理性抗凝蛋白生理性抗凝蛋白3.纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)傳統(tǒng)瀑布式凝血反應(yīng)模式圖傳統(tǒng)瀑布式凝血反應(yīng)模式圖Ca+血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮損傷組織損傷組織損傷XIIXIIaXIXIaIXIXaBPCPF3VIIICa+XTF+VIIaVIIXa+V+Ca+磷脂磷脂凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原纖單體纖單體交聯(lián)纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白A、B肽肽XIIIXIIIa根據(jù)經(jīng)典的瀑布理論，不能解釋以下幾點(diǎn)臨床

2、問(wèn)題：根據(jù)經(jīng)典的瀑布理論，不能解釋以下幾點(diǎn)臨床問(wèn)題：1.當(dāng)缺乏當(dāng)缺乏F-XII、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)會(huì)顯示凝血時(shí)間、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)會(huì)顯示凝血時(shí)間延長(zhǎng)，但機(jī)體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？延長(zhǎng)，但機(jī)體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？2.為什么缺乏為什么缺乏VIII因子或因子或IX因子時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血，而外源凝血途徑因子時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血，而外源凝血途徑不能阻止出血呢？不能阻止出血呢？3.體外試驗(yàn)時(shí)，為什么凝血酶爆發(fā)性生成前有一個(gè)延緩期呢？體外試驗(yàn)時(shí)，為什么凝血酶爆發(fā)性生成前有一個(gè)延緩期呢？4.為什么缺乏為什么缺乏XI因子引起的出血程度要比因子引起

3、的出血程度要比VIII因子或因子或IX因子缺乏引起的出血輕因子缺乏引起的出血輕得多呢？得多呢？以細(xì)胞為基礎(chǔ)的凝血模型以細(xì)胞為基礎(chǔ)的凝血模型在在1996年，就有學(xué)者（年，就有學(xué)者（MaureaneHoffman）提出了）提出了“以細(xì)胞為基礎(chǔ)的凝血以細(xì)胞為基礎(chǔ)的凝血模型模型”理論（理論（A cell-based model of coagulation）。）。這個(gè)模型提出：在受損的血管處發(fā)生的凝血過(guò)程，是在細(xì)胞表面進(jìn)行的，這個(gè)模型提出：在受損的血管處發(fā)生的凝血過(guò)程，是在細(xì)胞表面進(jìn)行的，并且血管緊張性、血流、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、協(xié)同凝血因子、纖溶因子和他們并且血管緊張性、血流、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、協(xié)同凝

4、血因子、纖溶因子和他們的協(xié)同因子、抑制因子之間存在相互作用，是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。的協(xié)同因子、抑制因子之間存在相互作用，是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。大概在大概在2002-2004年左右，模型較為完善。這個(gè)模型假說(shuō)可以合理的解釋臨年左右，模型較為完善。這個(gè)模型假說(shuō)可以合理的解釋臨床上遇到的有關(guān)凝血方面的問(wèn)題，故近幾年逐漸得到共識(shí)。床上遇到的有關(guān)凝血方面的問(wèn)題，故近幾年逐漸得到共識(shí)。新型的新型的“ 細(xì)胞學(xué)凝血模型細(xì)胞學(xué)凝血模型 ”，分為，分為 啟動(dòng)啟動(dòng) 、 放大放大 、 擴(kuò)增擴(kuò)增 3個(gè)階段個(gè)階段。啟動(dòng)（啟動(dòng)（Initiation）發(fā)生部位：發(fā)生部位： “ TF- 承載細(xì)胞承載細(xì)胞 ” ( TF-bear

5、ing cell) 發(fā)生過(guò)程：發(fā)生過(guò)程： 血管壁受損，血液與血管壁受損，血液與“ TF-承載承載細(xì)胞細(xì)胞 ”接觸，血液中的接觸，血液中的F7a迅速與迅速與 “TF-承載細(xì)承載細(xì)胞胞”上的上的 TF 相連，生成相連，生成“ TF-F7a復(fù)合物復(fù)合物 ”，進(jìn)，進(jìn)一步激活少量的一步激活少量的 F9 和和 F10 。F10a可以直接激可以直接激活活F5，并在，并在F5a的參與下形成的參與下形成 “F10-F5復(fù)合物復(fù)合物“ （凝血酶原酶復(fù)合物），再進(jìn)一步水解凝血酶（凝血酶原酶復(fù)合物），再進(jìn)一步水解凝血酶原為少量原為少量 凝血酶凝血酶 （ F2a ）。）。 此時(shí)此時(shí) F10a 將限制于將限制于“ TF-

