中文卷四國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)ISPE制藥工程基本指引——水和蒸汽系統(tǒng)

1、國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）制藥工程基本指南一一水和蒸汽系統(tǒng)1、引言1?1背景制藥工業(yè)用的水和蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造和驗(yàn)證（調(diào)試和確認(rèn)）是建造者、工程專業(yè)人員和設(shè)備供應(yīng)商的關(guān)鍵機(jī)會(huì)。為此，要求水和蒸汽系統(tǒng)符合現(xiàn)行的GMP1定，同時(shí)應(yīng)符合其他一切管理法律、法規(guī)和規(guī)定。由于對(duì)管理要求的不同解釋和過(guò)分保守的設(shè)計(jì)方法，接入水和蒸汽系統(tǒng)的費(fèi)用差別很大。本指南旨在給予實(shí)際的、一致的解釋，而仍允許有靈活性和改進(jìn)。本指南由ISPE根據(jù)各工業(yè)界和專業(yè)的代表反饋的信息以及FDA6出的意見(jiàn)而制訂。 該指南反映了ISPE關(guān)于水和蒸汽新系統(tǒng)工程的現(xiàn)行想法。工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的演變是大家公認(rèn)的，因此本文件反映了對(duì)迄今為止的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的

2、理解。1?2指南范圍本指南用于設(shè)計(jì)、建造和操作新的水和蒸汽系統(tǒng)。指南既不是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，也不是一個(gè)詳細(xì)設(shè)計(jì)指南。水和蒸汽系統(tǒng)的驗(yàn)證，包括調(diào)試和確認(rèn)，不在本指南中作深入討論，而在“調(diào)試和確認(rèn)基本指南”中闡述。本指南的目的是集中工程問(wèn)題， 并提供費(fèi)用低廉的水和蒸汽系統(tǒng)。 當(dāng)闡述非工程問(wèn)題時(shí) （例如：微生物問(wèn)題），其中包括的資料是強(qiáng)調(diào)上述問(wèn)題的重要性和上述問(wèn)題對(duì)水和蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)產(chǎn)生的影響。因此，不全面闡述非工程問(wèn)題，而需要技術(shù)資料時(shí),必須向QA&B門(mén)和技術(shù)專家征詢專門(mén)意見(jiàn)。本指南主要用于符合美國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的規(guī)定，并遵循美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和參考文獻(xiàn)。而在今后的修訂版中可以收編歐洲和其他非美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)。1?3制藥

3、水系統(tǒng)的一些適用FDA現(xiàn)行規(guī)程和指南：食品、藥品和化妝品條例美國(guó)藥典XXIV21CFR-211高純化水系統(tǒng)檢驗(yàn)的FDA旨南1?4基本概念本指南中闡述的基本概念有：a）定義所需水的質(zhì)量和配置供水系統(tǒng)的方法b）臨界工藝參數(shù)c）工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEPd）設(shè)計(jì)方案a）定義所需水的質(zhì)量和配置供水系統(tǒng)的方法：從管理以及技術(shù)和財(cái)務(wù)觀點(diǎn)看，新的制藥用水和蒸汽系統(tǒng)最關(guān)鍵一步也許是所需水或蒸汽的技術(shù)規(guī)范制定的水或蒸汽的技術(shù)規(guī)范很可能對(duì)水、汽系統(tǒng)的壽命周期成本有較大影響，而超過(guò)隨后的任何設(shè)計(jì)決定。另外，受管理工業(yè)必須考慮不符合規(guī)范和供水系統(tǒng)故障的費(fèi)用。因此，在設(shè)計(jì)過(guò)程中，在設(shè)計(jì)初期謀求質(zhì)保部門(mén)和技術(shù)專家的忠告對(duì)設(shè)

4、計(jì)師至關(guān)重要。一旦確定水和/或蒸汽的工藝要求，則需提出系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案。本指南介紹其他基本的水和蒸汽系統(tǒng)的預(yù)制構(gòu)件和每個(gè)預(yù)制件的有關(guān)優(yōu)/缺點(diǎn)。 為此， 在投資費(fèi)用； 供水化學(xué)；成品水質(zhì)量；化學(xué)處理；用水消耗；能耗；外界服務(wù)維修費(fèi)要求；化學(xué)/微生物/內(nèi)毒素排除功能等有關(guān)方面，基本預(yù)制構(gòu)件都要考核合格。指南強(qiáng)調(diào)在供水質(zhì)量；預(yù)處理和最終處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)；貯水和配水系統(tǒng)設(shè)計(jì)和操作/維修步驟基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)如何確定系統(tǒng)設(shè)計(jì)。本指南的目的是通過(guò)改善系統(tǒng)的性能和可靠性，來(lái)改善整個(gè)工業(yè)中制藥用水和蒸汽質(zhì)量的穩(wěn)定性。指南還提供給用戶其他基本的系統(tǒng)預(yù)制構(gòu)件，以能可靠和穩(wěn)定地生產(chǎn)所需的優(yōu)質(zhì)水或蒸汽。b）臨界工藝參數(shù)：臨界參數(shù)定

5、義為直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：因?yàn)槲⑸镔|(zhì)量無(wú)法實(shí)現(xiàn)直接監(jiān)測(cè)，所以根據(jù)控制微生物生長(zhǎng)確定的參數(shù)通常認(rèn)為是具有臨界性的。參數(shù)可包括溫度；UV強(qiáng)度；臭氣濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學(xué)純度，其質(zhì)量屬性（生產(chǎn)的水性能）可在每一工序中或其后和直接確認(rèn)正確進(jìn)行操作進(jìn)監(jiān)測(cè)。關(guān)于生產(chǎn)制藥用水的系統(tǒng)，在正式的專題文章中敘述的性能明顯構(gòu)成臨界參數(shù)。精密的儀器儀表系指測(cè)取臨界質(zhì)量屬性的儀表。本概念在第二章中闡述，并作為后一章適用處闡述的基礎(chǔ)使用。c）工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEPGE即認(rèn)設(shè)計(jì)中的所有系統(tǒng)，不管是否是供水系統(tǒng)、供蒸汽系統(tǒng)、升降機(jī)、過(guò)程反應(yīng)器、安全閥或休息室等等，都需要采用某一方式進(jìn)行調(diào)試和/或確認(rèn)

6、。幾乎所有系統(tǒng)都需要有文件證明，進(jìn)行檢驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)。GEPW用本規(guī)范建議生產(chǎn)廠應(yīng)使所有責(zé)任人（工程師、操作工、質(zhì)保部門(mén)和其他有關(guān)部門(mén)），盡早介入計(jì)劃、設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試/確認(rèn)階段，以便保證對(duì)系統(tǒng)一次性完成文件。d）設(shè)計(jì)方案本指南強(qiáng)調(diào)供水系統(tǒng)能以許多不同的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，但仍然符合系統(tǒng)的全部要求。指南對(duì)設(shè)計(jì)鼓勵(lì)采用計(jì)劃法，以及來(lái)自本機(jī)構(gòu)各部門(mén)的資料，包括質(zhì)量保證部門(mén)。1?5指南結(jié)構(gòu)指南結(jié)構(gòu)請(qǐng)參見(jiàn)下圖表1-1。業(yè)已按邏輯決定過(guò)程編制章節(jié)，以有助于確定所需要的制藥用水類型和提供水所需的系統(tǒng)設(shè)計(jì)。圖1-1制藥用水和蒸汽基本指南結(jié)構(gòu)2、主要設(shè)計(jì)原理2?1引言制藥用水在藥品生產(chǎn)中是最廣泛使用的成分，并且是設(shè)備

7、/系統(tǒng)清潔的主要部分。因此，制藥用水的生產(chǎn)系統(tǒng)在各生產(chǎn)設(shè)施中是關(guān)鍵部分。生產(chǎn)制藥用水的性質(zhì)是盡量減少或消除污染的潛在源頭。本指南考慮到這一點(diǎn)，并且考慮到工程師能設(shè)計(jì)出或保證控制風(fēng)險(xiǎn)的工具。制藥用水和蒸汽的質(zhì)量，不僅從規(guī)章制度觀點(diǎn)看是關(guān)鍵，而且從財(cái)務(wù)觀點(diǎn)看也是關(guān)鍵。制藥用水和蒸汽的技術(shù)規(guī)范對(duì)系統(tǒng)的壽命周期費(fèi)用影響最大。為此，必須說(shuō)明：所有制藥用水（非制藥和US吟題篇目中規(guī)定的制藥用水）者B能按技術(shù)規(guī)范生產(chǎn)。制訂無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)中使用制藥用水和蒸汽系統(tǒng)里所需的微生物控制等級(jí)，需要了解產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)廠根據(jù)充分了解工藝和系統(tǒng)設(shè)備的能力，需規(guī)定合適的制藥用水純度。生產(chǎn)廠必須確定每道處理工序的具體

