細(xì)胞間隙連接蛋白與腫瘤

1、細(xì)胞間隙連接蛋白與腫瘤【摘要】細(xì)胞間隙連接蛋白是機(jī)體固有的、與細(xì)胞生長發(fā)育及增殖分化等緊密相關(guān)的膜表面分子，是維持機(jī)體組織器官正常結(jié)構(gòu)及功能的基礎(chǔ)。因此，它的異樣與某些先本性發(fā)育畸形或功能障礙性疾病和癌癥等的發(fā)生進(jìn)展緊密相關(guān)。本文即就Cx分子的結(jié)構(gòu)、功能和與某些疾病尤其與腫瘤的關(guān)系等進(jìn)行概述，進(jìn)而探討它在醫(yī)學(xué)研究及應(yīng)用中的價值?！娟P(guān)鍵詞】細(xì)胞間隙連接蛋白腫瘤ConnexinandtumorAbstractConnexinsarenaturalmembranemolecularsoforganismwhichplayimportantroleincellulargrowth,proliferat

2、ionanddifferentiation.Theyarethebasesofmaintainingnormalconstructionandfunctionoforgansandtissues.Theirabnormalitieshavegreateffectsonsomediseasesofcongenitaldeformityanddysfunctionaswellascancer.Wereviewedmolecularconstruction,functionandtherelationwithsomediseasesespeciallywithtumorinthepresentpap

3、ertoexploretheirvalueinmedicalstudyandapplication.KAYWORDS:connexin;tumor0引言細(xì)胞間隙連接蛋白(connexin,Cx)是存在于細(xì)胞之間的負(fù)責(zé)物質(zhì)及信息互換的通道蛋白，對細(xì)胞增殖、分化及機(jī)體的生長發(fā)育相當(dāng)重要。最近幾年來研究發(fā)覺，Cx功能復(fù)雜多樣，在許多生理及病理進(jìn)程中都有參與，更具意義的是，它與腫瘤的發(fā)生進(jìn)展緊密相關(guān)，被譽(yù)為“第二類抑癌基因"。現(xiàn)就Cx的分子特性及其與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。1細(xì)胞間隙連接蛋白概述生物體內(nèi)相鄰細(xì)胞間要緊通過細(xì)胞間隙連接通道相互傳遞離子、代謝物質(zhì)極小的信號分子等，從而操縱細(xì)胞

4、間的和諧生長。這種由間隙連接介導(dǎo)的細(xì)胞間物質(zhì)、能量及信息的互換活動稱為間隙連接細(xì)胞間通信(gapjunctionintercellularcommunication,GJlOo它是細(xì)胞生物學(xué)行為的重要調(diào)控方式，在細(xì)胞增殖、分化、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)固及機(jī)體的新陳代謝、生長發(fā)育等生理進(jìn)程中起重要作用。間隙連接蛋白即為組成間隙連接通道的結(jié)構(gòu)蛋白，是進(jìn)行細(xì)胞間通信的物質(zhì)基礎(chǔ)。Cx的正?；虍悩颖磉_(dá)，可直接阻礙到細(xì)胞及組織、器官的功能狀態(tài)，最新研究還發(fā)覺它與腫瘤的發(fā)生進(jìn)展緊密相關(guān)。Cx分子的結(jié)構(gòu)、散布及功能Cx屬于多基因家族，各家族成員的基因序列具有高度同源性。依據(jù)該家族基因編碼的蛋白質(zhì)分子量對各成員進(jìn)行命名，如C

5、x2六、Cx32等。目前從脊椎動物中至少已分離克隆出20種Cx基因，在人類組織中發(fā)覺有13種。Cx是一種整合膜蛋白，6個啞鈴形Cx亞單位寡聚化形成單側(cè)膜通道，稱連接子（connexon）,相鄰細(xì)胞的連接子銜接形成細(xì)胞間膜通道，即間隙連接通道，屬于跨膜親水性通道結(jié)構(gòu)。連接子的亞單位能夠相同或不同，如此，各類Cx分子在數(shù)量和空間上的不同組配可形成多種連接子，不同連接子又彼此組配從而形成種類龐多的間隙連接。結(jié)構(gòu)決定功能，可見細(xì)胞間通道的性質(zhì)和功能復(fù)雜而多樣。例如通透性，不同的通道具有各自的分子選擇性，要緊取決于孔徑的大小。由Cx32組成的連接子可通過cAMP和cGMP,而由Cx32和Cx26組成的異

