歐洲嚴重干眼診斷共識

1、歐洲嚴重干眼診斷共識干眼病DED 是比擬麻煩的眼病，因其多病因的本質(zhì)，干眼病的臨床和生物學(xué)特征往往不一致，有時甚至與患者病癥相矛盾。目前尚無干眼嚴重程度的分級金標準，這會影響治療的抉擇及疾病進展與否的評估，尤其在臨床試驗嚴格要求的背景下該影響更為明顯。ODISSEY歐洲共識小組由日常經(jīng)常診療DED的多國專家組成，小組會的目的是為 DED嚴重程度診斷尋找一種明了而實用的模式以更好的評估診斷疾病的嚴重程度，專家們評估了常用的14種DED嚴重程度分級標準，小組一致同意基于病癥的評估和角膜熒光素染色2項就足以診斷絕大多數(shù)嚴重 DED。當體征與病癥不一致時，建議使用附加決定性標準進一步 評估。該綜述總結(jié)

2、ODISSEY歐洲共識小組推薦的 DED評估模式，該共識有利于體征、病癥矛盾 時DED的診斷及嚴重程度的分級評估。前言DED是一種常見的眼病，全球約有 6-34%人口罹患該病，其可顯著降低病人的生活質(zhì)量。 雖然DED與枯燥性角結(jié)膜炎并不嚴格一致DED可無角膜炎表現(xiàn)，但病理性干眼的枯燥性角結(jié)膜炎在70年前就有報道，小組共識在借鑒2007年國際干眼工作站干眼定義、基于DED與枯燥性角結(jié)膜炎通用的根底上而達成共識。干眼：一種淚液、眼表的多因性疾病， 常會引起眼部不適病癥、視覺障礙、淚液不穩(wěn)定，并可損傷眼表組織，常伴有淚液高滲透壓、 眼表炎癥。目前除嚴重者外，對 DED的有效治療措施屈指可數(shù)。臨床DE

3、D新治療措施的開展相對緩慢，局部可歸因于該疾病的診斷、分類存在問題。DED的病因及臨床表現(xiàn)多種多樣，其癥狀、體征可相互矛盾，由于目前使用的疾病分型標準復(fù)雜、欠標準化，使如何選擇一種評估DED嚴重程度的標準變得異常困難。此外無可靠的疾病進展、治療反響評估標準會導(dǎo)致低估臨床試驗的成功率，臨床決策復(fù)雜、 困難化。DED進展的惡性循環(huán)多種外源、內(nèi)源因子均可引起淚液穩(wěn)定性降低、滲透壓升高，激活滲透壓/機械應(yīng)激力機制激發(fā)DED，其可導(dǎo)致細胞凋亡、細胞損傷、炎性介質(zhì)釋放、眼表應(yīng)激力增加并損傷上皮細 胞?，F(xiàn)在普遍認為慢性炎癥反響是DED重要發(fā)病機制之一。輕中度DED早期，眼睛尚可適應(yīng)、誘發(fā)代償機制，此階段 D

4、ED對治療尚有反響。然而如 果初始損傷持續(xù)存在或過于嚴重，杯細胞的修復(fù)疲軟、 粘液產(chǎn)生失調(diào)，粘液產(chǎn)生失調(diào)可降低淚膜穩(wěn)定性，誘導(dǎo)不斷升級的炎癥反響從而形成惡性循環(huán)，不管惡性循環(huán)起于何因，最終都可引起嚴重的難治性 DED，假設(shè)未予以矯正性/改善性治療那么會導(dǎo)致永久性損傷。Figi炎癥性干眼的惡性循環(huán)DED體征與病癥的不一致性DED多種病理生理機制均可刺激角膜感覺神經(jīng)元，因此DED有時被稱為 病癥性疾病。多數(shù)DED患者病癥與臨床體征相關(guān)性比擬好，然而眾所周知，有些患者自覺病癥的嚴重程度 與疾病臨床體征不相匹配，也有相當一局部病人的體征與病癥相互矛盾。一那么研究提示：40%DED患者的病癥與臨床體征相