8、純化能力、設(shè)備運(yùn)行的限制和關(guān)鍵參數(shù)，這在化學(xué)上、物理上或生物學(xué)上都影響水/蒸汽的規(guī)定質(zhì)量。 技術(shù)專家的QA忠告應(yīng)當(dāng)極力獲取， 以便對(duì)這個(gè)重要領(lǐng)域提供進(jìn)一步細(xì)節(jié)。USP闡述兩種制藥用水質(zhì)量（USP屯化水和USFtt射用水）。本指南支持上述兩種制藥用水的質(zhì)量，外加非制藥用水，包括“飲用水”。根據(jù)最后處理工序命名制藥生產(chǎn)中使用的非制藥用水（不包括“飲用水”），這是通常的做法。（即：反滲透/RO水、去離子水/DI水等等）。在USM,對(duì)專題篇目中規(guī)定的USP藥用水制訂技術(shù)規(guī)程提供了指南。 另外， 高純化水系統(tǒng) （由FDA人員開(kāi)發(fā)）檢驗(yàn)的FDA旨南還給用戶提供有用資料。2?2美國(guó)藥典（USP在美國(guó)，USP

9、是生產(chǎn)供消費(fèi)的醫(yī)療產(chǎn)品的指南。USP寸若干種水，包括制藥（USP劑型制備中使用的兩種散裝水，“注射用水”和“純化水”，規(guī)定了水的質(zhì)量、純度、包裝和標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)。本指南涉及兩種制藥用（USP水生產(chǎn)，而未提及USP中專門(mén)規(guī)定的其他“包裝水”。USP24（和補(bǔ)遺）是本指南編制時(shí)的現(xiàn)行版本。2?2?1USP純化水“純化水”正式專門(mén)規(guī)定的要求：“純化水”：從符合“美國(guó)環(huán)境保護(hù)局國(guó)家主要飲用水條例”，或符合歐盟或日本類似條例的水中獲取，并稱為“飲用水”不含添加劑采用合適的處理方法制取滿足水導(dǎo)電率的要求滿足總有機(jī)碳（TOC要求2?2?2USP注射用水（WFD“注射用水”的正式專門(mén)規(guī)定的要求：“注射用水”：符合“

10、純化水”的全部要求采用合適的工藝制取，并采用蒸儲(chǔ)法或反滲透法純化符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求，并且含量不超過(guò)0.25USP內(nèi)毒素單位/毫升采用合適方法制取，以便將微生物生長(zhǎng)減至最低限度。2?2?3非專門(mén)規(guī)定的但合格的要求USP“一般資料”提供說(shuō)明規(guī)定用意的背景資料。本指南附錄中包括下列資料：純化水系統(tǒng)要求經(jīng)常消毒和檢測(cè)微生物，以保證使用點(diǎn)上的水符合相應(yīng)的微生物質(zhì)量要求注射用水“最后采用蒸儲(chǔ)法或反滲透法處理”，這意味著蒸儲(chǔ)釜或RO設(shè)備是設(shè)施的最后工序?！北仨氃O(shè)計(jì)生產(chǎn)、存儲(chǔ)和分配注射用水使用的系統(tǒng)，以防止微生物污染和微生物內(nèi)毒素形成，并且必須驗(yàn)證注射用水?！苯ㄗh“純化水”作用限量為100CFU/100m

11、l(10,000CFU/100mD建議“注射用水”作為限量為10CFU/ml(10CFU/100mJ)樣品最小量為USP屯化水1ml,而WFI為100ml(FDA建議純化水為100ml,WFI為250ml)注：“必須強(qiáng)調(diào)：上述作用量指南并不是為了全部包括對(duì)使用成分水的各種情況。因此，生產(chǎn)廠有責(zé)任補(bǔ)充一般作用量指南，以便適合每種特殊的生產(chǎn)情況”USP24第2163頁(yè)。在設(shè)計(jì)制藥或醫(yī)藥器械供水系統(tǒng)時(shí)，設(shè)計(jì)師向生產(chǎn)廠的技術(shù)專家咨詢，以便確定必須達(dá)到何種純化等級(jí)是至關(guān)重要的。2?2?4USP試驗(yàn)和儀器儀表要求三級(jí)電導(dǎo)率試驗(yàn)級(jí)測(cè)量方法驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)一級(jí)用進(jìn)水管路中的或定時(shí)取集的樣品，然后用USPR新修訂本中的

12、一級(jí)表測(cè)取導(dǎo)電率和工作水溫。確定極限導(dǎo)電率。二級(jí)在強(qiáng)力攪拌并且在達(dá)到25C1C正常5分鐘凈值變化不超過(guò)溫度后，就導(dǎo)電率而言，至少再試驗(yàn)0.1Ns/cmw,則可測(cè)取導(dǎo)電100ml一級(jí)定時(shí)取集的樣品。率。若低于2.1Ns/cm,說(shuō)明符合要求。三級(jí)若二級(jí)試驗(yàn)未滿足要求， 則5分鐘內(nèi)在保用USRR新修訂本的三級(jí)表確持溫度的情況下要重新試驗(yàn)樣品。先添加定極限導(dǎo)電率。若測(cè)取的導(dǎo)電0.3ml/100ml飽和氯酸鉀溶液，然后測(cè)定率超過(guò)極限值，或者PH值超過(guò)PH精確到0.1PH單位。5至7的范圍，說(shuō)明水不符合要求。驗(yàn)收調(diào)整測(cè)量導(dǎo)電率的儀表要求溫度測(cè)量0.25C精度分辨率0.1Ns/cm導(dǎo)電率傳感器常數(shù)2麻度讀數(shù)

13、精度0.1Ns/cm進(jìn)水管路中儀表位置：必須反映使用水的質(zhì)量。配水退路的最佳位置一般在管路中最后“使用點(diǎn)”閥后，并在貯水箱退水接頭前。儀器型號(hào)：上述程序是根據(jù)“沉浸”或“流經(jīng)”導(dǎo)電率傳感器的用途。控制USP藥用水使用的導(dǎo)電率讀數(shù)必須是非熱補(bǔ)償測(cè)量值。2?2?5總有機(jī)碳（TOC和TOC空制要求TOC4高純化水中是間接測(cè)取碳的的有機(jī)分子的。US睞用進(jìn)水管路中能作TOC試驗(yàn)來(lái)代替USP22“氧化物”濕式化學(xué)試驗(yàn)。USP艮據(jù)研究成果和制藥用水系統(tǒng)的工業(yè)廣泛調(diào)查曾測(cè)取的極限值為0.5ppm或500ppb。測(cè)取TOC用的儀器用儀器測(cè)取從水系統(tǒng)手工拆下的滑流和定時(shí)采集的樣品的進(jìn)水管路中的TOC而用自動(dòng)出水管

14、路中樣品輸入系統(tǒng)處理大量定時(shí)采集的樣品。USP尚不阻止驗(yàn)收技術(shù)的使用，但對(duì)下列儀器的試驗(yàn)方法作了限制，因?yàn)檫@些儀器能完全氧化二氧化碳（CO2中的有機(jī)分子、 能測(cè)量在無(wú)機(jī)碳 （IC）與有機(jī)分子氧化中生成的CO2含量間識(shí)別CO2勺碳含量、保持儀器檢測(cè)極限值等于或小于0.05mg/L和定期顯示設(shè)備的“適用性”。在許多驗(yàn)收方法都可測(cè)取高純化水中的TOC所有驗(yàn)收方法都有相同的基本操作法、徹底氧化CO2的有機(jī)分子和測(cè)取該CO2根據(jù)上述概念，市場(chǎng)上供給的各種儀器都可使用三種基本方法，采用徹底氧化二氧化碳（CO2中的有機(jī)分子，并測(cè)取CO2的碳含量來(lái)測(cè)取水樣品的有機(jī)碳。TOC分析儀不同組合中，通常使用4種氧化法

15、和4種CO2M量法。預(yù)計(jì)總碳（TQ量可包括溶解的CO妙生的無(wú)機(jī)碳和必須從TC中減去的碳酸氫鹽，以便在樣品中產(chǎn)生總有機(jī)碳。而有些TO8析儀采用先酸化樣品，然后去除氣體或真空排除CO2后再去除無(wú)機(jī)碳（IC）。制藥水中的IC含量一般非常低，所以通常無(wú)需采用IC清除工藝。TOC分析儀型號(hào)試驗(yàn)室分析儀進(jìn)水管路分析儀進(jìn)水管路中能工作的試驗(yàn)室分析儀USP僉收測(cè)量TOO已證明成熟技術(shù)時(shí)，一般應(yīng)用試驗(yàn)室質(zhì)量控制使用操作步驟。當(dāng)上述技術(shù)在試驗(yàn)室為普通技術(shù)時(shí)，則對(duì)管路TOCB用要作異常限制。TOS析儀必須：保持校準(zhǔn)良好，以保證測(cè)取可靠的、連貫的讀數(shù)。定期檢查“適用性”標(biāo)準(zhǔn)化可在進(jìn)水或出水管路中使用若裝在進(jìn)水管路中，

