丙肝肝炎臨床研究進(jìn)展佛山南海感染病會(huì)

1、丙型肝炎防治新進(jìn)展與丙型肝炎防治新進(jìn)展與20152015年新指南概覽年新指南概覽南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院周元平周元平.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí)全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí) 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DAAsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD/2015 EASL/AASLD/中國(guó)丙肝指南中國(guó)丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖2.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí)全球丙肝防治

2、飛速發(fā)展，根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí) 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DAAsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD2015 EASL/AASLD丙肝指南丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖3.隨著丙肝抗病毒治療療效的提高隨著丙肝抗病毒治療療效的提高，根除丙肝從夢(mèng)想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)根除丙肝從夢(mèng)想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)1974，Golafield 報(bào)告輸血后非甲非乙型肝炎1989，Houghton克克隆出丙肝病毒，并命隆出丙肝病毒，并命名為名為Hepatitis C Virus1991，IFN

3、被批準(zhǔn)用于CHC治療1998，IFN RBV批準(zhǔn)用于CHC治療2001，Peg-IFN 批準(zhǔn)用于CHC治療 RGT治療策略IL 28B 多態(tài)型多態(tài)型發(fā)現(xiàn)2011，第一代DAAs上市2014, 新的新的DAAs上市上市Eradicate HCV1990sBefore 1990s 2000s 2010s SVR%(來(lái)源于臨床試驗(yàn))AllGTG1G2/3All GTIFN RBV41%Peg-IFN +RBV56%79%中國(guó)中國(guó)G1患者患者Peg-IFN +RBVSofobuvir Peg-IFN RBV中國(guó)患者中國(guó)患者G1/cEVR85%91%91%100%1.Kit for detecting

4、hepatitis C virus CN 101824491; 2. Ward JW. Hepatology. 2014; 60(5): 1479-82. 3.Liu CH, et al. Int J Nanomedicine, 2014, 9: 2051-2067. 4.Yu ML, et al. Hepatology, 2008;47(6):1884-93. ；5.魏來(lái), 中華肝臟病雜志, 2013,21(6): 403-405；EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.J Hepatol,2015,63(1):199-23

5、6.G1All GT.根除丙肝對(duì)疾病防控體系提出新的要求根除丙肝對(duì)疾病防控體系提出新的要求Edlin BR, et al. Antiviral Research, 2014, 110: 79-93.流行病學(xué)預(yù)防體系政策疾病宣傳科研篩查確診監(jiān)測(cè)體系提升醫(yī)療系統(tǒng)在關(guān)鍵領(lǐng)域?qū)膊×餍械姆磻?yīng)能力關(guān)懷和治療.新的指南、政策相繼出臺(tái)，指導(dǎo)根除丙肝實(shí)施新的指南、政策相繼出臺(tái)，指導(dǎo)根除丙肝實(shí)施.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí)全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí) 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DA

6、AsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD2015 EASL/AASLD丙肝指南丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖7.我我國(guó)丙肝報(bào)告率的分布逐年呈國(guó)丙肝報(bào)告率的分布逐年呈擴(kuò)擴(kuò)大趨勢(shì)大趨勢(shì)秦倩倩, 等. 中華流行病學(xué)雜志, 2013, 34(6): 548-551.Qin QQ, et al. J Viral Hepa, 2014 Aug 18. doi: 袁國(guó)盛, 周元平, 等. 臨床內(nèi)科雜志. 2015; 32(8): 509-511部分農(nóng)村地區(qū)丙型肝炎流行率高部分農(nóng)村地區(qū)丙型肝炎流行率高丙型肝炎相關(guān)突發(fā)公共衛(wèi)生事件多次出現(xiàn)丙型肝炎相關(guān)突發(fā)公

7、共衛(wèi)生事件多次出現(xiàn)根據(jù)居住人口分類報(bào)告例數(shù)城市鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村不明.中國(guó)臨床報(bào)告的丙型肝炎病例逐年遞增中國(guó)衛(wèi)生部年度公告顯示，從2003至2012臨床報(bào)告丙型肝炎病例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，2013-2014持續(xù)在20萬(wàn)以上病例數(shù)年Duan Z, et al. J Clin Gastroenterol. 2014 Sep;48(8):679-86.102013 2014203155 202803.我國(guó)我國(guó)HCV感染人數(shù)推算感染人數(shù)推算抗抗-HCV流行率流行率(%)估計(jì)估計(jì)HCV感染人數(shù)感染人數(shù)普遍區(qū)域，一般人群0.43560萬(wàn)HIV 感染人群（70萬(wàn)）60-9042-63萬(wàn)血液透析患者（60萬(wàn)）20-501

