n-3多不飽和脂肪酸對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響及其作用機制

1、n-3 多不飽和脂肪酸對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響及其作用機制n-3 多不飽和脂肪酸 (n-3 polyunsaturatedfattyacid;n-3PUFA) 是指第一個雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端第三個碳位的含兩個或兩個以上雙鍵的多聚多不飽和脂肪酸 , 在人體中發(fā)揮著重要的生理功能。研究表明,n-3 PUFA對高血壓、 2 型糖尿病、癌癥和非酒精性脂肪肝等慢性疾病的發(fā)生發(fā)展具有一定的保護作用。其中 ,n-3 PUFA 與乳腺癌的關(guān)系一直存在爭議, 雖然動物實驗及體外實驗顯示 n-3 PUFA 具有良好的抗乳腺癌功效, 但是來自流行病學(xué)的研究結(jié)果并不一致,且缺乏來自中國人群的有力證據(jù)。為明確 n-3 P

2、UFA與乳腺癌的關(guān)系及作用機理,本課題通過病例 - 對照試驗探究了中國女性紅細胞磷脂n-3 PUFA與乳腺癌的關(guān)系并分析了惡性和良性乳腺腫瘤組織中小分子代謝物的差異; 通過動物實驗?zāi)Ｐ吞骄苛嗽衅跀z入 n-3 PUFA 對子代乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響及作用機制。本研究的主要結(jié)果如下 :(1) 在中國女性乳腺癌與磷脂n-3PUFA關(guān)系的流行病學(xué)研究中 , 我們采用病例對照的研究設(shè)計, 納入乳腺癌患者104 人、良性腫瘤患者 72 人和健康對照 70 人。結(jié)果顯示 , 與健康人群相比 , 乳腺癌患者和良性腫瘤患者體內(nèi)紅細胞磷脂脂肪酸 C18:3 n-3 、C20:5 n-3 和總 n-3 PUFA含量均

3、顯著降低。多元邏輯回歸結(jié)果顯示 ,n-3 PUFA含量與乳腺癌及良性乳腺腫瘤的發(fā)病率均呈顯著負相關(guān)。 (2) 在循環(huán) n-3 PUFA對惡性和良種乳腺腫瘤中小分子代謝物影響的研究中 , 我們納入了 98 例惡性腫瘤組織、 66 例良性腫瘤組織和 27 例健康乳腺組織。結(jié)果顯示 , 有 4 個差異代謝物 ( 牛磺酸、膽堿、 L- 氫化乳清酸和硬脂酸酰胺 )在惡性腫瘤組織中的含量顯著高于在良性腫瘤組織中的含量, 后者也高于在健康乳腺組織中的含量 , 有 2 個差異代謝物 ( 溶血磷脂酰 8:3n-3和溶血磷脂酰22:6n-3) 的含量在惡性腫瘤組織中低于在良性腫瘤組織中, 后者又低于在健康乳腺組織

4、中的含量。這些物質(zhì)主要參與磷脂和脂質(zhì)代謝, 因此提示磷脂和脂質(zhì)代謝紊亂是 n-3 PUFA 缺乏導(dǎo)致乳腺疾病惡化的代謝機理。(3) 在動物實驗中 , 我們將 40 只 8 周齡雌性 C57BL/6J 孕鼠隨機分為四組 , 分別用低脂標準飼料 (Control) 、高脂紅花油飼料 (SO)、高脂魚油飼料 (FO) 和高脂亞麻籽油飼料 (FSO)干預(yù) 6 周 (3 周妊娠期 +3 周哺乳期 ) 。待子代小鼠斷奶以后 ,母親和子代小鼠均開始攝入AIN-92G 標準飼料。用二甲基苯并蒽 DMBA對 7 周齡雌性子代進行乳腺腫瘤模型誘導(dǎo)。結(jié)果表明 ,與 Control 組子代小鼠相比 , 孕期高脂飲食顯

5、著增加 DMBA誘導(dǎo)的乳腺腫瘤發(fā)病率。與 SO組子代小鼠相比 ,FO 和 FSO組子代的乳腺腫瘤發(fā)病率顯著降低。在未進行造模處理的子代小鼠中 , 與 SO組相比 ,FO 組和 FSO組子代的乳腺組織終末芽孢數(shù)量 , 血清雌二醇 (17 -estradiol) 含量和乳腺細胞增殖率均顯著降低 , 乳腺細胞凋亡率顯著升高 , 青春期到來時間顯著延遲。表明母親妊娠期和哺乳期攝入動物或植物來源的 n-3 PUFA,均能顯著降低子代乳腺腫瘤的患病風(fēng)險。 (4) 在動物實驗中 , 我們利用 fat-l 轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型C57BL/6J 小鼠模型 , 探究母親內(nèi)源性n-3PUFA降低子代乳腺癌風(fēng)險的作用機

6、理。兩組小鼠妊娠期均統(tǒng)一飼喂n-6 PUFA高脂飼料 , 比較兩組的野生型雌性子代的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。 結(jié)果表明 ,DMBA藥物刺激后 ,fat-1組小鼠子代的乳腺腫瘤發(fā)病率顯著低于野生對照組。Fat-l孕鼠內(nèi)源性合成的n-3 PUFA 改變了子代乳腺組織中的長鏈非編碼RNA(longnoncodingRNA.lncRNA)的表達 , 與對照組相比 ,fat-1組子代小鼠乳腺組織中有 53 條 IncRNA表達上調(diào)和 45 條 IncRNA表達下調(diào)。差異表達的IncRNA可以調(diào)節(jié)多條與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的信號通路中mRNA的表達 , 尤其是 NF-B,Jak-STAT 和 MAPK信號通路。這些通路中的關(guān)鍵蛋白 , 如 p65,p60,STAT3,Jakl和 p38 在 .fat-l組子代中的表達顯著降低。 同時 , 與對照組相比 ,fat-1組子代乳腺組織具有顯著降低的細胞增殖率和顯著升高的細胞凋亡率。表明母親孕期內(nèi)源性合成n-3 PUFA 降低子代乳腺癌的易感性與其對子代乳腺組織中 IncRNA表達的調(diào)控作用有關(guān)。 綜上所述 , 本研究通過人體病例對照試驗發(fā)現(xiàn)磷脂 C18:3 n-3 、C20:5 n-3 和總 n-3 PUFA的缺乏及磷脂和脂質(zhì)代謝紊亂均與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)母親孕期攝