16、分析儀必須反映使用的水質(zhì)量超出偏差超出讀數(shù)可視為上述類型有機(jī)污染的直接結(jié)果。由于外部電干擾等，亦可發(fā)生測(cè)試信號(hào)。所有測(cè)試信號(hào)都必須識(shí)別，并正式加以說(shuō)明。必須提供處理超范圍測(cè)試信號(hào)的操作步驟。而操作步驟應(yīng)闡述連續(xù)驗(yàn)收讀數(shù)后發(fā)生的短時(shí)測(cè)試峰信號(hào)，之后為類似驗(yàn)收讀數(shù)，尤其在進(jìn)水管路中使用時(shí)。操作步驟應(yīng)列出潛在干擾源，若測(cè)試信號(hào)在若干驗(yàn)收讀數(shù)前和后發(fā)生，則允許驗(yàn)收這種測(cè)試信號(hào)，無(wú)需再作調(diào)查。使用進(jìn)水管路中批抽樣系統(tǒng)時(shí)， 若將樣品分析時(shí)間延長(zhǎng)至30或60分， 而不用較短的分析時(shí)間，則可將未說(shuō)明的測(cè)試信號(hào)減至最低限度。本技術(shù)能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)測(cè)量更多的樣品，然后在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)按照統(tǒng)計(jì)分析給出記錄結(jié)果。表21進(jìn)水

17、管路與出水管路TOCS測(cè)比較進(jìn)水管路出水管路，性監(jiān)控器應(yīng)包括內(nèi)裝警報(bào)器，并將“超技術(shù)范圍”偏差編程序。本監(jiān)控器應(yīng)采用常規(guī)極限響應(yīng)法，并作適用性試驗(yàn)。試驗(yàn)室儀器應(yīng)能測(cè)取堅(jiān)硬的氧化物含量，并應(yīng)包括自動(dòng)出水管路樣品輸入系統(tǒng)處理大量的定時(shí)采集樣品。 為此，需采用大量供給的清潔聚合物基樣品容器。試驗(yàn)室儀器將需要試劑和控制氣體。苫裝費(fèi)根據(jù)上述特性，并安裝單機(jī)組，費(fèi)用居中。若安裝多機(jī)組，則費(fèi)用居局。根據(jù)上述特性，費(fèi)用居高。費(fèi)用低至高，這取決于儀器適用性和極限響應(yīng)試驗(yàn)的能力以及安裝的儀器數(shù)量。費(fèi)用高建議試驗(yàn)頻次448次/日建議頻次根據(jù)儀器趨向特殊要求或“超技術(shù)規(guī)范”偏差有關(guān)要求以及隨后的調(diào)查。請(qǐng)參見(jiàn)“特殊要求

18、”章中。1次/班u用性和極限響試驗(yàn)頻次按照文件記載1次/班2?2?6USP23微生物的內(nèi)毒素試驗(yàn)微生物污垢和內(nèi)毒素傳統(tǒng)方法是在水系統(tǒng)使用點(diǎn)取樣試驗(yàn)。USP24ft這方面尚無(wú)變化。2?2?7USP23PH測(cè)試需用符合USP24P極限值的試驗(yàn)水， 該水為第3級(jí)出水管路導(dǎo)電率試驗(yàn)的部分（PH值必須確認(rèn)在57范圍內(nèi)）。試驗(yàn)可使用校準(zhǔn)的出水管路中的儀表。必須使用已知PH值溶液，其值的范圍為57的溶液進(jìn)行校準(zhǔn)。校準(zhǔn)頻次應(yīng)保證保持精度等級(jí)。關(guān)于方法和頻次的特殊建議，請(qǐng)求助生產(chǎn)廠。2?2?8驗(yàn)證的備用儀表當(dāng)作出有關(guān)驗(yàn)證的類型、地點(diǎn)和范圍的決定時(shí)，不應(yīng)排除監(jiān)測(cè)儀的故障。因?yàn)楸仨殢尿?yàn)收極限值中調(diào)查每個(gè)偏差，所以，

19、應(yīng)當(dāng)與校準(zhǔn)的試驗(yàn)室儀器一并補(bǔ)充進(jìn)水管路儀表作為備用儀表。驗(yàn)證應(yīng)包括出水管路方式運(yùn)行，這可當(dāng)作進(jìn)水管路儀器的補(bǔ)充或替換方法。出水管路試驗(yàn)室試驗(yàn)亦應(yīng)包括保持校準(zhǔn)良好的備用儀器，以防萬(wàn)一主機(jī)組發(fā)生故障。2?3制藥用水質(zhì)量技術(shù)要求2?3?1規(guī)定水的質(zhì)量任何制藥過(guò)程供給的水的質(zhì)量， 都必須符合最終產(chǎn)品所需的質(zhì)量。 這不足以詳細(xì)說(shuō)明符合USM概述的兩種制藥用水的技術(shù)要求的水質(zhì)量。兩種水是指USP屯化水和WFI,這是最低標(biāo)準(zhǔn)。如需用更高的技術(shù)要求，這取決于產(chǎn)品的預(yù)定用途和生產(chǎn)生品使用的工藝。按照成品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術(shù)要求的邏輯性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責(zé)任。制藥用水的用途可分類為:劑型生產(chǎn)過(guò)程中的配料

20、活性制藥配料（API）過(guò)程中配料（API術(shù)語(yǔ)可與BPC即化學(xué)原料藥通用。）設(shè)備清潔或沖洗劑型配料使用的水必須是US*門(mén)規(guī)定的，并且必須按技術(shù)要求生產(chǎn)。對(duì)可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有控制論據(jù)。關(guān)于注射用藥生產(chǎn)、某些眼藥和某些吸入劑，預(yù)期應(yīng)使用USPWF水。USP屯化水和WFI制藥用水的專門(mén)規(guī)定生產(chǎn)、加工或制藥工作配制中使用的水的基本要求。關(guān)于制藥用水無(wú)要求的某些應(yīng)用方面，生產(chǎn)廠可制訂相當(dāng)于USP-WFI或純化水的質(zhì)量技術(shù)要求，具體制訂取決于特殊用途。APIs生產(chǎn)中作配料（無(wú)菌散裝除外）或者清洗或沖洗循環(huán)作清洗溶劑使用的水技術(shù)要求，必須由生產(chǎn)廠確定。在有些情況下，可使用“飲用水”，

21、或者可制訂某些化學(xué)藥品或微生物或內(nèi)毒素質(zhì)量規(guī)范，或者可使用一種制藥用水。本技術(shù)要求應(yīng)按照成品藥污垢的潛力。如取得質(zhì)保部門(mén)批準(zhǔn)，必須作出水用途的決定。如理由正當(dāng)，在制藥操作中，包括生產(chǎn)設(shè)備清洗/清潔和沖洗、試驗(yàn)室用途和生產(chǎn)中配料或配制散裝活性制藥配料，都可使用非制藥用水（包括“飲用水”）。不過(guò)，制藥用水必須與制備（作配料）制藥劑型一并使用。關(guān)于制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必須按照FDA“高純化水系統(tǒng)檢驗(yàn)指南”制訂適用的微生物質(zhì)量技術(shù)規(guī)范。對(duì)于非無(wú)菌制藥藥品，應(yīng)按照藥品的用途、藥品的性質(zhì)和對(duì)使用者的潛在危害評(píng)價(jià)細(xì)菌的意義。因此，盼望生產(chǎn)廠制訂使用制藥用水類型有關(guān)的細(xì)菌數(shù)目的細(xì)菌警戒和作用等級(jí)。該等級(jí)必

22、須符合所討論的系統(tǒng)工藝要求和歷史記錄。美國(guó)藥典規(guī)定：通常考慮允許使用的作用等級(jí)飲用水為500CFU/ml純化水為100CFU/ml和WFI為10CFU/100mL并且可以根據(jù)水的用途規(guī)定得更嚴(yán)格。 后面還要討論微生物系統(tǒng)設(shè)計(jì)設(shè)想（見(jiàn)第8章）。用戶應(yīng)考慮制藥用水中的細(xì)菌會(huì)否危害藥品儲(chǔ)藏或藥品的穩(wěn)定性，或者制藥用水可否與病原菌或內(nèi)毒素一起毒害藥品。所以，必須定義符合生產(chǎn)藥品要求的專用微生物目標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。供水系統(tǒng)必須符合上述目標(biāo)，并必須制訂和履行監(jiān)測(cè)計(jì)劃，其目的是用文件證明上述標(biāo)準(zhǔn)是始終符合的。供水系統(tǒng)設(shè)計(jì)涉及的工程師必須了解使用點(diǎn)供水中的化學(xué)藥品和微生物的品質(zhì)屬性。制藥用水和蒸汽的最終質(zhì)量，由生產(chǎn)工