8、2-30萬(wàn)男同性戀者（500-1000萬(wàn)）420-40萬(wàn)性工作者（600萬(wàn)）636萬(wàn)吸毒者（116萬(wàn)）70-9081-104萬(wàn)性病患者（600萬(wàn)）15-2090-120萬(wàn)獻(xiàn)血員（1000萬(wàn)）110萬(wàn)器官移植患者（1.5萬(wàn)）5-13750-1950其他高危人群（1000萬(wàn)）30300萬(wàn)合計(jì)1000萬(wàn)莊輝院士匯總數(shù)據(jù).中國(guó)丙肝篩查工作取得進(jìn)展中國(guó)丙肝篩查工作取得進(jìn)展病例報(bào)告 轉(zhuǎn)為網(wǎng)絡(luò)報(bào)告，開(kāi)始區(qū)分主動(dòng)篩查和 被動(dòng)檢測(cè)人群2012年報(bào)告的病例中，約84.5%經(jīng)被動(dòng)篩查發(fā)現(xiàn)報(bào)告病發(fā)率 （每10萬(wàn)人）Paper basedPassive testing (web based)Active testing

9、 (web based)Paper basedPassive testing (web based)Active testing (web based)Year.大量大量HCV感染者未被發(fā)現(xiàn)感染者未被發(fā)現(xiàn)l在發(fā)達(dá)國(guó)家，50%的丙肝患者未被診斷l(xiāng) 美國(guó) 72%1l 法國(guó) 60%2l在發(fā)展中國(guó)家，這個(gè)數(shù)字更高l加拿大，估計(jì)治療率低于15%3l中國(guó)：僅2%被診斷，診斷者中治療者不足50%。1. D.B.Rein. et. al. Ann Inter Med. 2012. 2. G.Defossez. Eur J Gastroenterol&Hepatol. 2008 3.Hemant A.

10、Shah et. al. CMAJ October 15, 2013 185:1325-1328.14HCV感染通常HCV感染隱匿性HCV感染急性丙型肝炎(80%無(wú)癥狀)(15% )自發(fā)清除(80%）慢性丙型肝炎無(wú)明顯癥狀慢性活動(dòng)(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6個(gè)月1030年(1020%)(17%/年)ALT：慢性丙肝患者1/3 正常,1/3 低水平升高中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì),感染病分會(huì).丙型肝炎防治指南，中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，84（9）：775-780.Wei L & Lok AS. Gastroenterology 2014; 146(5): 1145-50袁國(guó)盛, 周元平,

11、 等. 臨床內(nèi)科雜志. 2015; 32(8): 509-5111. 丙型肝炎是中國(guó)漏診率最高的傳染病之一；丙型肝炎是中國(guó)漏診率最高的傳染病之一；2. 在中國(guó)，大約僅在中國(guó)，大約僅有有2%的感染者得到確診；的感染者得到確診；3. 在在2012年，丙肝確診者中僅有一半接受年，丙肝確診者中僅有一半接受治療；治療；4. 全國(guó)約全國(guó)約1000萬(wàn)萬(wàn)HCV現(xiàn)癥感染現(xiàn)癥感染者；者；5.5. 大量慢性丙型肝炎未被發(fā)現(xiàn)，為潛在傳染源。大量慢性丙型肝炎未被發(fā)現(xiàn)，為潛在傳染源。中國(guó)丙肝早診早治工作亟待加強(qiáng)中國(guó)丙肝早診早治工作亟待加強(qiáng)15.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí)全球丙肝防治飛速發(fā)展，

12、根除丙肝走進(jìn)現(xiàn)實(shí) 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DAAsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD/2015 EASL/AASLD/中國(guó)丙肝指南中國(guó)丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖16.17丙肝和乙肝抗病毒治療療效差別大的根源1. HCV在肝細(xì)胞內(nèi)的生活史2. HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的生活史IFN, Peg-IFN 單用 SVR15%20% IFN, Peg-IFN *利巴韋林(RBV),單用 SVR=0; 但可使ALT LVD, ADV, Ltd, ETV, TD

