丙肝肝炎臨床研究進展佛山南海感染病會

1、丙型肝炎防治新進展與丙型肝炎防治新進展與20152015年新指南概覽年新指南概覽南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院周元平周元平.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DAAsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD/2015 EASL/AASLD/中國丙肝指南中國丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖2.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實全球丙肝防治

2、飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DAAsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD2015 EASL/AASLD丙肝指南丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖3.隨著丙肝抗病毒治療療效的提高隨著丙肝抗病毒治療療效的提高，根除丙肝從夢想走進現(xiàn)實根除丙肝從夢想走進現(xiàn)實1974，Golafield 報告輸血后非甲非乙型肝炎1989，Houghton克克隆出丙肝病毒，并命隆出丙肝病毒，并命名為名為Hepatitis C Virus1991，IFN

3、被批準用于CHC治療1998，IFN RBV批準用于CHC治療2001，Peg-IFN 批準用于CHC治療 RGT治療策略IL 28B 多態(tài)型多態(tài)型發(fā)現(xiàn)2011，第一代DAAs上市2014, 新的新的DAAs上市上市Eradicate HCV1990sBefore 1990s 2000s 2010s SVR%(來源于臨床試驗)AllGTG1G2/3All GTIFN RBV41%Peg-IFN +RBV56%79%中國中國G1患者患者Peg-IFN +RBVSofobuvir Peg-IFN RBV中國患者中國患者G1/cEVR85%91%91%100%1.Kit for detecting

4、hepatitis C virus CN 101824491; 2. Ward JW. Hepatology. 2014; 60(5): 1479-82. 3.Liu CH, et al. Int J Nanomedicine, 2014, 9: 2051-2067. 4.Yu ML, et al. Hepatology, 2008;47(6):1884-93. ；5.魏來, 中華肝臟病雜志, 2013,21(6): 403-405；EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.J Hepatol,2015,63(1):199-23

5、6.G1All GT.根除丙肝對疾病防控體系提出新的要求根除丙肝對疾病防控體系提出新的要求Edlin BR, et al. Antiviral Research, 2014, 110: 79-93.流行病學預防體系政策疾病宣傳科研篩查確診監(jiān)測體系提升醫(yī)療系統(tǒng)在關鍵領域對疾病流行的反應能力關懷和治療.新的指南、政策相繼出臺，指導根除丙肝實施新的指南、政策相繼出臺，指導根除丙肝實施.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DA

6、AsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD2015 EASL/AASLD丙肝指南丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖7.我我國丙肝報告率的分布逐年呈國丙肝報告率的分布逐年呈擴擴大趨勢大趨勢秦倩倩, 等. 中華流行病學雜志, 2013, 34(6): 548-551.Qin QQ, et al. J Viral Hepa, 2014 Aug 18. doi: 袁國盛, 周元平, 等. 臨床內(nèi)科雜志. 2015; 32(8): 509-511部分農(nóng)村地區(qū)丙型肝炎流行率高部分農(nóng)村地區(qū)丙型肝炎流行率高丙型肝炎相關突發(fā)公共衛(wèi)生事件多次出現(xiàn)丙型肝炎相關突發(fā)公

7、共衛(wèi)生事件多次出現(xiàn)根據(jù)居住人口分類報告例數(shù)城市鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)村不明.中國臨床報告的丙型肝炎病例逐年遞增中國衛(wèi)生部年度公告顯示，從2003至2012臨床報告丙型肝炎病例數(shù)呈逐年上升趨勢，2013-2014持續(xù)在20萬以上病例數(shù)年Duan Z, et al. J Clin Gastroenterol. 2014 Sep;48(8):679-86.102013 2014203155 202803.我國我國HCV感染人數(shù)推算感染人數(shù)推算抗抗-HCV流行率流行率(%)估計估計HCV感染人數(shù)感染人數(shù)普遍區(qū)域，一般人群0.43560萬HIV 感染人群（70萬）60-9042-63萬血液透析患者（60萬）20-501

8、2-30萬男同性戀者（500-1000萬）420-40萬性工作者（600萬）636萬吸毒者（116萬）70-9081-104萬性病患者（600萬）15-2090-120萬獻血員（1000萬）110萬器官移植患者（1.5萬）5-13750-1950其他高危人群（1000萬）30300萬合計1000萬莊輝院士匯總數(shù)據(jù).中國丙肝篩查工作取得進展中國丙肝篩查工作取得進展病例報告 轉為網(wǎng)絡報告，開始區(qū)分主動篩查和 被動檢測人群2012年報告的病例中，約84.5%經(jīng)被動篩查發(fā)現(xiàn)報告病發(fā)率 （每10萬人）Paper basedPassive testing (web based)Active testing

9、 (web based)Paper basedPassive testing (web based)Active testing (web based)Year.大量大量HCV感染者未被發(fā)現(xiàn)感染者未被發(fā)現(xiàn)l在發(fā)達國家，50%的丙肝患者未被診斷l(xiāng) 美國 72%1l 法國 60%2l在發(fā)展中國家，這個數(shù)字更高l加拿大，估計治療率低于15%3l中國：僅2%被診斷，診斷者中治療者不足50%。1. D.B.Rein. et. al. Ann Inter Med. 2012. 2. G.Defossez. Eur J Gastroenterol&Hepatol. 2008 3.Hemant A.