23、藝和成品、供水的質(zhì)量、預(yù)處理和最終處理分系統(tǒng)、貯水/配水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的操作/維修步驟確定。應(yīng)當(dāng)努力謀求專家的QA忠告，以便對(duì)這一重要領(lǐng)域給予更詳細(xì)的意見(jiàn)。臨界參數(shù)定義為在處理階段時(shí)或處理階段后直接影響水質(zhì)量的參數(shù)。例如：熱消毒循環(huán)的水溫對(duì)水質(zhì)有直接影響。關(guān)于化學(xué)制劑的純度，可以在每個(gè)關(guān)鍵工序或其后監(jiān)測(cè)品質(zhì)屬性，并可直接確認(rèn)該工序的本身特性。由于微生物品質(zhì)無(wú)法實(shí)時(shí)直接監(jiān)測(cè)，所以控制微生物生長(zhǎng)所用的參數(shù)通常（取決于系統(tǒng)）認(rèn)為是至關(guān)重要的，諸如溫度、UV強(qiáng)度、臭氧濃度、循環(huán)速率、消毒步驟、正壓力等等。關(guān)于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目（包括生物含量和內(nèi)毒素）中規(guī)定的特性構(gòu)成臨界屬性。精密儀表系指測(cè)取臨界

24、屬性或參數(shù)的儀表。2?5符合GMP題達(dá)到管理要求問(wèn)題，主要是制訂一個(gè)合適的技術(shù)規(guī)范，并用有效的、合適的方法驗(yàn)證/記錄達(dá)到了這些技術(shù)規(guī)范要求。諸如安裝質(zhì)量、抽樣和試驗(yàn)步驟、操作和維修步驟、保存記錄等等問(wèn)題，具重要性常常比純化/分配水所選擇的特殊工藝還要大。預(yù)計(jì)使微生物問(wèn)題更嚴(yán)重的基本條件，一般包括系統(tǒng)設(shè)計(jì)條件，諸如滯止條件、低流率區(qū)域、供水質(zhì)量差等等。采取減輕上述問(wèn)題的措施包括:連續(xù)不斷湍流升高或降低溫度表面光滑、清潔，盡量減少培養(yǎng)基累積經(jīng)常排水、沖洗或消毒淹沒(méi)配水環(huán)（保持配水環(huán)正壓）正確設(shè)計(jì)、安裝和保養(yǎng)系統(tǒng)當(dāng)化學(xué)藥品品質(zhì)控制重要時(shí)，制藥用水系統(tǒng)的主要挑戰(zhàn)是保持微生物質(zhì)量。 制藥工業(yè)和管理機(jī)構(gòu)都

25、認(rèn)識(shí)到防止微生物生長(zhǎng)保持連續(xù)不斷再循環(huán)系統(tǒng)高溫 （65C80C）的有效性。蒸儲(chǔ)法取得成功的歷史悠久，并且有完好的文件記錄，但是，并不是生產(chǎn)內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的用水所考慮的唯一技術(shù)。反滲透法是USP接受的用于WFI的另一種唯一技術(shù)。目前，已成功使用超濾法生產(chǎn)嚴(yán)格的內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的滿足WFI屬性的用水，但是，無(wú)法按規(guī)程生產(chǎn)制藥用水等級(jí)的WFL因?yàn)橛绊懴到y(tǒng)中任一單元運(yùn)行的設(shè)計(jì)和操作因素會(huì)影響整個(gè)系統(tǒng)，所以，必須整體考慮制藥用蒸汽和水的每個(gè)處理系統(tǒng)。為此，判定進(jìn)入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)的制藥用水或蒸汽的質(zhì)量參數(shù)是非常有用的。隨著每一工序漸進(jìn)，應(yīng)增進(jìn)水的質(zhì)2?4臨界工藝參數(shù)量。增進(jìn)一種質(zhì)量屬性（例如導(dǎo)電性

26、、塵粒含量或顏色）的措施，并非一定會(huì)增進(jìn)另一種質(zhì)量屬性（例如微生物數(shù)目）。2?6設(shè)計(jì)范圍與工作范圍本指南承認(rèn)在“設(shè)計(jì)范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)別，并且承認(rèn)該區(qū)別對(duì)驗(yàn)證和設(shè)施系統(tǒng)的運(yùn)行的影響。這些標(biāo)準(zhǔn)定義為：見(jiàn)圖21設(shè)計(jì)范圍：系指設(shè)計(jì)師當(dāng)作確定設(shè)計(jì)水系統(tǒng)特性要求的基礎(chǔ)而使用的規(guī)定范圍或控制變數(shù)的精度。允許工作范圍：系指能生產(chǎn)合格的藥品用水中經(jīng)驗(yàn)證的臨界參數(shù)的范圍。正常工作范圍：系指在正常操作時(shí)，由生產(chǎn)廠可按參數(shù)（即：導(dǎo)電性）的期望驗(yàn)收值選用的范圍。該范圍必須在允許的工作范圍內(nèi)。a）若水或蒸汽系統(tǒng)符合全部所述的設(shè)計(jì)條件，那么，從GM現(xiàn)點(diǎn)看，系統(tǒng)運(yùn)行是否合格，這取決于允許工作范圍內(nèi)運(yùn)行。b）制藥用

27、水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標(biāo)準(zhǔn)可以要求成品水質(zhì)量導(dǎo)電率為0.5s/cnX2莫姆/cm）或按設(shè)計(jì)條件更好。不過(guò)，該制藥用水的允許工作范圍可以允許生產(chǎn)導(dǎo)電率為1.3ps/cm0.77莫姆/cm）或更好的優(yōu)質(zhì)水。生產(chǎn)水的正常工作范圍最后由生產(chǎn)廠以導(dǎo)電值約1.0ps/cm1.0莫姆/cm）或更好的值確定，以便給操作提供舒適的環(huán)境。c）正常工作范圍不得超過(guò)制藥用水的允許工作范圍。設(shè)計(jì)條件選擇應(yīng)反映GEPd）對(duì)生產(chǎn)廠來(lái)講，與正常工作范圍同時(shí)采用報(bào)警和作用極限概念，這也是很好的做法。報(bào)警和作用極限應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)的實(shí)際能力。報(bào)警極限以正常工作經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，并在達(dá)到作用極限前采取糾正措施，這定義為通過(guò)產(chǎn)品驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)制訂的工藝條件

28、。作用極限偏差必須當(dāng)作批記錄的一部分保存，因?yàn)樵撈畲黼x經(jīng)驗(yàn)證的參數(shù)的偏差。報(bào)報(bào)警極限警極限報(bào)警極限報(bào)警極限作用極限作用極限范圍范圍正常工作條件正常工作條件允許工作范圍允許工作范圍3、水方案和系統(tǒng)計(jì)劃3?1引言本章概述水系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，其宗旨是與后面的章節(jié)一并提供更好了解制藥用水，即如何使用和怎樣才能供給。本章的主要目的是向用戶提供到此下列方法:a）評(píng)價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)水的質(zhì)量方案b）評(píng)價(jià)提供水使用的系統(tǒng)基本配置關(guān)于系統(tǒng)單元操作設(shè)計(jì)，維修和費(fèi)用因素等詳細(xì)資料在后面的章節(jié)中闡述。本章還概述制藥用水裝置的系統(tǒng)計(jì)劃。該計(jì)劃第一步是按照產(chǎn)品要求、加工工序和最終使用選擇水質(zhì)量。其中包括判定樹(shù)概念，這有助于

29、選擇生產(chǎn)、清潔和輔助工作的制藥和非制藥用水。該計(jì)劃還提供方法，通過(guò)使用點(diǎn)和系統(tǒng)分析，指導(dǎo)用戶建立水系統(tǒng)分配策略。最后，為系統(tǒng)選擇基本配置提供評(píng)價(jià)點(diǎn)。3?2水質(zhì)量方案藥品生產(chǎn)和藥品開(kāi)發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預(yù)定用途。為了幫助送水過(guò)程，US吟題篇目中幾乎對(duì)供各種制藥用途所采用的制藥用水的一般類型明確規(guī)定了最低要求。不過(guò)，制藥廠還有機(jī)會(huì)根據(jù)特殊藥品的特性和工藝工序決定與USP要求不同的制藥用水的質(zhì)量要求。如果采用該方案，藥品生產(chǎn)廠要負(fù)責(zé)保證：生產(chǎn)藥品所使用的水是適用的，能可靠生產(chǎn)安全藥品。雖然制藥用水的質(zhì)量要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠地生產(chǎn)每種情況專用的專用水是不現(xiàn)實(shí)的。若干