6、源連接子卻只能透過部份cGMP和更少的cAMP。Cx基因在生物體內(nèi)的表達(dá)具有以下幾個特點：（1）組織特異性和交叉反映性。例如，Cx32是小鼠和大鼠肝組織的要緊連接蛋白，但人肝、腎中也有表達(dá)；Cx43要緊表達(dá)于上皮和間葉組織；Cx26在多種組織上皮中廣有表達(dá)。（2）時空效應(yīng)：在人胚胎發(fā)育期，同胚胎期不同器官組織中Cx基因的表達(dá)種類和強(qiáng)度不同，而同器官組織在不同發(fā)育時期其表達(dá)也有不同。類似現(xiàn)象還見于某些腫瘤的發(fā)生及演進(jìn)進(jìn)程中。某些Cx分子的共表達(dá)是維持器官組織正常形態(tài)和功能的條件。正常晶狀體纖維中同時存在Cx46和Cx50兩種連接蛋白，缺失Cx46小鼠表現(xiàn)為漸進(jìn)性老年性核性白內(nèi)障，但晶狀體生長發(fā)育

7、正常1;缺失Cx50小鼠那么形成小晶狀體及白內(nèi)障2?？梢?，保證晶狀體的生理狀態(tài)穩(wěn)固需要Cx46和Cx50的一起表達(dá)。（4）在某些惡性腫瘤中，一種Cx分子表達(dá)的降低可引發(fā)與之結(jié)構(gòu)相似的另一Cx分子表達(dá)升高，這可能是腫瘤自身的愛惜性反映3oCx以其組成細(xì)胞間隙連接進(jìn)行GJIC從而調(diào)控細(xì)胞生物學(xué)行為的大體功能，對多種生命活動具有阻礙，其表達(dá)異樣與某些先本性或遺傳性疾病和腫瘤的發(fā)生有關(guān)。目前己發(fā)覺的有：（l）Cx26是小鼠絨毛膜合體滋養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的必需分子，敲除后可致使小鼠胚胎發(fā)育lid后死亡4；在人體，Cx26與內(nèi)耳中鉀離子向內(nèi)淋巴的回流有關(guān),其突變可不能致使胚胎死亡而是引發(fā)遺傳性無綜合癥耳聾。

8、（2）Cx32具有維持雪旺氏細(xì)胞正常功能的作用，缺失Cx32基因的人和小鼠都可引發(fā)遺傳性周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病6。它仍是小鼠肝臟的要緊連接蛋白，敲除后小鼠肝癌發(fā)生率明顯增加7。（3）Cx43是間隙連接家族中散布最廣的分子，幾乎對所有組織細(xì)胞具有生長調(diào)控的作用，其功能也最為復(fù)雜和重要。Cx43是哺乳動物心臟中最要緊的連接蛋白，在心臟形態(tài)發(fā)育中具有重要作用。Cx43功能異樣可阻礙胚胎期神經(jīng)瘠細(xì)胞的遷移，致使以圓錐動脈干畸形為主的心臟發(fā)育異樣8。某些先本性心臟病類型，如內(nèi)臟異位綜合癥、左心發(fā)育不良綜合癥等，也存在Cx43基因突變的個別病例。另外，缺失Cx43基因還可致使小鼠性腺發(fā)育障礙、精子及卵細(xì)胞發(fā)育