13、FPeg-IFN聯(lián)合RBV后，SVR 52%91% eAg/eAb 轉(zhuǎn)化率 20%30%新的DAAs 聯(lián)合治療，SVR95% sAg/sAb轉(zhuǎn)化率 3%5%.HCV的基因結(jié)構(gòu)和DAAs藥物的靶位18.HCV生命周期及DAAs作用靶點(diǎn)NS3/4蛋白酶抑制劑NS5B多聚酶抑制劑核苷類/非核苷類NS5A蛋白酶和組裝抑制劑19.主要的DAAs藥物一、一、NS3/4A蛋白蛋白酶抑制酶抑制劑劑 第一代：Boceprevir（博賽普韋，BOC）、Telaprevir（特拉普韋，TVR） 第二代：第二代：Simeprevir（斯米普韋，（斯米普韋，SMV）、Asunaprevir、paritaprevir二、

14、二、NS5B聚合聚合酶抑制酶抑制劑劑 核苷核苷類：類： Sofosbuvir（索菲布韋索菲布韋，SOF，sovaldi） 非核苷類：Dasabuvir（達(dá)莎布韋）三、NS5A蛋白酶和裝配抑制劑蛋白酶和裝配抑制劑 Daclatasvir（DCV，達(dá)拉他韋）、，達(dá)拉他韋）、Ledipasvir（樂(lè)迪帕韋）（樂(lè)迪帕韋）、Ombitasvir四、復(fù)方制劑四、復(fù)方制劑 1, Harvoni（400mg SOF + 90mg LPV); 2, Viekira Pak (ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir) 羅燕，肝臟20.NS3/4A 蛋白酶蛋白酶(PI) Simeprev

15、ir（斯米普韋）（斯米普韋）強(qiáng)力強(qiáng)力有限基因復(fù)蓋有限基因復(fù)蓋低基因屏障低基因屏障NS5A Inhibitors Ledipasvir 強(qiáng)力強(qiáng)力多基因復(fù)蓋多基因復(fù)蓋低基因低基因屏障屏障NS5B 核苷酸抑制劑核苷酸抑制劑(NI) Sofobuvir（索菲布韋）索菲布韋）中至高強(qiáng)力中至高強(qiáng)力基因全復(fù)蓋基因全復(fù)蓋高基因屏障高基因屏障NS5B NS5B 非核苷酸非核苷酸(NNI) (NNI) Dasabuvir (Dasabuvir (達(dá)莎布韋）達(dá)莎布韋）中等力度中等力度有限基因復(fù)蓋有限基因復(fù)蓋低基因屏障低基因屏障各種各種DAADAA的主要特點(diǎn)的主要特點(diǎn)CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5B

16、NS5A21.2015年年EASL/AASLD /中國(guó)丙肝指南推薦內(nèi)容概覽中國(guó)丙肝指南推薦內(nèi)容概覽 急慢性HCV的診斷 CHC的篩查 治療目標(biāo)和治療終點(diǎn) 治療前評(píng)估 治療適應(yīng)癥 藥物間相互作用 治療管理 提高治療依從性的方式 獲得SVR患者的治療后隨訪 無(wú)SVR患者的再治療 伴嚴(yán)重肝臟疾病患者的治療 特殊人群的治療 未治療和治療失敗患者的隨訪 免疫抑制/化療前的抗病毒治療 急性丙肝的治療EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 201522.指南要點(diǎn)：篩查與確認(rèn)HCV感染1.抗抗HCV檢查是檢查是HCV感染的一線診斷篩查方

17、法感染的一線診斷篩查方法 2.如果懷疑急性丙肝或是使用免疫抑制劑的病人，如果懷疑急性丙肝或是使用免疫抑制劑的病人， HCV RNA檢測(cè)應(yīng)該是初試檢查的一部分檢測(cè)應(yīng)該是初試檢查的一部分 3.如果抗如果抗HCV可檢出，可檢出，HCV RNA應(yīng)該用敏感的分應(yīng)該用敏感的分子生物學(xué)方法（檢測(cè)下限子生物學(xué)方法（檢測(cè)下限LLOQ：15 IU）檢測(cè)）檢測(cè) 4.抗抗HCV陽(yáng)性陽(yáng)性/HCV RNA陰性的個(gè)體，應(yīng)該在陰性的個(gè)體，應(yīng)該在3個(gè)月個(gè)月后再次檢測(cè)后再次檢測(cè)HCV RNA以證實(shí)是否確實(shí)病毒已經(jīng)清以證實(shí)是否確實(shí)病毒已經(jīng)清除除23.指南要點(diǎn)：治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)1.1. 治療目標(biāo)治療目標(biāo) 是治愈是治愈HCVHCV感