6、承載細(xì)胞承載細(xì)胞 ”的膜表面以保持活性的膜表面以保持活性( 因血液中有它的抑制因血液中有它的抑制物物) ； 生成的生成的 F9a 則可以游離到周圍臨近的血小板或其他細(xì)胞上。則可以游離到周圍臨近的血小板或其他細(xì)胞上。 TF-F7a復(fù)合物的滅活，經(jīng)復(fù)合物的滅活，經(jīng)TFPI途徑，在途徑，在TF-承載細(xì)胞表面進(jìn)行承載細(xì)胞表面進(jìn)行。 TF-F7復(fù)合物可以激活復(fù)合物可以激活F9和和F10，提示之前的外源性和內(nèi)源性凝血通路的概念，提示之前的外源性和內(nèi)源性凝血通路的概念，實(shí)際上并不適合體內(nèi)的凝血狀態(tài)實(shí)際上并不適合體內(nèi)的凝血狀態(tài)發(fā)生部位：發(fā)生部位： 血小板血小板 發(fā)生過(guò)程：發(fā)生過(guò)程： 從從“TF承載細(xì)胞承載細(xì)胞

7、”上上 游離出來(lái)游離出來(lái) 的的少量少量 凝血酶（凝血酶（F2a） 激活那些從損傷局部溢出激活那些從損傷局部溢出的的 血小板血小板 ，使其釋放使其釋放顆粒，顆粒， 包括包括F5， 并在血并在血小板膜表面激活小板膜表面激活 F11，F(xiàn)5 。血小板也可以把。血小板也可以把 F8 從從vwF上解放并激活它。上解放并激活它。放大放大(Amplification)發(fā)生部位：發(fā)生部位： 血小板血小板發(fā)生過(guò)程：激活的血小板顆粒釋放出內(nèi)容發(fā)生過(guò)程：激活的血小板顆粒釋放出內(nèi)容物，令更多的血小板聚集于傷口局部。一旦物，令更多的血小板聚集于傷口局部。一旦 “F9a-F8a復(fù)合物復(fù)合物”在激活的血小板表面形成，在激活的

8、血小板表面形成，便可以在血小板表面迅速激活便可以在血小板表面迅速激活F10生成生成大量的大量的F10a，從而連接從而連接F5a形成形成“ F10a-F5a復(fù)合物復(fù)合物 ”，將，將大量大量凝血酶原凝血酶原(F2)轉(zhuǎn)化為凝血酶（轉(zhuǎn)化為凝血酶（F2a）， 形成凝血酶的形成凝血酶的爆發(fā)激活爆發(fā)激活。最后將纖維蛋白。最后將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，F(xiàn)13a使纖維蛋白發(fā)生交聯(lián)使纖維蛋白發(fā)生交聯(lián)，形成穩(wěn)固的血凝塊。，形成穩(wěn)固的血凝塊。擴(kuò)增擴(kuò)增(Propagation) Cell-based model of coagulation depicting the interconnection

9、 between the intrinsic and extrinsic pathways.新型凝血理論的凝血的框架，基本上就是新型凝血理論的凝血的框架，基本上就是 3 個(gè)復(fù)合物個(gè)復(fù)合物 順序激活。順序激活。 在在“TF-承載細(xì)胞承載細(xì)胞”上上形成形成“ TF-F7a復(fù)合物復(fù)合物 ”（ 第第1個(gè)個(gè) ），負(fù)責(zé)啟動(dòng)凝血；），負(fù)責(zé)啟動(dòng)凝血； 之后在之后在“TF-承載細(xì)胞承載細(xì)胞”上，激活上，激活“ F10a-F5a復(fù)合物復(fù)合物 ”（ 第第2個(gè)個(gè) ），少量生成凝血酶；），少量生成凝血酶； 在活化血小板表面，生成在活化血小板表面，生成“ F8a-F9a復(fù)合物復(fù)合物 ”（ 第第3個(gè)個(gè) ），繼續(xù)激活），繼續(xù)