5、一致，另一研究提示瞼板腺疾病常無癥 狀21.9% ，有病癥者較少8.6% ，且病癥與眼表損傷的嚴重程度存在差池，其差異 或可局部歸因于 DED發(fā)病的生理學(xué)機制。早期輕度DED，痛覺過敏現(xiàn)象可引起明顯的眼部不適卻無明顯眼部組織損傷的征象。慢性 而嚴重DED，因為代償反射機制引起角膜知覺下降，不適感覺反而減少，有時角膜感覺神 經(jīng)元可永久性受損。病癥體征間的矛盾除了生理學(xué)解釋，一些臨床/生物學(xué)指標特異性、靈敏性及可重復(fù)性各異也可導(dǎo)致錯誤的判斷，從而使得嚴重程度的評估困難化、出現(xiàn)病癥體征間的不一致。有項研究中聯(lián)合使用了各項臨床指標，但仍有60%以上病人疾病嚴重程度分級不充分。鑒于體征、病癥、嚴重程度間

6、明顯的自相矛盾及脫節(jié)，在評估一些病人疾病程度時單純病癥學(xué)是個相對較差的指標，同時也是臨床試驗中的混雜變量。DED嚴重程度評估目前仍無DED嚴重程度的評估金標準，2006年德爾菲DED專家小組一致認為疾病嚴重程 度是在抉擇治療措施時最有用的相關(guān)因素，并提出后來稱為DEWS的DED嚴重程度分級標準，按照體征、病癥出現(xiàn)的頻率及強度將 DED分為4個水平。病人自覺病癥包括淚液替代品的需求、 眼部不適、視覺障礙、角膜著染、角膜/淚液體征如 絲狀角膜炎、眼瞼/瞼板腺異常、淚膜破裂時間基于熒光素染色，TBUT 及Schirmer評分。該評分系統(tǒng)的優(yōu)勢在于其簡單實用， 但其依賴患者的嚴重病癥、嚴重體征診斷嚴重

7、性 DED， 因此該標準可能不適合于體征、病癥未同時出現(xiàn)的患者，小組會議旨在DEWS方法的根底上優(yōu)化使之適用于嚴重的 DED。ODISSEY歐洲共識小組小組確定可以用于評估眼表情況、有利于估測疾病嚴重程度最相關(guān)的評判標準，預(yù)期制定評估嚴重DED的方法可以有助于臨床 DED最正確治療方式的選擇，同時有利于優(yōu)化臨床試驗 設(shè)計。以此為出發(fā)點，10名經(jīng)常診療DED的眼科專家其中1名為美國眼科醫(yī)生共同組 建ODISSEY共識小組。小組成員首先完成關(guān)于診斷嚴重DED的最正確臨床、生物標準的問卷，隨后于 2021年9月參加集體會議回憶嚴重 DED診斷、治療相關(guān)臨床及科研方面的挑戰(zhàn)及難題，小組共討論了 14個

8、關(guān)于DED嚴重程度診斷標準的優(yōu)缺點及特異靈敏性，以達成共識、探尋可評測嚴重 DED的簡單方法?；谂R床判斷及相關(guān)文獻，將標準評判度、推薦值分級，以下為小組討論的指標/標準：角膜熒光素染色CFS 、淚液高滲透壓、 Schirmer試驗、印跡細胞、絲狀角膜炎、視覺障 礙、結(jié)膜染色、瞼板腺疾病/眼瞼炎癥、眼瞼痙攣、淚膜破裂時間TBUT 、像差檢測、角膜共聚焦顯微鏡、炎癥指標HLA-DR、MMP9、細胞因子、淚液蛋白組學(xué)、標準治療療 效差。簡單而實用的評估 DED嚴重程度的方法大量回憶現(xiàn)有知識、分析討論問卷結(jié)果，小組最終確定了2步法嚴重DED的診斷指南。該指南闡述了病癥、體征不一致情況的處理，并對3種

9、不同情況予以量體裁衣評估標準。第一步：嚴重DED診斷根本標準首先要確定診斷嚴重 DED所需的最少根本標準，小組推薦：對于多數(shù)人病癥評價、CFS眼表損傷評估2個足以診斷DED的嚴重程度。病癥及CFS為首要評估標準眼部不適、視覺障礙等DED病癥可嚴重影響患者是的生活質(zhì)量，F(xiàn)DA強調(diào)將患者自我感覺療效作為眼科試驗的臨床終點，目前已有有效的問卷用于評估干眼的病癥。雖然這些評測工具經(jīng)濟上可行、與患者生活質(zhì)量相關(guān)、診斷DED的靈敏度較高、容易量化，但是小組成員認為僅病癥評估的可重復(fù)性差、對DED診斷欠缺特異性，并且可能會導(dǎo)致過度治療的出現(xiàn)。眼表疾病指數(shù)OSDI 是最常用的問卷之一，有研究已證實OSDI及其