30、生產(chǎn)工序一般生產(chǎn)和分配僅僅幾種或者也許只有一種水質(zhì)。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品和工序一般是組合的。最普通的工段在USP中有明確規(guī)定。制藥廠同意，在許多（雖不是大多數(shù)）情況下，USP中規(guī)定的要求對(duì)生產(chǎn)安全產(chǎn)品是充分的。制藥用水更嚴(yán)格的質(zhì)量要求，對(duì)有些產(chǎn)品和工藝可能是適用的，而其他技術(shù)要求可能不如這樣嚴(yán)格。更嚴(yán)格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產(chǎn)品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。在有些情況下，涉及去除雜質(zhì)的可靠滅菌和純化步驟的工藝所要求的水質(zhì)可能沒(méi)有USP中規(guī)定的那樣嚴(yán)格。其他工藝特性也會(huì)影響水質(zhì)要求。在僅用一種水質(zhì)生產(chǎn)作業(yè)中，水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須符合最大負(fù)荷產(chǎn)品或工藝的最嚴(yán)格

31、要求。若不止一種水質(zhì)，則產(chǎn)品和工藝用水常常由最適用的系統(tǒng)來(lái)分類供給。生產(chǎn)的制藥用水的種類數(shù)通常是耗水容積和質(zhì)量變化的函數(shù)。大耗水用戶可能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和分配多種等級(jí)的水是經(jīng)濟(jì)的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。藥品生產(chǎn)使用的主要三種水為:飲用水：符合EPA國(guó)家基本飲用水規(guī)程。圖31中，在適合的非制藥用水一類中包括飲用水制藥用水：符合US*題篇目（即“USP屯化水和USPtt射用水”）中規(guī)定的特種水的要求“適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經(jīng)另外處理，以符合工藝要求。這種水可包括也可不包含微生物控制添加質(zhì)，但并不一定要符合USP/K的制藥用水要求。在本指南中，我們采用由最后/主要工序來(lái)命名生產(chǎn)中使

32、用的非制藥工藝水（反滲透RO*、去離子DI水等等）非制藥用水的生產(chǎn)或驗(yàn)證，其重要性或成本不一定比制藥用水低或少。這能使生產(chǎn)廠確定產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或特定產(chǎn)品和工藝所適用的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。一般說(shuō)，高純化水，其成本較之低純化水昂貴。不過(guò)，各種制水作業(yè)的特性是不同的，例如，具有WFI過(guò)剩能的車間甚至在不必要時(shí)可選擇使用WFI而不是其他等級(jí)的水。 在該例情況下，規(guī)定水質(zhì)的文件應(yīng)確定該產(chǎn)品所要求的水質(zhì)，以及為何使用WFI代替。圖3-1圖示由生產(chǎn)廠能繪制的示意圖結(jié)構(gòu)，圖示出制藥生產(chǎn)過(guò)程中用水的要求。該示意圖應(yīng)與文件一起支持質(zhì)保部門(mén)審查和批準(zhǔn)后所選擇的方案。所選方案應(yīng)以產(chǎn)品和工藝過(guò)程特殊要求為基礎(chǔ)?？傊魏喂に囘^(guò)

33、程供水，為了安全和可靠地生產(chǎn)產(chǎn)品，都必須符合或超過(guò)生產(chǎn)廠規(guī)定的要求。圖31為生產(chǎn)廠提供了對(duì)特定產(chǎn)品、工藝和區(qū)位的經(jīng)必要理由證明的制藥用水要求總覽。由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通過(guò)判定樹(shù)幾乎是不可能的。圖3-1制藥水質(zhì)量判定樹(shù)圖略注：藥品用途中的承諾重于本判定樹(shù)的建議。注：1）采用試驗(yàn)步驟定義，有些分析方法需要USPH藥用水。而水的質(zhì)量應(yīng)符合分析方法的要求。2）同時(shí)執(zhí)行GM體口非GMPH序的試驗(yàn)室應(yīng)遵循GMP各線。3）非制藥用水的純化遠(yuǎn)高于制藥用水。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過(guò)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。非制藥用水至少必須符合EPA（或類似的EU或日本標(biāo)準(zhǔn)）微生物學(xué)質(zhì)量的飲用水要求。4）最

34、終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號(hào)和隨后的工序的確定。對(duì)產(chǎn)品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最后沖洗。這種方法對(duì)后面的消毒步驟可能必須采用更嚴(yán)格的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。5）產(chǎn)品在下游處純化6）對(duì)非無(wú)菌非腸道APIS等級(jí)藥品最后純化工序用水應(yīng)采用更嚴(yán)格的內(nèi)毒素要求（例如：WFI質(zhì)量）。圖11給大部分產(chǎn)品接觸水應(yīng)用提供“基本”要求。藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)由產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過(guò)程和產(chǎn)品的預(yù)定用途確定。專用產(chǎn)品和工藝過(guò)程特性可以確定比給出的或多或少嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)都合適。上圖給工程師選擇制藥用水質(zhì)量方面的一些通用指南。關(guān)于制藥用水選用本臨界值時(shí)，應(yīng)努力謀求專家的QA忠告，目的是獲取更詳細(xì)意見(jiàn)。一旦按用途確定制藥用水

35、要求，下表給制藥工業(yè)各種制藥用水列出一般設(shè)計(jì)方案。零部件的順序和實(shí)際安裝的設(shè)備在整個(gè)制藥工業(yè)中變化很大。評(píng)價(jià)方案使用的主要標(biāo)準(zhǔn)有：制藥用水標(biāo)準(zhǔn)的適用技術(shù)規(guī)范（即：該規(guī)范必須適于制藥工藝過(guò)程和產(chǎn)品。）生產(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水監(jiān)測(cè)保證符合技術(shù)規(guī)范的主要性能指示器表3-1標(biāo)準(zhǔn)的制藥工藝過(guò)程用水類型制藥用水類型加工單元作業(yè)標(biāo)準(zhǔn)工藝過(guò)程用水說(shuō)明初級(jí)軟流行性濾化碳濾清清二次通過(guò)產(chǎn)品分級(jí)RO系RO水統(tǒng)普通再生或非現(xiàn)場(chǎng)再生離子X(jué)XXDI水交換/混合床系統(tǒng)cc,zLZ由混合床DI系XXXRO/DI水統(tǒng)跟蹤的一次XXXRQ第二次通過(guò)）離子交換（混蒸超合床儲(chǔ)EDI過(guò)-第釜濾二階離子交換（陽(yáng)離RQ第子/陰離一次子

36、-第通過(guò)）一階段）XXXX和二次通過(guò)RO的變量RO/EDI一次通過(guò)RO和水電離系統(tǒng)確定制藥/醫(yī)療器械水生產(chǎn)的成本是錯(cuò)綜復(fù)雜的。 成本完全是預(yù)算的，但根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)際用途等等變化很大。將供水費(fèi)用加到預(yù)處理（例如，介質(zhì)過(guò)濾、碳過(guò)濾、軟化和添加化學(xué)制劑）和最后處理（例如：主要是去除和拋掉離子）費(fèi)用中，即可獲取生產(chǎn)制藥用水的總營(yíng)業(yè)成本。對(duì)驗(yàn)證、正在進(jìn)行的QA/QCW及廢物處理和污水處理等等其他重要費(fèi)用應(yīng)預(yù)先預(yù)算。止匕外，調(diào)整產(chǎn)業(yè)必須考慮不合格和水系統(tǒng)故障風(fēng)險(xiǎn)（費(fèi)用）。關(guān)于城市供水，甚至美國(guó)之外的國(guó)家變化更大，其標(biāo)準(zhǔn)為13元/1000加侖。然后用供水（表面或地面）質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)和有關(guān)資本費(fèi)用

37、以及產(chǎn)品水技術(shù)規(guī)范確定制藥用水系統(tǒng)的總凈現(xiàn)值（NPVo選用的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案的類型一般根據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級(jí)、有機(jī)和膠質(zhì)成分以及預(yù)計(jì)的供水系統(tǒng)公共費(fèi)（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。對(duì)維修要求和可供資源亦應(yīng)予以考慮。盡管生產(chǎn)制藥（USP屯化）或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營(yíng)成本變化很大，但各種類型的工藝水的凈現(xiàn)值（NPV是十分相同的。唯一的例外是通過(guò)使用非再生混合床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的DI工藝水。不過(guò)，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。NP防析通常根據(jù)水系統(tǒng)的投資費(fèi)和系統(tǒng)的5年運(yùn)行費(fèi)。選擇的周期必須長(zhǎng)，足以使運(yùn)行費(fèi)成為一個(gè)重要因素，但是，對(duì)合理分析運(yùn)行費(fèi)回收和增加