10、Shah et. al. CMAJ October 15, 2013 185:1325-1328.14HCV感染通常HCV感染隱匿性HCV感染急性丙型肝炎(80%無癥狀)(15% )自發(fā)清除(80%）慢性丙型肝炎無明顯癥狀慢性活動(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6個月1030年(1020%)(17%/年)ALT：慢性丙肝患者1/3 正常,1/3 低水平升高中華醫(yī)學會肝病分會,感染病分會.丙型肝炎防治指南，中華醫(yī)學雜志，2015，84（9）：775-780.Wei L & Lok AS. Gastroenterology 2014; 146(5): 1145-50袁國盛, 周元平,

11、 等. 臨床內(nèi)科雜志. 2015; 32(8): 509-5111. 丙型肝炎是中國漏診率最高的傳染病之一；丙型肝炎是中國漏診率最高的傳染病之一；2. 在中國，大約僅在中國，大約僅有有2%的感染者得到確診；的感染者得到確診；3. 在在2012年，丙肝確診者中僅有一半接受年，丙肝確診者中僅有一半接受治療；治療；4. 全國約全國約1000萬萬HCV現(xiàn)癥感染現(xiàn)癥感染者；者；5.5. 大量慢性丙型肝炎未被發(fā)現(xiàn)，為潛在傳染源。大量慢性丙型肝炎未被發(fā)現(xiàn)，為潛在傳染源。中國丙肝早診早治工作亟待加強中國丙肝早診早治工作亟待加強15.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 全球丙肝防治飛速發(fā)展，根除丙肝走進現(xiàn)實全球丙肝防治飛速發(fā)展，

12、根除丙肝走進現(xiàn)實 根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力根除丙肝的挑戰(zhàn)和努力 丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案丙型肝炎抗病毒治療的新藥物與新方案新的新的DAAsDAAs藥物與藥物與2015 EASL/AASLD/2015 EASL/AASLD/中國丙肝指南中國丙肝指南推薦的丙肝治療推薦的丙肝治療RGTRGT原則與路線圖原則與路線圖16.17丙肝和乙肝抗病毒治療療效差別大的根源1. HCV在肝細胞內(nèi)的生活史2. HBV在肝細胞內(nèi)的生活史IFN, Peg-IFN 單用 SVR15%20% IFN, Peg-IFN *利巴韋林(RBV),單用 SVR=0; 但可使ALT LVD, ADV, Ltd, ETV, TD

13、FPeg-IFN聯(lián)合RBV后，SVR 52%91% eAg/eAb 轉化率 20%30%新的DAAs 聯(lián)合治療，SVR95% sAg/sAb轉化率 3%5%.HCV的基因結構和DAAs藥物的靶位18.HCV生命周期及DAAs作用靶點NS3/4蛋白酶抑制劑NS5B多聚酶抑制劑核苷類/非核苷類NS5A蛋白酶和組裝抑制劑19.主要的DAAs藥物一、一、NS3/4A蛋白蛋白酶抑制酶抑制劑劑 第一代：Boceprevir（博賽普韋，BOC）、Telaprevir（特拉普韋，TVR） 第二代：第二代：Simeprevir（斯米普韋，（斯米普韋，SMV）、Asunaprevir、paritaprevir二、

14、二、NS5B聚合聚合酶抑制酶抑制劑劑 核苷核苷類：類： Sofosbuvir（索菲布韋索菲布韋，SOF，sovaldi） 非核苷類：Dasabuvir（達莎布韋）三、NS5A蛋白酶和裝配抑制劑蛋白酶和裝配抑制劑 Daclatasvir（DCV，達拉他韋）、，達拉他韋）、Ledipasvir（樂迪帕韋）（樂迪帕韋）、Ombitasvir四、復方制劑四、復方制劑 1, Harvoni（400mg SOF + 90mg LPV); 2, Viekira Pak (ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir) 羅燕，肝臟20.NS3/4A 蛋白酶蛋白酶(PI) Simeprev

15、ir（斯米普韋）（斯米普韋）強力強力有限基因復蓋有限基因復蓋低基因屏障低基因屏障NS5A Inhibitors Ledipasvir 強力強力多基因復蓋多基因復蓋低基因低基因屏障屏障NS5B 核苷酸抑制劑核苷酸抑制劑(NI) Sofobuvir（索菲布韋）索菲布韋）中至高強力中至高強力基因全復蓋基因全復蓋高基因屏障高基因屏障NS5B NS5B 非核苷酸非核苷酸(NNI) (NNI) Dasabuvir (Dasabuvir (達莎布韋）達莎布韋）中等力度中等力度有限基因復蓋有限基因復蓋低基因屏障低基因屏障各種各種DAADAA的主要特點的主要特點CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5B