9、異樣。2細(xì)胞間隙連接蛋白與腫瘤最初在1964年，Stoker9報導(dǎo)，某些細(xì)胞分子能夠通過間隙連接通道在細(xì)胞間擴(kuò)散和傳遞信息，抑制多瘤病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖。這很容易令人聯(lián)想到腫瘤細(xì)胞的無窮制生長特性可能與間隙連接結(jié)構(gòu)異樣而喪失對細(xì)胞的生長調(diào)控有關(guān)。1966年，Loewenstein.等10依照自己的系列研究提出斗膽假說：由間隙連接介導(dǎo)的細(xì)胞間通信活動與細(xì)胞的生長操縱及腫瘤的發(fā)生緊密相關(guān)。假說的提出，引發(fā)了腫瘤學(xué)家的極大愛好，一度掀起了相關(guān)研究的熱潮。1979年，Loewenstein11正式發(fā)表文章論述上述觀點，該論文也成為相關(guān)研究領(lǐng)域的標(biāo)志性文獻(xiàn)。迄今，大量研究已證明這一假說的科學(xué)性，Cx的表達(dá)

10、與腫瘤的生物學(xué)全進(jìn)程包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化、腫瘤發(fā)生、生長及演進(jìn)等都緊密相關(guān)。Cx與腫瘤發(fā)生在Loewenstein論文發(fā)表同年，由Murray和Yotti別離領(lǐng)導(dǎo)的兩個實驗小組前后對Loewenstein假說的合理性進(jìn)行了驗證12,13。他們發(fā)覺用于誘發(fā)嚙齒類動物皮膚癌的致癌劑佛波酯（TPA）具有強(qiáng)效、可逆性抑制各類培育細(xì)胞的GJIC功能的作用，提示在癌前時期（腫瘤形成前期）GJIC功能的抑制可能是致使癌細(xì)胞克隆性無窮制增殖的重要因素。爾后又發(fā)覺了許多阻礙Cx基因表達(dá)的促癌劑，如：cAMP、維甲酸、安妥明、苯巴比妥等。經(jīng)致癌劑作用的腫瘤細(xì)胞常常表現(xiàn)為Cx分子的表達(dá)或定位異樣及GJIC功能缺點。另外，某

11、些活化的癌基因也可使Cx基因表達(dá)降低及GJ1C下調(diào)14。這些均間接證明Cx基因及GJIC的下調(diào)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，致癌劑部份通過調(diào)劑Cx表達(dá)和GJIC而發(fā)揮作用。Cx分子異樣表達(dá)在腫瘤形成中究竟有何意義？GJIC功能缺點與腫瘤細(xì)胞的過度增殖之間孰因孰果？目前尚不清楚，但至少能夠確信，在腫瘤形成進(jìn)程中，GJIC功能的抑制對初期腫瘤細(xì)胞的克隆性增殖具有增進(jìn)作用15o對某些組織細(xì)胞而言,特異性Cx基因的缺失或敲除能夠使之增殖加速或加速惡性轉(zhuǎn)化，提高腫瘤的發(fā)生率。Cx與細(xì)胞轉(zhuǎn)化Cx與細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化關(guān)系緊密cMehta等16對C3H10T1/2細(xì)胞進(jìn)行兩步法轉(zhuǎn)化后，采納染料轉(zhuǎn)移技術(shù)檢測到轉(zhuǎn)化細(xì)胞之間缺乏細(xì)

12、胞間通信；但Enomoto等17那么發(fā)覺轉(zhuǎn)化的BALB/C3T3細(xì)胞與正常細(xì)胞間無細(xì)胞通信活動，但轉(zhuǎn)化細(xì)胞之間卻仍然存在；Mesnil等18報導(dǎo)，在轉(zhuǎn)化大鼠肝上皮細(xì)胞的進(jìn)程中，它們與非轉(zhuǎn)化細(xì)胞之間的通信功能慢慢喪失。在體內(nèi)腫瘤組織中一樣存在Cx和GJIC的異樣。Krutovskikh等19用致癌劑誘導(dǎo)成立大鼠肝癌模型，發(fā)覺肝癌細(xì)胞與癌周組織細(xì)胞間無細(xì)胞間通信活動存在。人肝癌組織也存在相同現(xiàn)象20。但人和鼠產(chǎn)生此異樣的分子機(jī)制不同：前者是因為Cx表達(dá)部位異樣（胞質(zhì)），而后者那么是由于Cx基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平受阻。既然多數(shù)腫瘤組織中存在瘤細(xì)胞之間或瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的通信功能障礙,推測若是恢復(fù)GJ