38、資本支出，時(shí)間要盡量短。除了水的質(zhì)量和生產(chǎn)的方法外，在其他地方會(huì)找到費(fèi)用節(jié)約的機(jī)會(huì)。諸如細(xì)篩沖洗、濕潤(rùn)、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A(yù)處理或處理系統(tǒng)的廢水。本指南各章也按照設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、獨(dú)立單元操作方法和系統(tǒng)闡述費(fèi)用節(jié)約問(wèn)題。3?3系統(tǒng)計(jì)劃高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設(shè)施最昂貴的原料或公用設(shè)備。管徑不合適或者選擇蒸汽或水系統(tǒng)都能限制或者甚至管徑不足時(shí)停止生產(chǎn)；或者綜合考慮重復(fù)質(zhì)量，并增加若超管徑時(shí)的投資費(fèi)。不過(guò)，系統(tǒng)管徑不是設(shè)計(jì)工作的起點(diǎn)。若確定水質(zhì)要求和用途恰當(dāng)，則能節(jié)省建造和運(yùn)行費(fèi)。RO/DI/UF再生（或非現(xiàn)場(chǎng)水再生）混合床/XXXXXX超過(guò)濾系統(tǒng)經(jīng)常采用某種UP水預(yù)處理的超

39、過(guò)濾XXXX蒸儲(chǔ)水經(jīng)常采用某種預(yù)處理的各種蒸儲(chǔ)釜配置各種預(yù)處理配置主要延長(zhǎng)蒸儲(chǔ)釜的壽命XXXXX次通過(guò)RO/t成本含意再生混合床/超過(guò)濾系統(tǒng)DI/UF水圖32圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時(shí)，設(shè)計(jì)師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。初始系統(tǒng)規(guī)劃揭示確立設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)的基本界限。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)界限的限度必須在初始規(guī)劃時(shí)確定。包圍每個(gè)界限的箭頭代表建立更特別運(yùn)轉(zhuǎn)策略和范圍的限制。給上述限制提供資料時(shí)，設(shè)計(jì)師應(yīng)指示驗(yàn)收范圍，而不是特殊值或位置。這在最后規(guī)劃和詳細(xì)設(shè)計(jì)決定中更允許有伸縮性。某些限制的現(xiàn)實(shí)有時(shí)將迫使采用特殊策略。只要設(shè)計(jì)決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么，完全可接受該

40、決定。其例子是使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)需用微生物控制非制藥用水的設(shè)施。不過(guò)，在毗連區(qū)域有時(shí)會(huì)有超管徑的WFI系統(tǒng)，所以設(shè)計(jì)師決定給使用點(diǎn)提供WFL在該實(shí)例情況下，確定水質(zhì)的文件應(yīng)辨別產(chǎn)品所需的質(zhì)量，并且為何代之使用WFI本章主要強(qiáng)調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。圖3-2概述選擇水質(zhì)開(kāi)始的規(guī)劃方法，其前提是已知自己系統(tǒng)的約束和限制。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。上述順序步驟常常因?yàn)樵O(shè)計(jì)過(guò)程資料重復(fù)而重復(fù)，并且識(shí)別系統(tǒng)總界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。圖32制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃3?3?1制訂水質(zhì)量評(píng)價(jià)水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。選擇主要按照劑量和劑型以及給使用水的產(chǎn)品確定的微生物/化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)。

41、另外，選擇還必須考慮對(duì)質(zhì)量控制、安裝/運(yùn)行費(fèi)、維修/實(shí)際影響等等因素。關(guān)于開(kāi)發(fā)判定樹(shù)制訂可能的水質(zhì)量，請(qǐng)參見(jiàn)第3?2節(jié)。每一使用點(diǎn)都要標(biāo)志水質(zhì)記錄，指示每個(gè)決定的基礎(chǔ)。支持文件的簡(jiǎn)明注解將用于規(guī)劃過(guò)程后面階段。系統(tǒng)設(shè)計(jì)約束可提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)力，尤其是說(shuō)明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時(shí)。3?3?2賦予使用點(diǎn)特性一旦確定水質(zhì)量初始選擇，應(yīng)對(duì)每一使用點(diǎn)賦予操作標(biāo)準(zhǔn)特性。應(yīng)開(kāi)發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設(shè)計(jì)所需的基本標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)使用點(diǎn)應(yīng)當(dāng)注解進(jìn)水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統(tǒng)的處理點(diǎn)。確定范圍而不是固定值，對(duì)最后設(shè)計(jì)允許采用更彈性的方法，這會(huì)增加系統(tǒng)最佳化的機(jī)會(huì)。本資料能采用許多方法編制

42、，但規(guī)劃周期的展開(kāi)表能簡(jiǎn)化規(guī)劃過(guò)程，并給今后詳細(xì)的設(shè)計(jì)工作提供清楚的決定路徑。表3-1為賦予使用點(diǎn)流量和系統(tǒng)要求使用的展開(kāi)表。主要用流量測(cè)定管路尺寸，而日常使用導(dǎo)致存儲(chǔ)和生產(chǎn)決定。差異因素是平衡預(yù)期用途的一種方法，假設(shè)所有負(fù)荷不是每天或同時(shí)發(fā)生。本表表示可能同天但絕不是同時(shí)使用的CIP系統(tǒng)和制動(dòng)墊圈。因此，僅較高的流量適于設(shè)計(jì)流量欄所示的循環(huán)管徑。而要求流量可用于支路管定徑。表32使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè) 備稱名要求(LPM差異設(shè)計(jì)日期使用要求(LPD差異因素設(shè)計(jì)(LPD說(shuō)明因素(LPMCIP洗滌循環(huán)4001400120011200假設(shè)總共23分鐘4個(gè)操作步驟重復(fù)循環(huán)假設(shè)1次清洗循環(huán)/日、100升/漂制

43、動(dòng)圈墊200004601460洗、3次漂洗/循環(huán)、1次溢流漂洗/循環(huán)。8出鐘為2LPM一旦最后確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對(duì)較大系統(tǒng)，這可借助計(jì)算機(jī)和模擬或展開(kāi)表軟件完成，而對(duì)小系統(tǒng)，可手工完成。此時(shí)，基本工藝流程圖還提供水質(zhì)量、位置和使用點(diǎn)性能的完好插視圖。圖3-3水使用曲線圖水使用曲線圖3?3?3制訂系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)直方圖分析有助于確定系統(tǒng)的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時(shí)間周期與流量關(guān)系。圖34表示用圖3-324小時(shí)要求輪廓的假設(shè)的儲(chǔ)水箱輪廓。最低水位或是最佳水位接通蒸儲(chǔ)釜都無(wú)“經(jīng)驗(yàn)法則”。不過(guò)，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復(fù)時(shí)間、今后擴(kuò)大或縮小的生產(chǎn)能力，

44、并分析設(shè)計(jì)正確尺寸的水生產(chǎn)、貯水和配水系統(tǒng)的其他因素。系統(tǒng)規(guī)劃和分析還揭示影響設(shè)計(jì)和常常導(dǎo)致設(shè)計(jì)師重新評(píng)價(jià)前面所述的基本界限的其他約束。約束可包括諸如下列內(nèi)容：系統(tǒng)無(wú)論什么時(shí)候都必須可用嗎？停機(jī)時(shí)約束是什么？車間/人員能正確掌握化學(xué)制品嗎？允許就位嗎?是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎？處理的產(chǎn)品之間怎樣競(jìng)選？消毒要多少時(shí)間？必須提供余量時(shí)間，以便滅菌有充分的時(shí)間?圖34貯水箱水面曲線圖3?3?4重新檢查水的質(zhì)量若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點(diǎn)，則要重新檢查水的質(zhì)量。使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)徹底審查一般揭示很多允許的供水條件。因?yàn)椴僮鞫鄠€(gè)水系統(tǒng)提供成品期望的正確水條件一般是不實(shí)際的，所以必須采取

45、折衷辦法。折衷法可以包括提供的水質(zhì)量，比簡(jiǎn)化水處理或輸水系統(tǒng)或控制限制最大要求使用點(diǎn)水耗條款所要求的水質(zhì)量高。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下輸送。3?4系統(tǒng)設(shè)計(jì)一旦確定支持區(qū)域、備用要求、今后增大或擴(kuò)大生產(chǎn)能力，即能著手系統(tǒng)的詳細(xì)設(shè)計(jì)。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點(diǎn)（POU。用戶位置決定如何配置系統(tǒng)（例如：中間儲(chǔ)存、多環(huán)路/多支路等等）。一個(gè)或若干個(gè)使用點(diǎn)都可要求不同貯水箱水位曲魏圖全天時(shí)W一最低允許的貯水水位-啟動(dòng)幗工蒸遛釜的貯水水位存儲(chǔ)的昨 I250002000015000市 100005000Q8M+的質(zhì)量或其他性能。在這種情況下，應(yīng)考慮水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的其他方法，例如采用環(huán)境或冷配水