10、激活“ F10a-F5a復(fù)合復(fù)合物物 ” 放大，從而促進(jìn)生成大量的凝血酶。放大，從而促進(jìn)生成大量的凝血酶。小結(jié)小結(jié)1.1.傳統(tǒng)的凝血瀑布理論，有局限性，并不完美。傳統(tǒng)的凝血瀑布理論，有局限性，并不完美。內(nèi)、外源凝血通路，并不完全獨(dú)立內(nèi)、外源凝血通路，并不完全獨(dú)立，而是存在復(fù)雜的相互作用。而是存在復(fù)雜的相互作用。2 2. .TFTF承載細(xì)胞承載細(xì)胞（TF-bearing cells），與），與激活的血小板激活的血小板作為主要的細(xì)胞表面，是聚集各作為主要的細(xì)胞表面，是聚集各種促凝復(fù)合物發(fā)生反應(yīng)的場(chǎng)所。種促凝復(fù)合物發(fā)生反應(yīng)的場(chǎng)所。3 3. .外源性組織因子（外源性組織因子（TF）起著凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)作

11、用；而）起著凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)作用；而“內(nèi)源性酶復(fù)合物內(nèi)源性酶復(fù)合物”(即即F9a-F8a復(fù)合物復(fù)合物)起著凝血的繼續(xù)放大作用。起著凝血的繼續(xù)放大作用。4 4. .我們看到我們看到F12，并未在這個(gè)，并未在這個(gè)“新型細(xì)胞學(xué)凝血理論新型細(xì)胞學(xué)凝血理論”中得到體現(xiàn)。中得到體現(xiàn)。F12并不參與機(jī)并不參與機(jī)體的生理性止血體的生理性止血；但是接觸性激活（如，體內(nèi)導(dǎo)管等），還是要經(jīng)過(guò)；但是接觸性激活（如，體內(nèi)導(dǎo)管等），還是要經(jīng)過(guò)F12的作用，啟的作用，啟動(dòng)止血過(guò)程（內(nèi)源性）動(dòng)止血過(guò)程（內(nèi)源性）5 5. .這或許也提示，凝血功能檢測(cè)，這或許也提示，凝血功能檢測(cè)，包含血小板的全血樣本是非常關(guān)鍵的包含血小板的全血樣

12、本是非常關(guān)鍵的，更接近真實(shí)，更接近真實(shí)的人體生理環(huán)境，比血漿學(xué)檢測(cè)更有優(yōu)勢(shì)。的人體生理環(huán)境，比血漿學(xué)檢測(cè)更有優(yōu)勢(shì)。1.1.當(dāng)缺乏當(dāng)缺乏F-XIIF-XII、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)會(huì)顯示凝血時(shí)、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)會(huì)顯示凝血時(shí)間延長(zhǎng)間延長(zhǎng)（APTTAPTT），但機(jī)體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？，但機(jī)體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？在體內(nèi)，組織細(xì)胞能夠產(chǎn)生足夠的和必要的在體內(nèi)，組織細(xì)胞能夠產(chǎn)生足夠的和必要的TFTF，啟動(dòng)血液凝固。，啟動(dòng)血液凝固。TFTF在皮膚、器在皮膚、器官表面、血管外膜、上皮間葉細(xì)胞表面表達(dá)，形成了一層止血保護(hù)層。確保血管官表面、血管外膜、上皮間

13、葉細(xì)胞表面表達(dá)，形成了一層止血保護(hù)層。確保血管損傷后，立即表達(dá)釋放損傷后，立即表達(dá)釋放TFTF，激活血液凝固過(guò)程。，激活血液凝固過(guò)程。而所謂的內(nèi)源凝血途徑并未顯現(xiàn)出應(yīng)有的生理作用，新的凝血機(jī)制中也沒有而所謂的內(nèi)源凝血途徑并未顯現(xiàn)出應(yīng)有的生理作用，新的凝血機(jī)制中也沒有XIIXII因子、激肽酶原（因子、激肽酶原（PKPK）、高分子激肽（）、高分子激肽（HMWKHMWK）2.為什么缺乏為什么缺乏VIII因子或因子或IX因子時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血，而外源凝血途徑因子時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血，而外源凝血途徑不能阻止出血呢？或者說(shuō)為什么血友病患者的外源性途徑就不能代償止血？不能阻止出血呢？或者說(shuō)為什么血