13、IC功能有可能逆轉(zhuǎn)瘤細(xì)胞表型使之良性化。加拿大西安粗略大學(xué)由NausCC、ZhuD等組成的研究小組連年來一直從事有關(guān)間隙連接與腦神經(jīng)性疾病關(guān)系的研究，他們曾將Cx43cDNA轉(zhuǎn)染神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6提高該細(xì)胞Cx43蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)此刻致使C6細(xì)胞增值率降低的同時部份細(xì)胞的胞質(zhì)中顯現(xiàn)了肌動蛋白張力絲，且細(xì)胞體積變大、形態(tài)扁平，惡性表型特點變模糊，有向良性轉(zhuǎn)化趨勢21。目前研究顯示大多數(shù)轉(zhuǎn)化細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為Cx表達(dá)減低和GJ1C功能抑制或喪失，但也有表現(xiàn)增強(qiáng)者，如大鼠膀胱癌組織22。不同種類細(xì)胞其異樣程度也不同：或完全缺乏，或僅輕度減低。總之,盡管細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與GJIC功能的完全缺乏之

14、間并無必然聯(lián)系，可是，抑制GJIC確實能夠增加細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化偏向。即即是Cx表達(dá)增強(qiáng)的大鼠膀胱癌組織，盡管較正常膀胱上皮細(xì)胞具有更好的GJIC功能，轉(zhuǎn)染突變型Cx基因或采納反義RNA技術(shù)抑制GJIC后仍然使癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化偏向加倍明顯23。3Cx與腫瘤抑制最初，研究者在應(yīng)用化學(xué)藥物試圖恢復(fù)轉(zhuǎn)化細(xì)胞與正常細(xì)胞間GJIC功能時偶然發(fā)覺部份細(xì)胞的惡性表型發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。1986年,Mehta等16對培育的鼠成纖維細(xì)胞進(jìn)行惡性轉(zhuǎn)化，然后用維甲酸或cAMP處置一段時刻（二者是可上調(diào)GJIC的抑癌劑），發(fā)覺轉(zhuǎn)化灶內(nèi)細(xì)胞從頭恢復(fù)了與其周圍正常細(xì)胞之間的信息通信功能，同時轉(zhuǎn)化灶消失。YamasakiH等24同法研

15、究BALB/c3T3細(xì)胞也得出一致結(jié)論。但這尚不能說明細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化是間隙連接功能恢復(fù)的結(jié)果。假設(shè)要對二者的因果關(guān)系做加倍清楚的研究，最理想的方式確實是將CxcDNA轉(zhuǎn)染動物或人的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞。1991年，Eghbali等25率先報導(dǎo)將Cx32cDNA轉(zhuǎn)染人肝癌細(xì)胞株后可使細(xì)胞由“零GJIC狀態(tài)”轉(zhuǎn)為“正?；保瑫r細(xì)胞生長明顯受抑。后來，Naus等26發(fā)覺轉(zhuǎn)染Cx43基因可抑制體外培育的大鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的生長，其體內(nèi)生成腫瘤的能力也喪失；Hellmann等27將多種Cx基因轉(zhuǎn)染惡性滋養(yǎng)層細(xì)胞系Jeg-3,發(fā)覺所有轉(zhuǎn)染正常Cx基因的細(xì)胞生長均受到抑制，而轉(zhuǎn)染功能結(jié)構(gòu)突變之Cx基因的癌細(xì)