16、NS5A21.2015年年EASL/AASLD /中國丙肝指南推薦內(nèi)容概覽中國丙肝指南推薦內(nèi)容概覽 急慢性HCV的診斷 CHC的篩查 治療目標和治療終點 治療前評估 治療適應癥 藥物間相互作用 治療管理 提高治療依從性的方式 獲得SVR患者的治療后隨訪 無SVR患者的再治療 伴嚴重肝臟疾病患者的治療 特殊人群的治療 未治療和治療失敗患者的隨訪 免疫抑制/化療前的抗病毒治療 急性丙肝的治療EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 201522.指南要點：篩查與確認HCV感染1.抗抗HCV檢查是檢查是HCV感染的一線診斷篩查方

17、法感染的一線診斷篩查方法 2.如果懷疑急性丙肝或是使用免疫抑制劑的病人，如果懷疑急性丙肝或是使用免疫抑制劑的病人， HCV RNA檢測應該是初試檢查的一部分檢測應該是初試檢查的一部分 3.如果抗如果抗HCV可檢出，可檢出，HCV RNA應該用敏感的分應該用敏感的分子生物學方法（檢測下限子生物學方法（檢測下限LLOQ：15 IU）檢測）檢測 4.抗抗HCV陽性陽性/HCV RNA陰性的個體，應該在陰性的個體，應該在3個月個月后再次檢測后再次檢測HCV RNA以證實是否確實病毒已經(jīng)清以證實是否確實病毒已經(jīng)清除除23.指南要點：治療目標和治療終點1.1. 治療目標治療目標 是治愈是治愈HCVHCV感

18、染，并預防發(fā)展感染，并預防發(fā)展為肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌、嚴重為肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌、嚴重的肝外并發(fā)癥和死亡的肝外并發(fā)癥和死亡 2. 治療終點治療終點 是是12周時周時HCV RNA用精準定用精準定量方法不可檢出量方法不可檢出(15IU/ml)，并且在治療，并且在治療后后24周用同樣的方法周用同樣的方法HCV RNA不可檢出不可檢出24.指南要點：DAA治療療程為12周25.指南要點：多種治療選擇包含包含IFN的治療方案的治療方案PegIFN + RBV + sofosbuvirAllGTPegIFN + RBV + simeprevir1, 4無無IFNIFN的治療方案的治療方案

19、Sofosbuvir + RBV Sofosbuvir/Ledipasvir ( RBV )Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir ( RBV )Sofosbuvir + simeprevir ( RBV )Sofosbuvir + Daclatasvir ( RBV )Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ( RBV )2, 31,4,5,611, 4All4EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 201526療程：均為12周，特殊情況詳

20、見指南。使用simeprevir時，要特別注意檢測預存的Q80K耐藥位點的存在！.慢性丙肝抗病毒治療應答的定義和慢性丙肝抗病毒治療應答的定義和RGTRGT原則原則病毒學應答類型病毒學應答類型定義定義RVR（快速病毒學應答）（快速病毒學應答） 治療治療4周周時，時，HCV RNA 轉陰轉陰 (15 IU/mL) EVR（早期病毒（早期病毒學應答）學應答）cEVR(完全完全EVR)治療治療4周時，周時，HCV RNA 陽性，但是陽性，但是12周周時轉陰（低于時轉陰（低于檢測低限檢測低限15 IU/mL ）pEVR(部分部分EVR)治療治療12周周時，時，HCV RNA 陽性，但是相對于治療前基陽性

21、，但是相對于治療前基線下降線下降 2 log10DVR(延遲的病毒學應答）延遲的病毒學應答）治療治療12周時，為周時，為pEVR，24周周時時HCV RNA 15 IU/mL PRPR治療方案的治療方案的RGTRGT原則原則1.HCV GT 1/4/61.HCV GT 1/4/6型丙型肝炎獲得型丙型肝炎獲得EVR EVR 者抗病毒療程者抗病毒療程4848周，周，2/32/3型則型則2424周；周； 2.2.僅獲得僅獲得DVR DVR 的的1/4/61/4/6型丙型肝炎患者，需延長療程到型丙型肝炎患者，需延長療程到7272周；周；3.3.未獲得未獲得EVR EVR 的丙型肝炎患者，應停藥，改用其

22、他治療方案。的丙型肝炎患者，應停藥，改用其他治療方案。27指南的圖2/圖3.臨床研究顯示臨床研究顯示中國丙肝患者中國丙肝患者Peg IFN Peg IFN 聯(lián)聯(lián)合利巴韋合利巴韋林治療的林治療的SVRSVR率高中國慢性丙型肝炎患者，中國慢性丙型肝炎患者，經(jīng)過經(jīng)過Peg IFN 聯(lián)合聯(lián)合利巴韋林利巴韋林4848周周治療治療近近8080的的患者可獲得持久病毒學應答患者可獲得持久病毒學應答 （SVRSVR）2 2全體患者全體患者基因基因1型患者型患者基因基因2/3型患者型患者010203040506070100SVR (%)908056%46%76%453298140n=79%93%91%100246375100%85%83.88%獲得獲得RVR患者患者獲得獲得cEVR的的患者患者