10、他標準與疾病嚴重程度中等相關(guān)，CFS的相關(guān)度也與 OSDI相近。但也有研究認為它們的相關(guān)度較差。雖然 如此，大家普遍認為 OSDI大于等于30是診斷嚴重DED的必備條件。作為廣泛用于檢測、診斷角膜健康狀態(tài)的 CFS，是共識小組認為DED體征中最適合參考的 唯一檢查指標。CFS操作簡單、經(jīng)濟、重復(fù)性好，并且與視力、疾病嚴重程度相關(guān)性較好， 目前尚無客觀的量化指標， 且其操作需標準化，但CFS 一般評分大于3便意味著嚴重 DED。 需提醒的是CFS會非特異性地著染不管是屈光角膜手術(shù)還是藥物毒性等病因引起的所有損 傷，同時和其他 DED指標一樣，CFS也會存在混淆、不均勻、假著染等問題。最終，ODI

11、SSEY決定將CFS與病癥評價聯(lián)合作為評估 DED嚴重程度的首要診斷措施。癥狀、體征一致的患者，OSDI大于33、CFS大于3按照牛津標準無疑可以明確診斷嚴重DED，所以推薦將此聯(lián)合標準作為診斷指南的第一步，但當病癥、體征不一致時那么需要進一步檢查以提高診斷的特異性。第二步：嚴重DED診斷的附加標準當病癥、體征不一致，即OSDI與CFS嚴重評分不一致時，共識小組推薦行附加檢查以明確嚴重DED的診斷。按照第一步 CFS、OSDI評分標準有3種可能的結(jié)果：A: OSDI<33、CFS>3，即盡管出現(xiàn)眼表損傷但病癥卻不支持嚴重DED ; B : OSDI> 33、CFS=2，病癥嚴

12、重，但眼表損傷處于臨界范圍或者尚不確定；C : OSDI> 33、CFSC1，即病癥嚴重而眼表損傷卻不明顯。 A、B、C三種病人的處理取決于進一步對 DED嚴重程度評 定的結(jié)果。小組將臨床、生物學(xué)指標分為2組，每一指標均被標為決定或有助于嚴重DED的診斷，表1為小組認為可以決定嚴重 DED診斷的指標，表2為有助于嚴重 DED診斷的指標。決定性指標表1列出8個可以決定嚴重 DED診斷的指標，相應(yīng)指標的分級、界值也于表1中列出。除DED。OSDI或CFS夕卜，8條決定指標中任意一點滿足即可診斷嚴重音謝iih-罠韜訓(xùn)兩財、M上旳制誨玄頸中I辱亟揮頭務(wù)枷瞬；色丘彬 瘢餐口色臥片較.為少碣隹ite

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16、共聚焦顯微鏡檢查、炎癥標記物及對傳統(tǒng)標準治療反響差等。雖然這些指標在DED診斷及嚴重程度評估中具有重要作用，但是仍被列為有助指標。是因為其有效性有待明確，且并非臨床常用指標，同樣也存在評估其結(jié)果的方法不標準的問題。IM 細擂劉0為加L喬t啊瞅T碎賀陶低規(guī)沽加產(chǎn)聯(lián)的分刪畑如f 全珈梵如可社芻荷劉州馬；WtttNt 曲彌毎來筒W1U于姐炬#的寓為褂摩 a*砒于知利f® 催田蘋：碗!1誨P 、m *岡隔7««<畑罰人士 flfc血卻 歸傾圭朋卷 樹無檢垃件舊籾他義種胡臨ff上曲菲播標oo鮭和電壽魯砂頑他*為且林好播樣需硏;卿 啡気 時繪臺tOTT帕t憐驅(qū)曲幅驅(qū)尊希

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18、d的2貳刁期 屈鐵M和舀*輦京:eu=曲不是誤如卻機 可牌寸用if梯發(fā)、擴 畑醛好DED的羸現(xiàn)如l的亦鳩 杯超甲 Rift目棉班抽獅燈節(jié)表2有助于DED診斷的標準/指標：ODISSEY共識小組認為支持 DED診斷，但缺乏夠確 立診斷的臨床、生物學(xué)指標或評價標準。DED，干眼病，HLA-DR，人白細胞抗原，MMP，金屬基質(zhì)蛋白酶，sec,秒，TBUT，淚膜破裂時間。其它有助性指標/因素TBUT為日常用于測定淚膜穩(wěn)定性的檢查，共識小組認為其在DED診斷、評估中具有特殊作用，尤其當病癥評分較高而CFS陰性或評分較低時必需行 TBUT 例如情況C。但是由于TBUT操作、評估不夠標準化，因此檢查結(jié)果多種