16、胞生長那么不受阻礙，而且不同的Cx分子對癌細(xì)胞增殖、分化的抑制效應(yīng)各不相同。通過轉(zhuǎn)染或基因干擾等方式調(diào)劑Cx基因表達(dá)從而抑制某些轉(zhuǎn)化細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的惡性行為乃至逆轉(zhuǎn)其惡性表型，Cx基因的這種特性在某種程度上極為類似腫瘤抑制基因的功能。但是，Cx與腫瘤抑制的關(guān)系并非如此簡單。例如，腫瘤細(xì)胞Cx表達(dá)及GJIC功能的恢復(fù)并非必然伴隨著細(xì)胞表型的“正?；薄Ｗ顬榈湫偷氖荋ela細(xì)胞28。對Hela細(xì)胞轉(zhuǎn)染任何一種Cx基因都會重現(xiàn)或上調(diào)細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)，但除Cx26之外其余Cx均不具有抑制Hela細(xì)胞生長和形成腫瘤的能力;進(jìn)一步將突變的Cx26cDNA轉(zhuǎn)入己經(jīng)由Cx26基因轉(zhuǎn)染而“正常化”的Hela細(xì)胞，

17、結(jié)果卻使細(xì)胞表型從頭“惡化”。這說明Cx26是真正與Hela細(xì)胞生長抑制有關(guān)的腫瘤抑制因子。那個發(fā)覺令人們對Cx基因的功能有了新的熟悉：Cx是一種具有相對特異性的抑癌因子，其腫瘤抑制效應(yīng)的發(fā)揮依托于細(xì)胞類型,這種細(xì)胞在正常生理條件下即應(yīng)有Cx分子的固有表達(dá)。類似的還有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，正常該細(xì)胞中有Cx43的固有表達(dá)而缺乏Cx32,結(jié)果對轉(zhuǎn)化的膠質(zhì)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染Cx32基因即未取得像轉(zhuǎn)染Cx43那樣強(qiáng)有力的抑制效應(yīng)29o有關(guān)特異性Cx基因與腫瘤抑制之間的確切關(guān)系需要咱們進(jìn)行更為深切地研究求證。4Cx的抑瘤機(jī)制盡管對Cx的研究已有40余年，但至今對其抑瘤機(jī)制尚無明確熟悉。他們調(diào)控細(xì)胞間通信的本質(zhì)是什么？

18、這種通信活動如何能夠調(diào)控細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化及生長與分化？咱們僅發(fā)覺少數(shù)幾種分子能夠通過間隙連接通道，其中大多與細(xì)胞的基礎(chǔ)生理活動及新陳代謝途徑有關(guān)，如ADP等，這很難將之與Cx的抑瘤機(jī)制相聯(lián)系；其它分子如第二信使cAMP和IP3在信息傳遞方面相對具有較大意義，似乎能夠部份說明細(xì)胞間隙連接與組織的自身穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞間激素等分子信息的彌散有關(guān),但這種推測仍然缺乏有力支持。咱們還能夠假設(shè)這種效應(yīng)并非由Cx介導(dǎo)的GJIC功能恢復(fù)引發(fā)。一個具有一致表型的細(xì)胞克隆群體，僅通過恢復(fù)其細(xì)胞間隙連接結(jié)構(gòu)及GJIC功能即可實現(xiàn)表型的正?；孓D(zhuǎn)，這本身即令人十分奇怪。在這些完全相同的細(xì)胞之間傳遞的“正?；毙畔⒎肿邮鞘裁矗?/p>

19、來源于哪里？通過轉(zhuǎn)染Cx基因使之過表達(dá)從而增加細(xì)胞間的接觸位點即可引發(fā)“機(jī)械性效應(yīng)”而降低細(xì)胞增殖率，那么細(xì)胞的生長抑制應(yīng)該與GJIC功能的誘導(dǎo)無關(guān)。Huang等30也報導(dǎo)用Cx43cDNA轉(zhuǎn)染人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞后，轉(zhuǎn)染細(xì)胞生長速度減慢，表型轉(zhuǎn)良，但GJIC功能不恢復(fù)。9L和C6兩種鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株均具有較強(qiáng)的增殖能力和成瘤性，但9L細(xì)胞的GJIC功能卻大體正常31；Chen等32用Cx43轉(zhuǎn)染狗腎臟上皮轉(zhuǎn)化細(xì)胞，發(fā)覺Cx43基因表達(dá)的改變涉及細(xì)胞周期調(diào)劑，即在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中，細(xì)胞周期素A、D-、D2和細(xì)胞周期素依托性激酶CDK五、CDK6減少，且細(xì)胞周期G1期和S期延長?？梢姡珻x基因的作用機(jī)制極