46、/加熱系統(tǒng)。因?yàn)榭赡軣o(wú)法對(duì)冷系統(tǒng)進(jìn)行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時(shí)間。此時(shí)，應(yīng)將初始計(jì)劃階段辨別的界限、限制和約束并入設(shè)計(jì)方案。進(jìn)一步考慮事項(xiàng)可包括系統(tǒng)需要支持的實(shí)際區(qū)域、一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場(chǎng)的多幢樓。這可決定系統(tǒng)的規(guī)模，并可決定系統(tǒng)是否由多水箱或多環(huán)路貯水和配水系統(tǒng)組成。例如：中間系統(tǒng)的最初資本比較高，但運(yùn)行和維修費(fèi)就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。資本高主要是因?yàn)樯a(chǎn)、貯水和配水設(shè)備或系統(tǒng)比較大。換句話說(shuō)，每個(gè)較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費(fèi)較低，但就投資和相同總生產(chǎn)能力的運(yùn)行和維修費(fèi)較高。所有分系統(tǒng)都有固定的容量，并且終將發(fā)生故障。因此，如果一個(gè)設(shè)備發(fā)生故障，應(yīng)按

47、示意圖處理停機(jī)時(shí)間。此時(shí)，應(yīng)考慮使用諸如蒸儲(chǔ)釜或去電離設(shè)備等主要零部件的備用生產(chǎn)設(shè)備?？梢杂贸皽笫讲僮鞣ㄊ褂脗溆迷O(shè)備和/或滿足最高要求的特殊持續(xù)時(shí)間。下面的章節(jié)探討制藥級(jí)用水生產(chǎn)所需的各種單元操作可采用方法的更詳細(xì)說(shuō)明。因?yàn)橐敿?xì)開(kāi)發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關(guān)質(zhì)量、費(fèi)用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋。（四）預(yù)處理方案4?1引言預(yù)處理是最后（最終）水處理工序前的全部工序或單元操作。預(yù)處理是一系列單元操作，旨在改善供水質(zhì)量，以使用最佳質(zhì)量的水輸給最終處理工序。最終工序可以采用反滲透、超濾法、多或混合床去離子法或蒸儲(chǔ)法。第五和第六章將分別討論最終工序。反滲透法因?yàn)榭赡苁亲罱K處理工序外的

48、預(yù)處理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附錄探討在預(yù)處理中的反滲透法應(yīng)用，但第五和第六章討論作為一種技術(shù)的反滲透法。本章的頭幾節(jié)討論預(yù)處理方案，包括預(yù)處理進(jìn)水和出水質(zhì)量的處理方案（編程序問(wèn)題）。然后本章再討論四組雜質(zhì)的處理方案（即：?jiǎn)卧僮鳎┻x擇：污垢控制-混濁和微粒清除銹垢控制硬物和金屬清除有機(jī)物和微生物雜質(zhì)消除微生物控制劑消除本章末尾圖4-1概述預(yù)處理方案。本章的最后幾節(jié)討論陰離子成分/濃度、PH建造材料和預(yù)處理系統(tǒng)控制的重要性。本討論是根據(jù)本指南附錄介紹的技術(shù)說(shuō)明進(jìn)行的。4?2預(yù)處理工藝設(shè)計(jì)預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)是單元操作說(shuō)明或處理進(jìn)水的工序。標(biāo)準(zhǔn)資料包括各種蒸汽的流量、溫度、壓力和成分

49、。給定單元操作的設(shè)備詳細(xì)機(jī)械設(shè)計(jì)或工序不屬本指南范圍。預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)（編程序問(wèn)題）可包括下列內(nèi)容：a）最終處理過(guò)程所需的用水量和質(zhì)量b）制藥工藝和微生物控制方法中使用的有關(guān)水的溫度制約c）選擇最終處理方案，因?yàn)樵摲桨敢?guī)定經(jīng)過(guò)預(yù)處理所需的水質(zhì)量d）進(jìn)水質(zhì)量是預(yù)處理系統(tǒng)的輸入質(zhì)量（每年驗(yàn)證水質(zhì)量）e）進(jìn)水質(zhì)量與期望的出水質(zhì)量間的差別。進(jìn)/出水差別決定必須由預(yù)處理系統(tǒng)清除雜質(zhì)。采用物料平衡方法，即可確定進(jìn)/出水差別。另外，應(yīng)注意雜質(zhì)和微量組分f）預(yù)處理方案要為期望去除雜質(zhì)創(chuàng)造條件，同時(shí)要考慮勞力、經(jīng)濟(jì)、廢物處置、環(huán)境問(wèn)題、驗(yàn)證和可用場(chǎng)地以及公用設(shè)施的可能性除了確定雜質(zhì)消除方案外，微生物控制所采

50、取的措施是預(yù)處理系統(tǒng)過(guò)程設(shè)計(jì)不可分割的一部分?？紤]的問(wèn)題包括：a）如果進(jìn)入預(yù)處理系統(tǒng)的飲用優(yōu)質(zhì)水來(lái)向美國(guó)的市區(qū)，那么，水中一般包含當(dāng)作微生物控制劑的氯或氯胺。在歐洲，臭氧是更普通的微生物控制劑。控制劑濃度應(yīng)足以保護(hù)預(yù)處理的初始工序。b）若微生物控制劑數(shù)量不足，可另外添加微生物控制劑或采取措施定期消毒預(yù)處理系統(tǒng)的起始設(shè)備。這種方法適于水來(lái)自水源而不是市區(qū)。這可保證增加監(jiān)測(cè)供水和初始工序。c）在預(yù)處理過(guò)程的某些點(diǎn)位，必須先清除微生物控制劑后再輸入最終處理工序此時(shí)，在消除微生物控制劑后，必須給處理工序選擇連續(xù)或定期消毒措施。制藥用水應(yīng)包含“無(wú)添加物質(zhì)”的US喋求，該要求消除給“純化水”或“注射用水”

51、添加化學(xué)制劑。不過(guò)，預(yù)處理不禁止添加化學(xué)制劑。預(yù)處理經(jīng)常添加化學(xué)制劑，然后在預(yù)處理或最后處理中予以清除。例舉的一些實(shí)例為：氯（控制微生物生長(zhǎng)，并在預(yù)處理后面階段清除）鈉離子（多價(jià)離子交換軟化劑，并在去除離子過(guò)程中清除）酸（去除二氧化碳、平衡離子脫氣作用，并在隨后的離子去除過(guò)程中清除）亞硫酸鹽（減少氧化物的氯氣或氯胺，減少在形成硫酸鹽時(shí)的錢(qián)和氯化物的氯氣，并在軟化或去除離子過(guò)程中去除）多價(jià)螯合劑（防止最后處理過(guò)程中水銹，并在最后處理中用RO青除）PH控制劑（在去除離子過(guò)程中清除）添加劑是導(dǎo)致加快微生物生長(zhǎng)或內(nèi)毒素的一個(gè)問(wèn)題。最后要考慮的一個(gè)問(wèn)題是預(yù)處理投資與運(yùn)行費(fèi)和最后處理過(guò)程的效能與費(fèi)用的關(guān)系

52、。若預(yù)處理系統(tǒng)不可靠運(yùn)行，則最后處理系統(tǒng)將不長(zhǎng)期可靠運(yùn)行。若預(yù)處理系統(tǒng)（微粒、硬物或氯氣滲漏）操作不恰當(dāng)，不可能立即影響最后處理的水質(zhì)量，但對(duì)長(zhǎng)期維修和運(yùn)行可靠性以及對(duì)水質(zhì)量可能有影響。預(yù)處理能力和可靠性投資能回收許多倍最后處理維修費(fèi)投資。盼望制藥用水系統(tǒng)能生產(chǎn)出符合成品藥水標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水。設(shè)計(jì)的制藥用水系統(tǒng)能控制進(jìn)水質(zhì)量的雜質(zhì)測(cè)試信號(hào)或合理的雜質(zhì)外形變化。健全的預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)處理對(duì)最后處理有害的雜質(zhì)測(cè)試信號(hào)。預(yù)處理系統(tǒng)的過(guò)程設(shè)計(jì)沒(méi)有一個(gè)“正確”答案。預(yù)處理系統(tǒng)過(guò)程設(shè)計(jì)有一系列抉擇和選擇，而每種設(shè)計(jì)都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。4?3預(yù)處理供水質(zhì)量：試驗(yàn)和文件制藥用水系統(tǒng)都要求使用符合“飲用水”標(biāo)準(zhǔn)的供水。

53、大部分制藥廠都使用城市自來(lái)水。城市自來(lái)水一般都符合“飲用水”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且用微生物控制劑處理。在美國(guó)歷史上，微生物控制劑采用氯，但現(xiàn)在一般采用氯胺。供水成分或微生物控制劑濃度可能取決于臨時(shí)的和季節(jié)變化。變化可能對(duì)水質(zhì)會(huì)產(chǎn)生不利影響，并且只能用廣泛抽樣法測(cè)取。止匕外，車間現(xiàn)場(chǎng)水的質(zhì)量，由于配水系統(tǒng)污染潛在問(wèn)題或者微生物控制劑損失，不可能等于城市處理設(shè)施的水質(zhì)量。采用車間試驗(yàn)補(bǔ)充的城市用水試驗(yàn)（如適用的話）法或者廣泛試驗(yàn)供水質(zhì)量，即可獲得建議的供水質(zhì)量文件。供水一般污染物包括：粒狀物：淤泥、灰塵、花粉、管銹、鐵和硅、不溶解礦物和有機(jī)物無(wú)機(jī)物：鈣/鎂鹽、含有陰離子的重金屬（鐵、鋁和硅）有機(jī)物：植物腐