19、多樣均可能會導(dǎo)致結(jié)果誤判。小組叮囑：當CFS眼表損傷評分較高、病癥輕微 A或病癥嚴重、眼表損傷處于臨界時， 可將TBUT作為有助于診斷嚴重 DED的指標。至于每種情況決定性、有助性指標的等級已更禍nt創(chuàng)吐XXX釁XXXX檀加溯贋舟他改 撇:嘶典虹逹鴻由帝宮XXXXXXX耳価FittIX3£XXXXXM41TUW<3SXXMAXXXXXX戦MAMXXX士雷楊：Iffl董評、黑曰目爭XXX表3為ODISSEY共識小組推薦的當病癥體征不一致時確定嚴重 DED診斷的決定性指標及 有助于診斷的指標。指標/標準按照高到低列出以判定對診斷的價值，當具有1個或更多額外指征時足以診斷嚴重 DED

20、。*情況C時，絲狀角膜炎未作為額外的決定性指標，因為CFS已經(jīng)確定角膜損傷為輕微；#情況B及C，OSDI評分已經(jīng)充分考慮到角膜敏感性，因此此種情況下并未將角膜敏感性作為額外的決定性指標；&情況C，CFS評分較低，必需行 TBUT檢查來再次證實 DED的診斷。MGD，瞼板腺疾病，DED，干眼病，HLA-DR，人白細胞抗原-DR，MMP，金屬基質(zhì)蛋白 酶，TBUT，淚膜破裂時間，sec，秒，mOsm，豪滲量，L,升，NA，不適用，CFS，角 膜熒光素染色，OSDI，眼表疾病指數(shù)Fig 2小組共識產(chǎn)生的嚴重 DED分級診斷標準：DED，干眼病，TBUT，淚膜破裂時間, sec，秒，CFS，角

21、膜熒光素染色， OSDI，眼表疾病系數(shù)。情況 A : OSDI V 33、CFS>3病人CFS測定眼表損傷嚴重而病癥相對較輕時，再具有表3中列出的1個或1個以上決定性因素就足以診斷嚴重 DED，同時共識小組注意到，在此種情況下，角膜敏感性下降可以 作為額外的決定性指標。臨床中，CF於3加上角膜敏感性嚴重受損便足可診斷嚴重DED。情況 B : OSDA33、CFS=2病癥評分很高，CFS眼表損傷體征為2級，尚未完全滿足共識小組制定的診斷指南標準，此時如果出現(xiàn)表3中額外決定性因素那么可明確嚴重DED的診斷。情況B與情況A存在本質(zhì)上的不同，且OSDI評分已經(jīng)將角膜敏感性因素考慮在內(nèi)，因此此時并

22、未將角膜敏感性作為決定性因素。情況 C : OSDA33、CFSC1情況C代表了大多數(shù)病癥與 CFS評分不一致的情況，因此需要特別注意。共識小組建議當 患者主訴病癥比擬重與臨床體征不相符時，診斷DED需要慎重再三。因此，此時必需進行TBUT檢查以估測淚膜不穩(wěn)定性、明確初始的DED診斷，同時也需要深一步的問卷等措施來進一步全面了解患者生活質(zhì)量、情緒評估等整體狀況。需要注意：此種情景下并未將絲狀角膜炎作為額外的決定性標準，因為CFS已經(jīng)客觀評價眼表損傷輕微。與情況 B相同，因為OSDI評分已充分考慮到角膜敏感性問題，因此不需 另外行角膜敏感性檢查。結(jié)論我們旨在尋找可靠的量體裁衣的評估眼表損傷、同時可以明確嚴重DED診斷的指南。由于估測方法的不標準化、疾病嚴重程度與臨床/生物學(xué)指標相關(guān)性差、個體間病癥與體征差異較大等因素，確定評估DED嚴重程度的可靠指南仍是眼科界未決的難題。DED發(fā)病機制的惡性循環(huán)可使眼部情況惡化、導(dǎo)致完全不同的DED亞型出現(xiàn)，從而進一步阻礙了對疾病的準確評估。O