20、為復(fù)雜，既能夠是GJIC調(diào)劑劑，又能不依托于GJ1C而調(diào)控細(xì)胞生長。咱們還應(yīng)假想Cx除調(diào)控細(xì)胞間通信外的其它功能及相關(guān)阻礙因素。研究發(fā)覺人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的正?；c轉(zhuǎn)染Cx43基因的胞漿正確信位有關(guān)而與GJIC功能的上調(diào)無明顯關(guān)系33。deFeijter等34研究發(fā)覺對大鼠肝細(xì)胞轉(zhuǎn)染癌基因后Cx43異樣定位于細(xì)胞核內(nèi)。這是不是提示一種可能，Cx與某種啟動信息向胞核內(nèi)傳遞的信號途徑有關(guān)？現(xiàn)已發(fā)覺某些Cx分子的確能夠直接與多種蛋白分子相互作用。例如Cx43基因中有一個調(diào)控位點，能夠與Z0-1蛋白的第二個PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)歸并彼此作用35。目前對這種作用的意義尚不清楚，但隨著研究的深切，有可能發(fā)覺更多的調(diào)

21、控蛋白，若是其中某些與細(xì)胞信號上傳至細(xì)胞核相關(guān),就能夠夠說明Cx過表達(dá)致使細(xì)胞表型正常化的特異性基因改變的機(jī)制和正常信息分子的來源問題。西安粗略大學(xué)研究小組ZhuD等發(fā)覺了幾種神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞自分泌的與GJID功能及細(xì)胞生長有關(guān)的生長因子，包括胰島素樣生長因子IGF-1及其結(jié)合蛋白IGFBP-3、Ca2+離子等，他們以為是Cx43基因的轉(zhuǎn)染和過表達(dá)刺激細(xì)胞分泌某種生長抑制因子，該因子阻礙了GJIC功能，使細(xì)胞生長抑制?，F(xiàn)大部份學(xué)者以為腫瘤中Cx和GJIC的缺點是一種腫瘤的遺傳變異，已將Cx基因家族視為第二類抑癌基因，即區(qū)別于經(jīng)典的由于DNA的突變或缺失致使功能喪失的一類抑癌基因，它屬于非突變型抑

22、癌基因，是由于調(diào)劑性的表達(dá)受阻而致使功能喪失的基因。這種基因被猜想由另外一種抑制基因所調(diào)劑，后者因基因突變或缺失而致自身功能喪失36。5結(jié)語Cx家族基因及分子與多種細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生及演進(jìn)緊密相關(guān)，Cx基因的表達(dá)對絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的生長起負(fù)調(diào)控作用，GJIC功能恢復(fù)后表現(xiàn)出對細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化表型的逆轉(zhuǎn)和腫瘤生長的抑制?？墒?，有關(guān)Cx與腫瘤之間的因果關(guān)系及作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，研究的深切令其加倍撲朔迷離。若是能夠完全揭露這些隱秘，將對咱們抗癌研究作出龐大奉獻(xiàn)。成心義的是，Cx的表達(dá)可受多種內(nèi)源性或外源性因素的阻礙，這為咱們進(jìn)行Cx與腫瘤、Cx與抗腫瘤藥物作用機(jī)制關(guān)系的研究提供了方便，為揭露腫瘤生

23、物學(xué)行為的分子機(jī)制及臨床開發(fā)抗癌新藥提供了新方向。另外，它還改變了傳統(tǒng)腫瘤醫(yī)治中單一追求完全殺死瘤細(xì)胞的指導(dǎo)思想，豐碩和完善了抗腫瘤理論。尋覓有效藥物誘導(dǎo)和調(diào)控Cx基因的表達(dá)、恢復(fù)由它介導(dǎo)的GJIC功能將成為腫瘤化療和基因醫(yī)治的新理念?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 GongX,AgopianK,KumarNM,GilulaNB.Geneticfactorsinfluencecataractformationinalpha3connexinknockoutmice.DevGenet,1999;24(1-2):27-322 WhiteTW,GoodenoughDA,PaulDL.Targetedablation

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