54、爛自然產(chǎn)生的副產(chǎn)品，即：腐殖和雷酸以及諸如殺蟲(chóng)劑和汽車污染（油）“人造”有機(jī)物。細(xì)菌：細(xì)菌污染和副產(chǎn)品、內(nèi)毒素以及致熱質(zhì)試驗(yàn)建議包括：供水符合飲用水質(zhì)量的文件。這可根據(jù)當(dāng)?shù)乜赡苎a(bǔ)充的由市政當(dāng)局所作的試驗(yàn)或中間試驗(yàn)的結(jié)果。中間試驗(yàn)的頻次將受市政當(dāng)局可靠性、監(jiān)控可變物重要性和公司宗旨的影響。預(yù)處理系統(tǒng)起動(dòng)時(shí)對(duì)微生物控制劑含量監(jiān)測(cè)。氯含量受PH影響。一般認(rèn)為氯含量為0.2至1.0ppm,這足以控制微生物生長(zhǎng)，并且一般對(duì)預(yù)處理設(shè)備或性能影響微不足道。供水中對(duì)已知的或懷疑的現(xiàn)有污物進(jìn)行專門(mén)試驗(yàn)。這將決定從市政當(dāng)局取得的資料是否充分；例如：農(nóng)業(yè)地區(qū)從農(nóng)場(chǎng)逸流的表面水源供殺蟲(chóng)劑的供水可以是季節(jié)性的。4?4預(yù)

55、處理出水：進(jìn)入最后處理的進(jìn)水質(zhì)量預(yù)處理目的是保證盡量減少最后處理設(shè)備運(yùn)行/維修問(wèn)題的水質(zhì)量， 并使最后處理工序生產(chǎn)出符合最后處理期望技術(shù)規(guī)范的水。必須在預(yù)處理過(guò)程中清除使最后處理工序可靠運(yùn)行的雜質(zhì)，這取決于所選的最后處理工序和最后處理工序?qū)﹄s質(zhì)的公差。若預(yù)處理不充分，那么，造成的問(wèn)題在等級(jí)方面變化很大，詳見(jiàn)下面的表4-1:表4-1最后處理由雜質(zhì)類型造成的問(wèn)題等級(jí)雜質(zhì)污垢：由粒狀物盤(pán)T和獷枷任由腐蝕：由氯化物剝蝕：由造成、土冷造成氯氣造成造成反滲透法大大無(wú)大眾其他（離子交換）膜法大/中大/中無(wú)大眾單效蒸儲(chǔ)法中中中/大大多效蒸儲(chǔ)法大/中大/中中/大大汽壓蒸儲(chǔ)法中中小大視膜而定最后處理過(guò)程供水預(yù)處理

56、要求通常包括：關(guān)于膜關(guān)心的問(wèn)題是懸浮固體（微粒）污垢和因?yàn)槿コP垢（沉淀固體）。預(yù)處理控制的標(biāo)準(zhǔn)目的可能是現(xiàn)場(chǎng)分析泥沙密度指數(shù)（SDI）35和硬物小于1粒/加侖。膜允許用氯化物，但是，只有某些膜允許用氯氣。關(guān)于蒸儲(chǔ)關(guān)心的問(wèn)題是因硬物形成銹垢和因氯化物而造成腐蝕。標(biāo)準(zhǔn)的水質(zhì)量可能為1英姆/cm,這常常需要預(yù)處理以外進(jìn)行另外處理，即：ROt或超濾法。蒸儲(chǔ)法因腐蝕對(duì)氯氣無(wú)公差，并對(duì)產(chǎn)品無(wú)蒸汽夾帶水。蒸儲(chǔ)法對(duì)粒狀物有些公差。預(yù)處理一般對(duì)表示水質(zhì)量，諸如陰離子、微生物含量、導(dǎo)電性、總有機(jī)碳（TOC和揮發(fā)物等其他參數(shù)影響極小。可靠地給最后處理提供所需的供水質(zhì)量選擇預(yù)處理，不管供給的飲用水質(zhì)量測(cè)試信號(hào)，

57、都將減少最后處理的運(yùn)行和維修費(fèi)用。4?5污垢控制：泥沙和粒狀物清除消除粒狀物的減少泥沙的主要方法有：澄清并同時(shí)作業(yè)凝聚、凝結(jié)物和沉積物深度或介質(zhì)濾清，包括單/多介質(zhì)濾清（由介質(zhì)保持的微粒）污垢定義、濾清機(jī)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)清除過(guò)程在本指南所附的附錄中概述。因?yàn)楣┧词秋嬘盟|(zhì)量或更好質(zhì)量水源，所以不使用澄清法。深度或介質(zhì)濾清用于制藥用水系統(tǒng)，并且常常是預(yù)處理系統(tǒng)的頭道工序。多尺寸沙是最普通的介質(zhì)，但其他介質(zhì)可給有些供水提供更好的性能?？上?0微米的粒狀物，并取決于介質(zhì)的選擇。除非供水含有微生物控制劑，否則，微生物生長(zhǎng)是介質(zhì)濾清器的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。換句話說(shuō)，在深度濾清器中需要微生物控制（例如：采用加熱或

58、化學(xué)消毒劑進(jìn)行定期消毒）。4?6水銹控制：硬物和金屬清除水在最后處理過(guò)程中與雜質(zhì)分離時(shí)，低溶性化合物集中沉積的地方。沉積，即水銹是二價(jià)和三價(jià)陽(yáng)離子，通常為少量可溶性鹽，諸如碳酸鹽或硫酸鹽超溶解性造成的。對(duì)此的控制方法為：離子交換清除法。主要是鈣和鎂，并可包括二價(jià)/三價(jià)離子，諸如鐵、鋁和二氧化硅。預(yù)處理通常是水軟化（交換離子使鈉離子硬化和水銹）。酸化清除碳酸鹽。酸化作用是將碳酸鹽轉(zhuǎn)成二氧化碳，接著脫氣清除碳酸鹽。阻擋濾清法，例如毫微濾清法清除化合物。水流過(guò)膜，化合物被膜擋住，然后當(dāng)作排出蒸汽消除。上述消除方法詳見(jiàn)本指南所附的附錄。去除二價(jià)/三價(jià)離子并用鈉替換的水軟化離子交換，是制藥用水預(yù)處理使用

59、的最普通方法。該方法適于各種流量和各種硬度級(jí)的水，并且易熟悉易操作。水軟化離子交換法只涉及處理鹽，并產(chǎn)生無(wú)害廢蒸汽。不過(guò)，廢蒸汽里的高總?cè)芙夤腆w（TDS可限制處置選擇。水軟化采用手動(dòng)或PLCtB易于控制。關(guān)于大流量（50gpm0.18m3/min）和高硬度（50ppn）水，脫氣法（酸化后）可是選擇的方法。脫氣法經(jīng)常在ROW階段之間使用，并涉及兩次PH調(diào)整處理酸和堿：RO第一階段前減少PHRO第一階段前增加PH脫氣法的主要優(yōu)點(diǎn)為：生成的二氧化碳釋放到大氣中，而不是需要處置的液態(tài)廢蒸汽。毫微濾清法是某些供水和特殊情況可采用的膜法。濾清一般為交叉流動(dòng)，并涉及值得關(guān)注的排出蒸汽。ROW出蒸汽很多，膜的

60、孔大小與離子去除的對(duì)應(yīng)效果有差別。二價(jià)離子去除可超過(guò)98%化學(xué)制劑注射是控制造成水銹離子或化合物的另一種方法。該方法是給最后處理供水注射化合劑（通常是專利有機(jī)化合劑）。該化合劑稱多價(jià)螯合劑，并且使損壞的離子或化合劑生成在最后處理過(guò)程中更能溶解、不沉積的一種復(fù)合劑，即化合劑。”復(fù)合的離子和多價(jià)螯合劑”有大分子量，并在最后處理過(guò)程中當(dāng)作排出蒸汽去除。多價(jià)螯合劑幾乎都是專利化合劑，所以要求試驗(yàn)，以便驗(yàn)證專用供水的適用范圍和劑量，并在最后處理過(guò)程中分析驗(yàn)證去除情況。預(yù)處理系統(tǒng)過(guò)程設(shè)計(jì)的關(guān)鍵選擇是軟化器的位置。在清除供水中的微生物控制劑（通常使用氯氣）前或后有兩種選擇，若要控制微生物生長(zhǎng)，給供水增加微生物控制劑