14、友病患者的外源性途徑就不能代償止血？我們從該凝血模型可以看出，單純由外源性凝血途徑直接生成的我們從該凝血模型可以看出，單純由外源性凝血途徑直接生成的F10a，僅僅存，僅僅存在于在于“TF-承載細(xì)胞承載細(xì)胞”表面，而大量的表面，而大量的F10a需要通過(guò)需要通過(guò)“內(nèi)源性酶復(fù)合物內(nèi)源性酶復(fù)合物”（即（即F8-F9復(fù)合物）的激活來(lái)直接在血小板表面產(chǎn)生。因此，當(dāng)復(fù)合物）的激活來(lái)直接在血小板表面產(chǎn)生。因此，當(dāng)F8或或F9缺乏時(shí)，患者就不缺乏時(shí)，患者就不能生成大量的能生成大量的F10，進(jìn)而無(wú)法通過(guò)，進(jìn)而無(wú)法通過(guò)“F10-F5復(fù)合物復(fù)合物”去大量激活生成凝血酶。去大量激活生成凝血酶。3.體外試驗(yàn)時(shí)，為什么凝血

15、酶爆發(fā)性生成前有一個(gè)延緩期呢？體外試驗(yàn)時(shí)，為什么凝血酶爆發(fā)性生成前有一個(gè)延緩期呢？VII因子與因子與TF結(jié)合后，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈哂H和力的結(jié)合后，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈哂H和力的FVIIa，再與，再與TF結(jié)合形成結(jié)合形成TF-FVIIa，TF-FVIIa激活激活FIX因子和因子和FX因子成為因子成為FIXa和和FXa，TF-FVIIa復(fù)合物和復(fù)合物和F-Xa很快會(huì)被組織因子途徑抑制物（很快會(huì)被組織因子途徑抑制物（TFPI）結(jié)合而被抑制，同時(shí)在缺少）結(jié)合而被抑制，同時(shí)在缺少FVa的的情況下，情況下，F(xiàn)Xa只能激活產(chǎn)生微量的凝血酶，盡管這些微量的凝血酶還不足以引只能激活產(chǎn)生微量的凝血酶，盡管這些微量的凝血酶還不足以

16、引發(fā)產(chǎn)生交聯(lián)纖維蛋白，但是這些凝血酶能夠反過(guò)來(lái)激活發(fā)產(chǎn)生交聯(lián)纖維蛋白，但是這些凝血酶能夠反過(guò)來(lái)激活FV因子、因子、FVIII因子和因子和XI因子，至此過(guò)程是一個(gè)凝血酶爆發(fā)性生成前有一個(gè)延緩期因子，至此過(guò)程是一個(gè)凝血酶爆發(fā)性生成前有一個(gè)延緩期4.為什么缺乏為什么缺乏XI因子引起的出血程度要比因子引起的出血程度要比VIII因子或因子或IX因子缺乏引起的出血輕因子缺乏引起的出血輕得多呢？得多呢？XI因子的作用是激活因子的作用是激活I(lǐng)X因子，但是因子，但是TF-FVIIa能激活能激活I(lǐng)X因子，削弱了因子，削弱了XI因子的因子的重要性重要性生理的抗凝機(jī)制生理的抗凝機(jī)制細(xì)胞因素：細(xì)胞因素： 單核巨噬細(xì)胞系

17、統(tǒng)：促凝物可被吞噬和清除 肝細(xì)胞：被激活的凝血因子可被肝臟攝取和滅活 合成抗凝物AT、2-M 血管內(nèi)皮細(xì)胞： 合成或釋放PGI2抑制PLT聚集 釋放表面的硫酸乙酰肝素、TM抗凝作用 合成或釋放t-PA激活PLGPL促進(jìn)纖溶體液因素：體液因素：主要是生理性抗凝蛋白 抗凝血酶 蛋白C系統(tǒng) 組織因子途徑抑制物 抗血液凝固系抗血液凝固系統(tǒng)統(tǒng)抗凝血酶抗凝血酶u一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對(duì)絲氨酸蛋白酶有抑制作用，一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對(duì)絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對(duì)多數(shù)諸如故對(duì)多數(shù)諸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨(dú)、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨(dú)AT的抑制活的抑制活性很

18、低，而與硫酸乙酰肝素（性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍以）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍以上。上。蛋白蛋白Cu由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復(fù)合體激活為血栓調(diào)理素復(fù)合體激活為APC，并在蛋白，并在蛋白S的輔助下滅活的輔助下滅活a和和a。APC還具有抑制還具有抑制a與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用。組織因子途徑抑制物組織因子途徑抑制物u由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種