18、染，并預(yù)防發(fā)展感染，并預(yù)防發(fā)展為肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌、嚴(yán)重為肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌、嚴(yán)重的肝外并發(fā)癥和死亡的肝外并發(fā)癥和死亡 2. 治療終點(diǎn)治療終點(diǎn) 是是12周時(shí)周時(shí)HCV RNA用精準(zhǔn)定用精準(zhǔn)定量方法不可檢出量方法不可檢出(15IU/ml)，并且在治療，并且在治療后后24周用同樣的方法周用同樣的方法HCV RNA不可檢出不可檢出24.指南要點(diǎn)：DAA治療療程為12周25.指南要點(diǎn)：多種治療選擇包含包含IFN的治療方案的治療方案PegIFN + RBV + sofosbuvirAllGTPegIFN + RBV + simeprevir1, 4無(wú)無(wú)IFNIFN的治療方案的治療方案

19、Sofosbuvir + RBV Sofosbuvir/Ledipasvir ( RBV )Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir ( RBV )Sofosbuvir + simeprevir ( RBV )Sofosbuvir + Daclatasvir ( RBV )Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ( RBV )2, 31,4,5,611, 4All4EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 201526療程：均為12周，特殊情況詳

20、見(jiàn)指南。使用simeprevir時(shí)，要特別注意檢測(cè)預(yù)存的Q80K耐藥位點(diǎn)的存在！.慢性丙肝抗病毒治療應(yīng)答的定義和慢性丙肝抗病毒治療應(yīng)答的定義和RGTRGT原則原則病毒學(xué)應(yīng)答類型病毒學(xué)應(yīng)答類型定義定義RVR（快速病毒學(xué)應(yīng)答）（快速病毒學(xué)應(yīng)答） 治療治療4周周時(shí)，時(shí)，HCV RNA 轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰 (15 IU/mL) EVR（早期病毒（早期病毒學(xué)應(yīng)答）學(xué)應(yīng)答）cEVR(完全完全EVR)治療治療4周時(shí)，周時(shí)，HCV RNA 陽(yáng)性，但是陽(yáng)性，但是12周周時(shí)轉(zhuǎn)陰（低于時(shí)轉(zhuǎn)陰（低于檢測(cè)低限檢測(cè)低限15 IU/mL ）pEVR(部分部分EVR)治療治療12周周時(shí)，時(shí)，HCV RNA 陽(yáng)性，但是相對(duì)于治療前基陽(yáng)性

21、，但是相對(duì)于治療前基線下降線下降 2 log10DVR(延遲的病毒學(xué)應(yīng)答）延遲的病毒學(xué)應(yīng)答）治療治療12周時(shí)，為周時(shí)，為pEVR，24周周時(shí)時(shí)HCV RNA 15 IU/mL PRPR治療方案的治療方案的RGTRGT原則原則1.HCV GT 1/4/61.HCV GT 1/4/6型丙型肝炎獲得型丙型肝炎獲得EVR EVR 者抗病毒療程者抗病毒療程4848周，周，2/32/3型則型則2424周；周； 2.2.僅獲得僅獲得DVR DVR 的的1/4/61/4/6型丙型肝炎患者，需延長(zhǎng)療程到型丙型肝炎患者，需延長(zhǎng)療程到7272周；周；3.3.未獲得未獲得EVR EVR 的丙型肝炎患者，應(yīng)停藥，改用其

22、他治療方案。的丙型肝炎患者，應(yīng)停藥，改用其他治療方案。27指南的圖2/圖3.臨床研究顯示臨床研究顯示中國(guó)丙肝患者中國(guó)丙肝患者Peg IFN Peg IFN 聯(lián)聯(lián)合利巴韋合利巴韋林治療的林治療的SVRSVR率高中國(guó)慢性丙型肝炎患者，中國(guó)慢性丙型肝炎患者，經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)Peg IFN 聯(lián)合聯(lián)合利巴韋林利巴韋林4848周周治療治療近近8080的的患者可獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答患者可獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答 （SVRSVR）2 2全體患者全體患者基因基因1型患者型患者基因基因2/3型患者型患者010203040506070100SVR (%)908056%46%76%453298140n=79%93%91%100246375100%85%83.88%獲得獲得RVR患者患者獲得獲得cEVR的的患者患者